Sistemik kemoterapi alan hastaların yaklaşık

ANTİ EMETİK KULLANIMI Vildan Özkocaman Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Bilim Dalı, Bursa Sistemik kemoterapi alan hastaların yaklaşık %70-80 inde bulantı ve kusma gelişebilmektedir. Bulantı ve kusmalar hastanın beslenme, performans ve yaşam kalitesini etkileyebilir. Bulantı-kusma kemoterapötik ilaçların en erken toksisite bulgusudur. Şiddet ve süresi ile ilişkili olarak dehidratasyon, elektrolit dengesizliği, halsizlik ve kilo kaybına neden olabilir. Kusma merkezi beyinde dördüncü ventrikülün area postremasında kemoreseptör tetikleyici bölgesine yakındır. Gastrointestinal, vestibüler aparatus veya tat duyusundaki değişiklikler, serebral kortekste yer alan afferent lifleri içeren birçok mekanizma ile sinyaller kemoreseptör tetikleyici bölgesine ulaşarak bulantı ve/veya kusma gelişimine neden olmaktadır. Çeşitli kimyasal maddeler, ilaçlar ve toksik maddelerin (apomorfin, kemoterapötik ajanlar ve radyasyon) neden olduğu kusma kemoreseptör tetikleyici bölgenin uyarılması ile meydana gelir. Birçok nörotransmitter (dopamin, serotonin, histamin, norepinefrin, apomorfin, nörotensin, anjiotensin-ii, vazoaktif intestinal peptid, gastrin, vazopressin, enkefalin ve substans-p gibi) area postremada bulunurlar. Nörofarmakolojik çalışmalar kemoterapinin neden olduğu bulantı-kusmadan belli bir nörotransmitterin sorumluluğunu göstermemesine rağmen, özellikle akut bulantı-kusma patofizyolojisinde serotonin ve 5-hidroksitriptamin reseptörleri, gecikmiş emeziste substans P nin önemini vurgularlar. Kemoterapinin neden olduğu bulantı- kusmada kesin mekanizma bilinmemesine rağmen, kemoterapötik ajanlar vagal uyarı ve visseral yollar ile gastrointestinal sistemdeki enterokromafin hücrelerden serotonin salınımı ile bulantı gelişimine neden olabilirler. Bulantı ve kusmanın görünümü oldukça bireyseldir. Kullanılan kemoterapötik ilaç, doz, klinik faktörler ve hasta özelliklerinden etkilenir. Kemoterapi ile ilişkili emezis 3 gruba ayrılarak incelenmektedir. 1- Erken dönemde olan kusma: 24 saatten önce olur. Oral kemoterapinin saatleri içinde ya da i.v kemoterapinin dakikaları içinde görülür. Enterokromafin hücrelerden serotonin salınımı aracılığı ile olur. Genellikle antiemetiklere iyi cevap verir. 2- Geç dönemde olan kusma: Kemoerapi ilaçları sonlandıktan sonra 24 saatten sonra olur. 7 güne kadar sürebilir. Tedavisi en zor formdur. Kemoterapi sonrası dönemde antiemetiklerin devamına ihtiyaç gösterir ve hatta yeni ajanlar serotonin 5HT3 antagonistleri de rölatif olarak pek etkili değildir. Genellikle substans P ve nörokinin aracılığı ile gelişir. 3- Beklenti kusması (Anticipatory): Kemoterapinin ilerleyen saat ve günlerinde olur. Psikojenik kaynaklıdır. İlk doz öncesi bilinmeyen bulantı ve kusmanın önceden yaşanılan kötü tecrübesi olan hastalarda karşılaşılmaktadır. Görsel, kokusal ve çağrısımsal tetiklenebilmektedir. Profilaktik anti-emetik kullanılarak ilk doz pozitif deneyimi sağlanarak büyük oranda önlenebilir. Anti-emetikler tek başına ya da kombinasyonla kullanılabilir. Düzenli, profilaktik ve oral olarak uygulanmaları tavsiye edilmektedir. Erken fazda optimal kontrol, geç fazda bulantı ve kusmanın önlenmesi hedeflenmelidir. İntravenöz antiemetikler sadece, eğer hasta oral ilaç alamayacak ise kullanılmalıdır. Anti-emetik ilaç seçiminde; kemoterapi rejiminin emetojenik potansiyeli, hasta tercihi dikkate alınmalıdır. 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 57

Risk faktörleri: kadın cinsiyet, yaş < 30, gebelikte, seyahatte bulantı-kusma öyküsü, alkol kullanımı, önceki kemoterapilerde bulantı kusmanın tetiklenmesi, anksiyete, radyoterapi, diğer medikasyonlar, metabolik bozukluklar, konstipasyon, gastrointestinal obstriksiyon yer almaktadır. Eğer kemoterapi başlamadan 3 ten fazla risk faktörü varsa ilave antibiyotik tedavi düşünülmelidir. Kanser hastaları için emezis kontrolünün prensipleri: - Hedef bulantı ve kusmanın önlenmesidir - Yüksek emetojenik potansiyele sahip kemoterapi alan hastalar için kemoterapinin son dozundan sonra en azından 3 gün, orta emetojenik potansiyele sahip kemoterapi alan hastalar için ise en azından 2 gün daha bulantı ve kusmanın riski devam etmektedir. - Oral ve intravenöz antiemetik formülasyonlar eşit etkinliğe sahiptir. - Spesifik antiemetiklerin toksisitesi düşünülmelidir. - Antiemetik kullanımında seçim yaparken; tedavinin emetik riski, antiemetiklerle önceki kemoterapi sikluslarındaki deneyim de hastanın risk faktörleri yanı sıra göz önünde bulundurulmalıdır. - Kanser hastalarında emezisin diğer olası nedenleri de değerlendirilmelidir. o Kısmi ya da tam barsak tıkanıklığı o Vestibüler fonksiyon bozukluğu o Beyin metastazı o Elektrolit bozukluğu: hiperkalsemi, hiperglisemi, hiponatremi o Üremi o Opiatlar dahil diğer eş zamanlı kullanılan ilaçlar o Gastroparezi: tümör / kemoterapi (vinkristin), diyabet gibi diğer nedenler - Psikofizyolojik o Anksiyete o Beklenti bulantı kusması - Radyasyon/kemoterapi almak bulantı-kusmayı önlemede antiemetik kullanımında farklılık oluşturmaz - Çoklu ilaçla kemoterapi rejimleri uygulanırken antiemetik seçimi ilaçların yüksek emetojenik riski göz önüne alınarak yapılmalıdır. - Dispepsi bazen bulantıya benzeyebilir ve önlemek için H2 bloker ya da proton pompa inhibitörü kullanılması düşünülmelidir. İdeal bir antiemetik olmadığı için genellikle kombinasyon rejimleri tercih edilmektedir. Özellikle kemoterapinin ilk siklusunun ilk gününde yeterli maksimal antiemetik kontrol oldukça önemlidir. Kemoterapinin neden olduğu bulantı kusmanın önlenmesi ve tedavisinde kullanılan farmakolojik ajanlar etki mekanizmalarına göre 4 sınıfta yer alırlar. Kortikosteroidler, dopamin antagonistleri, serotonin antagonistleri, nörokinin-1 reseptör antagonistleri bu gruptandır. Serotonin antagonistleri özellikle akut emezis tedavisinde etkilidir. Bu grupta yer alan birinci jenerasyon serotonin antagonistleri (ondansetron, granisetron, tropisetron, dolasetron) benzer etkinliğe sahiptirler. Bu ajanlar yaygın kullanılmasına rağmen kemoterapinin neden olduğu gecikmiş bulantı-kusma kontrolünde yeterli etki gösterememektedirler. Günümüzde daha yeni ajanlar geliştirilmiştir. Bunlardan biri ikinci jenerasyon 5HT3 reseptör antagonisti palonosetrondur. Daha uzun yarılanma ömrüne (yaklaşık 40 saat) ve yüksek bağlanma aktivitesine (aynı sınıftaki diğer ajanlardan 100 kat güçlü) sahiptir. Diğeri ise nörokinin-1 reseptör antagonisti aprepitant dır. Etkinliğini supstans P nin NK1 reseptörüne (gastrointestinal trakt, kemoreseptör tetikleyici bölge ve nükleus solitarusta lokalize olan ) bağlanmasını engelleyerek gösterir. Yüksek emetojenik tedavilerde ve sisplatin bazlı tedavilerde oldukça etkindir. Dozu 125 mg ve takip eden de 80 mg dır. Başağrısı, karın ağrısı, anoreksi ve ılımlı transaminaz yüksekliği gibi yan etkileri görülebilmektedir. Mevcut kemoterapötik ilaçlar emetogen potansiyeline göre 4 grupta incelenir ve bu risk sınıfına göre de uygulanacak tedavi önerileri farklılık gösterir. Yüksek riskli emetojenik potansiyele sahip kemoterapiden önce antiemetik kullanımı (Sisplatin 50 mg/m 2 ) -Dolasetron 100 mg p.o /1.8 mg/kg i.v / 100 mg i.v 1. gün -Granisetron 2 mg p.o / 1 mg p.o 2x1 / 0.01 mg/ kg (max 1 mg) i.v/transdermal yapıştırma içeren 34.3 mg granisetron yaklaşık 24-48 saat, ilk doz kemoterapiden önce, en fazla yapıştırma süresi 7 gün 58 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

Ondansetron 16-24 mg p.o / 8-12 mg (maksimal 32 mg /gün) i.v 1. gün Neurokinin 1 antagonistleri (Uygun olan seçilmiş hastalarda, carboplatin, cisplatin, doxorubisin, epirubisin, ifosfamid, irinotekan, metotreksat içeren kemoterapi) Palonosetron 0.25 mg i.v Aprepitant 125 mg p.o VE ya da Steroid Fosaprepitant 115 mg i.v sadece Deksametazon 12 mg p.o/ i.v 1. gün 8 mg p.o/gün -4 gün VE Neurokinin 1 antagonistleri Aprepitant 125 mg p.o ya da Fosaprepitant 115 mg i.v Sonra aprepitant 80 mg p.o 80 mg p.o 2-3. gün sadece 2-3. gün 1-4 gün Orta riskli emetojenik potansiyele sahip kemoterapiden önce antiemetik kullanımı (Karboplatin 300 mg/m 2, Siklofosfamid 600-1000 mg/m 2, doxorubisin 50 mg/m 2 ) -Dolasetron 100 mg p.o /1.8 mg/kg i.v / 100 mg i.v 1. gün -Granisetron 1-2 mg p.o / 1 mg p.o 2x1 / 0.01 mg/ kg (max 1 mg) i.v / transdermal yapıştırma içeren 34.3 mg granisetron yaklaşık 24-48 saat, ilk doz kemoterapiden önce, en fazla yapıştırma süresi 7 gün Ondansetron 16-24 mg p.o / 8-12 mg (maksimal 32 mg /gün) i.v 1. gün Palonosetron 0.25 mg i.v VE Steroid Dexametazon 12 mg po/ i.v Beraber / ya da Değil -Dolasetron 100 mg p.o /1.8 mg/kg i.v / 100 mg i.v -Granisetron 1-2 mg p.o / 1 mg p.o 2x1 / 0.01 mg/ kg (max 1 mg) i.v / Ondansetron 8 mg p.o 2x1/ 16 mg p.o/ 8 mg (maksimal 32 mg /gün) i.v Steroid monoterapisi: Deksametazon 8 mg po/i.v /gün 2. ve 3.gün Neurokinin 1 antagonistleri (Uygun olan seçilmiş hastalarda, carboplatin, cisplatin, doxorubisin, epirubisin, ifosfamid, irinotekan, metotreksat içeren kemoterapi) Aprepitant 80 mg p.o ± deksametazon 8 mg p.o/ i.v /gün 2. ve 3.gün 2. ve 3.gün 2. ve 3.gün Düşük ve minimal riskli emetojenik potansiyele sahip kemoterapiden önce antiemetik kullanımı Düşük riskte kemoterapi başlamadan önce Kemoterapinin bölünmüş dozları öncesi günlük tekrarlayın Deksametazon 12 mg p.o/i.v /gün Metoclopramide 10-40 mg p.o/i.v ve sonra her 4-6 ( distonik reaksiyonlar yönünden izleyin; difenhidramin 25-50 mg p.o /i.v her 4-6 satte bir 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 59

Proclorperazine 10 mg p.o /i.v, sonra her 4-6 satte bir Minimal riskte rutin profilaksi yapılmaz Oral Kemoterapide Emezisten Korunma Profilaksi önerisi Serotonin 5HT3 antagonistleri -Dolasetron 100 mg p.o -Granisetron 2 mg p.o / 1 mg p.o 2x1 -Ondansetron 16-24 mg p.o/gün Rutin profilaksi yapılmayıp, bulantı kusma olduğunda, gereğinde kullanılmak üzere Metoclopramide 10-40 mg p.o ve sonra her 4-6 (distonik reaksiyonlar yönünden izleyin; difenhidramin 25-50 mg p.o /i.v her 4-6 satte bir Proclorperazine 10 mg p.o ve sonra her 4-6 satte bir Kemoterapiye Bağlı Bulantı-Kusmanın Farklı Sınıf Ajanlarla Tedavisi Breakthrough tedavi olarak adlandırılan tedavinin genel prensibi, son rejimlerdeki ilaç sınıfından farklı bir ajanın tedaviye eklenmesidir. Antipsikotik: Haloperidol 1-2 mg p.o her 4-6 Olanzapine 2.5-5 mg p.o 2x1 Benzodiazepin: Lorazepam 0.5-2 mg p.o her 4-6 Dronabinol 5-10 mg p.o her 3-6 Nabilone 1-2 mg p.o 2x1 Dopamin reseptör antagonistleri: Metoclopramide 10-40 mg p.o / i.v, her 4-6 Phenothiazine: Prochlorperazine 25 mg supp. her 12 saatte bir/ 10 mg p.o/i.v 4-6 saat Promethazine 12.5-25 mg p.o/i.v her 4 saatte Dolasetron 100 mg p.o /1.8 mg/kg i.v / 100 mg i.v Granisetron 1-2 mg p.o / 1 mg p.o 2x1 / 0.01 mg/kg (max 1 mg) i.v / transdermal yapıştırma içeren 34.3 mg granisetron Ondansetron 16mg p.o /8 mg i.v/gün Steroid: Deksametazon 12 mg p.o /i.v /gün Bulantı-kusma kontrol edilmişse ilaçlara devam edilir. Kontrol edilmemişse, yeniden değerlendirilmeli ve doz ayarlaması düşünülmeli, ya da farklı bir tedaviye geçilmelidir. Bu durum gelecek kemoterapi siklusunda yüksek riskte primer tedavi edici antiemetik ajana geçilerek değişim düşünülmelidir. Genel prensipler: -Yüksek-orta emetojenik potansiyele sahip kemoterapinin her bir ilk dozundan önce bir 5 HT3 reseptör antagonisti uygulanmalıdır. -Deksametazon yüksek-orta emetojenik kemoterapinin her günü için ya oral ya d i.v günde bir kez uygulanmalıdır. Gecikmiş emezis olasılığı olan rejimlerden sonra 2-3 gün uygulanmalıdır. -Kemoterapi rejimi bir kortikosteroid içeriyorsa deksametazon eklenmemelidir. -Oral/i.v serotonon 5HT3 reseptör antagonisinin multipl günlük dozları yerine i.v palonosetron, 3 günlük bir kemoterapi rejiminin başlanmasından önce kullanılabilir. -Aprepitant gecikmiş bulantı-kusma riski önemli olan hastalarda çoklu gün kemoterapi rejimi (özellikle yüksek emetojen riskte) için kullanılabilir. Cannabinoid: 60 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi

İntravenöz Antineoplastik Ajanların Emetojenik Potansiyeli Yüksek emetik risk (> %90 emezis sıklığı) Ajanlar: Antrasiklin-siklofosfamid kombinasyonu (doxorubisin, epirubisin, siklofosfamid) Carmustine> 250 mg/m 2 Cisplatin 50 mg/m 2 Cyclophosphamide > 1500 mg/m 2 Dacarbazine Mechloretamine Streptozocin Orta emetik risk (%30-90 emezis sıklığı) Aldesleukin >12-15 milyon IU/m 2 Altretamine Amifostine>300 mg/m 2 Arsenic trioxide Azacitidine Bendamustine Busulfan Carboplatin Carmustine 250 mg/m 2 Cisplatin< 50 mg/m 2 Cloforabine Cyclophosphamide 1500 mg/m 2 Cytarabine > 200 mg/m 2 Dactinomycin Daunorubicin Doxorubicin Epirubicin İdarubicin Ifosfamide Interferon alfa 10 milyon IU/m 2 Irinotecan Melphalan Methotrexate 250->1000 mg/m 2 Oxaliplatin Temozolomide Düşük emetik risk (%10-30 emezis sıklığı) Amifostine 300 mg Aldesleukin 12 milyon IU /m 2 Cytarabine (low doz) 100-200 mg/m 2 Docetaxel Doxorubicin (liposomal) Etoposide 5-Fluorouracil Floxuridine Gemcitabine Interferon alfa >5 <10 milyon IU /m 2 Ixabepilone Methotrexate > 50 mg/m 2 <250 mg/m 2 Mitomycin Mitoxantrone Paclitaxel Paclitaxel-albumin Pemetrexed Pentostatin Romidepsin Topotecan Minimal emetk risk (%10< emezis sıklığı) Alemtuzumab Asparaginase Bevacizumab Bleomycin Bortezomib Cetuximab Cladribine Cytarabine < 100 mg/m 2 Decitabine Denileukin diftitox Dexrazoxane Fludarabine Gemtuzumab ozogamicin Interferon alpha 5 milyon IU/m 2 Methotrexate 50 mg/m 2 Nelarabine Panitumumab Pegaspargase Rituximab Temsirolimus Trastuzumab Valrubicin Vinblastine Vincristine Vinorelbine Oral Antineoplastik Ajanların Emetojenik Potansiyeli Antiemetik profilaksi önerilenler: Altretamine Busulfan ( 4 mg/gün) Cylophosphamide ( 100 mg/m2/gün) Estramustine Etoposide Lomustine (tek gün) Procarbazine Temozolomide (> 75 mg/m2 /gün) 3-7 Kasım 2010, Belek, Antalya 61

Profilaksi gerekmeyenler: Bexarotone, Busulfan (<4 mg/gün), Capecitabine, Chlorambucil, Cyclophosphamide (< 100 mg/ m 2 /gün), Dasatinib, Erlotinib, Everolimus, Fludarabine, Gefitinib, Hydroyurea, Imatinib, Lapatinib, Lenalidomide, Melphalan, Mercaptopurine, Methotrexate, Nilotinib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Temozolomide ( 75mg/m 2 /gün), Thalidomide, Thioguanine, Topotecan, Tretinoin, Vorinostat Radyoterapi, verilme bölgesi, dozu ve sıklığına göre değişen derecede bulantı-kusmaya neden olabilir. Özellikle karın bölgesine uygulanan radyoterapi hastaların %50 sinde bulantı ve kusmaya neden olur. Radyasyon tedavisinin tipine göre antiemetik kullanımı Radyasyona bağlı bulantı-kusma Üst abdomene RT RT den önce (hergün için) Ondansetron 8 mg p.o 2x1 Granisetron 2 mg p.o /gün ± Deksametazon 4 mg p.o/ gün Total vücut ışınlaması RT den önce (hergün için) Ondansetron 8 mg po 2x1, 3x1 Granisetron 2 mg po/gün, 3 mg i.v /gün ± Deksametazon 2 mg p.o/ gün, 3x1 Kemoterapi ve radyoterapi Kemoterpinin neden olduğu bulantı-kusma gibi tedavi edilir. Diğer alanlara radyoterapi Ondansetron 8 mg p.o 2x1, 3x1 Beklenti bulantı kusması Tedavinin her siklusunda optimal antiemetik kullanılmalıdır. Davranış tedavisi: Relaksasyon, sistematik desensitizasyon Müzik tedavisi Akupunktur Alprazolam 0.5-2 mg p.o 3x1 (tedavi öncesi gece başlanarak) Lorazepam 0.5-2 mg p.o (tedavi sabahı ve önceki gece) Sonuç olarak geliştirilen yeni ajanlara rağmen bulantı ve kusmanın optimal kontrolü özellikle geç dönemde ortaya çıkan hastalarda hala önemli bir sorun olmaya devam etmektedir. Kemoterapi alan olgularda bulantı ve kusmanın toksisite kriterlerine uyularak daha ayrıntılı kaydedilmesi ve daha enerjik davranılarak antiemetik kullanımındaki ajanların seçimi, doz ayarlaması, farklı gruptan antiemetiklere olan ihtiyacın belirlenmesi ve gereğinde daha erken yapılan müdahalelerle olacağı kanaati uyanmaktadır. Kaynaklar 1. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Antiemesis Version 2. 2010. www.nccn.org. Accesed July 4, 2010. 2. Kris MG, Hesketh PJ, Somerfield MR et al. American Society of Clinical Oncology Guideline for Antiemetics in Oncology: Update 2006. J Clin Oncol 2006; 24: 2932-2947. 3. Jordan K, Sippel C, Schmoll HJ. Guidelines for antiemetic treatment of chemotherapy-induced nausea and vomiting: past, present, and future recommendations. The Oncologist 2007; 12: 1143-1150. 4. Musso M, Scalone R, Crescimanno A, Bonanno V, Polizzi V, Porretto F, Bianchini C, Perrone T. Palonosetron and dexamethasone for prevention of nausea and vomiting in patients receiving high-dose chemotherapy with auto-sct. Bone Marrow Transplantation (2010) 45, 123-127. 5. Özsan GH. Antiemetik kullanımı. Hematolojide destek tedavileri ve infeksiyonlar kursu. 16-18 Kasım 2007, Erzurum, 56-58. 6. Topçuoğlu P. Gastrointestinal sistem toksisitesi. Hematolojide destek tedavileri ve infeksiyonlar kursu. 16-18 Kasım 2007, Erzurum, 35-45 7. Hesketh P.Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N. England J Med. (2008), 358, 2482-94. 8. Eisenberg P, Vadillo JF, Zamaro R, Charu V, Hajdenberg J, Cartmell A, Macciocchi A, Grunberg S. Improved prevention of moderately emetogenic chemotherapy-ınduced nausea and vomiting with palonosetron, a pharmacologically novel 5-HT3 receptor antagonist. Cancer 2003; 98: 2473-82. Hipnoz, şiirsel görüntü izleme, dinleme, okuma faaliyeti 62 XXXVI. Ulusal Hematoloji Kongresi