ALLERJİ VE PROBİYOTİKLER Prof. Dr. Yusuf Uzun Karadeniz T. Üniversitesi Tıp Fakültesi Gastroenteroloji B.D Barsak Mikrobiyotası ve Probiyotik Kongresi ANTALYA 2017 1
ALLERJİK HST. DA MİKROBİOTA - KONAKÇI ETKİLEŞİMİ 9 - İntestinal mikrobiota, barsaklarda yaşayan binlerce mikroorg. oluşan dinamik bir topluluk. - Barsak mikrobiotasında değişiklik, disbiyosis, Cilt ve Bronşlardaki mikrobiotayı etkiliyerek, Rinit, Atopik Ekzema gibi çeşitli allerjik Hastalıklara sebep. 9,10,11 - Allerjik olgularda oluşan disbiyozis nedeni; doğum tipi, genetik ve çevresel faktörler diyet, hijyen ve medikal faktörler. 9 9. Hormannsperger G, etal. Gut matters: Microbe host interactions in allergic disease. J. Allergy Clin Immunol 2012, vol 129, number 6 10. Hong PY etal Comperative analysis of fecal microbiota in infants with and without eczema Plos One 2010;5:e 9964 11. Nakayama J etal Aberrunt structures of fecal bacterial community in allergic infants profiled by 165 RNA gene pyrosequencing. Immunol Med. Microbial 2011;63:397-406 2
MİKROBİOTA & ALLERJİK HASTALIKLAR 24 - Doğumla barsak mikrobiatasının oluşmaya başlaması, sağlıklı / hastalıklı tablo 24 - Immun sistem, direkt veya indirekt olarak, mikrobiota ile regule olmakta: 28 Mikrobiota, dentrit hücreleri ve makrofajları aktive ederek immun sistem regulasyonu. Bu aktivite, mikrobiota-kaynaklı epigenetik mekanizmalarla regule. 24 - Barsak mikrobiotasındaki değişiklikler ile orofarengeal mikrobiotada farklılıklar,.. mikroaspirasyonlarla akciğer mikrobiotası ve immun sistemin etkilenmesi. 24 - Dolayısiyle, Barsak ve akciğer mukozası, tek bir organ gibi fonksiyon göstererek, konakçının immun fonksiyonlarını yürütmekte. 24,25 24. Ipcı Kagan etal. The possible mechanisms of the human microbiome in allergic disease. Eyr Arch Otorhinolargngol. 2017;274 25. Segal LN etal. A brave new world: the luny microbiota in an era of change. Ann Am Thorac Soc. 1/ (Suppl 1) 28. Cehra Jt. Influences of microbiota on intestinal immune system development. Am J Clin Nutr. 1999;69 3
- Gastrointestinal bakterilerin sayısal düzeninin bozulması, mukozal immun toleransı bozar, allerjik solunum yolu hastalık insidansı. 24,30 - Yapılan çeşitli araştırmalarda, bebeklikte barsak mikrobiomunda çeşitlilik azaldığında okul çocuklarında allerji gelişme riski. 9,24,31 - Yapılan çalışmalarda, mukozada sentez edilen IgE oluşmasına karşı immun regulasyonunun gelişebilmesi için mikrobiyal çeşitlilik son derece önemli 24,34 - Ayrıca, Astım ile intestinal mikrobiom arasındaki ilişkiyle ilgili bazı review göre; Besinlerdeki Fiberler, intestinal bakterilerin fermantasyonu ile kısa zincirli yağ asitleri, oluşturmakta ve lokal ve sistemik inflamatuvar cevabın regulasyonunda rol oynamakta 24,32 9. Hormannsperger G, etal. Gut matters: Microbe host interactions in allergic disease. J. Allergy Clin Immunol 2012, vol 129, number 6 24. Ipcı Kagan etal. The possible mechanisms of the human microbiome in allergic disease. Eyr Arch Otorhinolargngol. 2017;274 30. Nover MC etal. The microflora hypothesus of allergic disease Clin Exp Allergy, 2005 31. Abrahamsson TR etal. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. Clin Exp Allergy, 2013;44(6) 32. Marsland BJ etal. Regulation of inflammatory responses by the commensal microbiota. Thorax, 2012;67 4
- Mutius ve ark yaptıkları bir çalışmada, çiftlik ortamında ineklerle temas ederek ve çiğ süt içerek büyüyen çocuklarda allerjik hastalık insidansı daha az. 9,13 - Çiftlik ortamı, mikroorganizma sayısı ve çeşitliliğinde artış sağlayarak protektif bir etki yapmakta - ancak bu konuda ileri çalışmalar gerekli 9 - Allerji gelişmiş çocuklarda, erken çocukluk döneminde yapılan mikrobiota analizlerinde; Firmicutes Bacteroides, Bifidobacterum suj Lactobacillus suj ve bak. çeşitlilikte 24,42 - Mikrobiota da gelişen disbiyosis in filogenetik çeşitlilik analizi; allerji hastalarındaki immun hasarın ve erken dönemde oluşan mikrobiyal fonksiyon bozukluklarının anlaşılmasında çok yararlı. 9 9. Hormannsperger G, etal. Gut matters: Microbe host interactions in allergic disease. J. Allergy Clin Immunol 2012, vol 129, number 6 13. Von Mutius E, etal. Farm living: effects on childhood asthma and allergy. Nat Rev Immunal 2010;10:861 24. Ipcı Kagan etal. The possible mechanisms of the human microbiome in allergic disease. Eyr Arch Otorhinolargngol. 2017;274 42. Melli LC etal. Intestinal Microbiota and Allergic disease: a systematic review. Allergol Immunpathol (2014) 5
- Sezeryenle doğan bebeklerde respiratuvar distress sendrom insidansı olup, astım ve atopik bünye gelişme riski yüksek. 24,38, - Sezeryenle doğan bebeklerde, disbiyosis sonucu, Bacteroides sujlarında sayısal ve çeşitlilik bağlı olarak, astım ve atopik bünye görülme riski. 24,59 - Doğumda sezeryen ile oluşan hijyen hipotezine göre, çocukluğun ilk yıllarında Th 2 / Th 1 oranlarında, ve immun sistem regulasyonunda bozukluk, allerji gibi immun bozukluğa bağlı hastalıklara sebeb. 9,12 9 Hormannsperger G, etal. Gut matters: Microbe host interactions in allergic disease. J. Allergy Clin Immunol 2012, vol 129, number 6 12 Wills Karp M etal. The germless theory of allergic disease: revisiting the hygiene hypothesis. Nat. Rev Immunal 2001;1:69-75 24. Ipcı Kagan etal. The possible mechanisms of the human microbiome in allergic disease. Eyr Arch Otorhinolargngol. 2017;274 38. Karlstom A etal. Maternal and infant outcome after caesarean section without recorded medical indication: findings from a Swedish case-control study. BJOG 2013(120) 59 Jakobsson HE et al. Decreased gut microbiota diversity, delayedbacteroidetes colonisation and reduced Th1 responses in infants delivered by caesarean section, Gut, 2014;63. 6
MİKROBİOTA & İMMUN SİSTEM 9 - İntestinal sistem, Lokal ve sist. immuniteyi etkileyen ve regulasyon fonk. olan tek sistem. 9,15 - Sistemik immun reaksiyonla ilgili 2 intestinal fonksiyon vardır: 1. Barsak bariyeri 2. Oral tolerans 1- İntestinal bariyer ; mikroorg.ların translokasyonunu önleyici, mikrobik- moleküler yapıların ve antijenlerin geçişini engelleyici bir rolü. 9,16 Astım ve ekzema hastalığı olan pediatrik ve yetişkin hastalarda yapılan klinik çalışmalarda barsak permeabilitesi. 17 9. Hormannsperger G, etal. Gut matters: Microbe host interactions in allergic disease. J. Allergy Clin Immunol 2012, vol 129, number 6 15.Brandtzaeg P etal. Food Allergy: seperating the science from the mythology. Nat Rev. Gastroenteral Hepatol 2010;7:380-400 16. Turner JR. Intestinal mucosal barrier function in health and disease. Nat Rev Immunal, 2009;9 17. Hijazi Z, etal. Intestinal permeability is increased in bronchid asthma. Arch Dis Child,, 2004;89:227 7
- Bazı hayvan çalışmalarında, intestinal bariyer fonk. bozukluklarına bağlı olarak, organizmanın değişik yerlerinde inflamatuar değişiklikler gelişmekte: 9. Cilt yanıklarından sonra, protein ve çeşitli translokasyonlar sonunda intestinal epitel bariyerinde yıkım olduğunda akut akciğer inflamasyonu gelişmekte. 9,20. Vagotomi uygulanan batın operasyonlarında nöroenterik aksın ve barsak bariyerinin bozulması sonucu sekonder olarak akut akciğer hasarı gelişebilmekte. 9,20 - İntestinal bariyer-mukozasındaki anti-enflamatuar yapı, intestinal lenfoid doku, başlıca 2 major, antijen-spesifik tolerans mekanizması sağlar: (i) IgA sekrete eden B hücreleri (ii) antijene spesifik regulatuar T hücreleri 9,15 Antijen bağlayıcı IgA, yeterli antijen nötralizasyonu ve yeterli immun cevabı 9 9 Hormannsperger G, etal. Gut matters: Microbe host interactions in allergic disease. J. Allergy Clin Immunol 2012, vol 129, number 6 15. Brandtzaeg P etal. Food Allergy: seperating the science from the mythology. Nat Rev. Gastroenteral Hepatol 2010;7:380-400 20. Krzyzaniak mj, etal. Efferent vagal nerve stimulation attenuates acute lung injury following buin: the importance of the gut-lung axss. Surgery 2011 8
2- Oral Tolerans; Oral antijenik bir yapıya yönelik antijen-spesifik Treg hücrelerin, spesifik antijene karşı periferik tolerans sağlaması. 9 - Antijen-spesifik Treg hücreler, hücrelerarası teması baskılıyarak, veya anti-inflamatuar sitokinleri sekrete ederek (IL-10, TGF-β), anti-inflamatuar aktivite göstermekte 9,23. - Gıda allerjilerinde veya inflamatuar barsak hastalıklarında, bozuk bir intestinal immun cevap mevcut, buna sebeb; oral tolerans. 9,56 - Sonuç olarak, oral tolerans, mikroorg-konakçı ilişkisi ile oluşan düzgün intestinal bariyere ve immun sistemin gelişmesine bağlı. 9 - Antijenlere yönelik oluşan mukozal tolerans, nasal ve bronşial mukozaları da içermekte. 9 9. Hormannsperger G, etal. Gut matters: Microbe host interactions in allergic disease. J. Allergy Clin Immunol 2012, vol 129, number 6 23. Brandtzareg P. Homeastatic impact of indigenous microbiota and secretory immunity. Benef Microbes 2010 56. Scurlock AM et al. Pediatric food allergy and mucosal tolerance. Mucosal Immunol 2011, 9
Dendrit cells makrofaj İntestinal epitel Lamina propria peyer plak Mesenter lenf nodu Fig 1. Oral tolerance mechanisms. Innocuous antigens that enter mucosal tissues through organized antigen sampling of M cells in PPs or lamina propria DCs induce tolerogenic mechanisms on antigen presentation. The tolerogenic microenvironment in the mucosal tissue and PPs primes antigen-presenting cells toward reduced antigen responsiveness, resulting either in clonal deletion of antigen-specific T cells through induction of T-cell anergy or apoptosis or the induction of antigen-specific Treg cells on antigen presentation in PPs or MLNs. These Treg cells are subsequently systemically distributed through the bloodstream and enter both mucosal and peripheral tissues, where they can exert antiinflammatory activities on antigen contact. The induction of IgA-secreting plasma cells contributes to the induction of oral tolerance because IgA not only plays an important role in immune exclusion of antigens but also contributes to mucosal antigen sampling and antiinflammatory antigen neutralization. IEC, Intestinal epithelial cells; LP, lamina propria; MP, macrophage; PGE2, prostaglandin E 2. 10
PROBİYOTİKLER VE ETKİLERİ - Probiyotik mikroorganizmalar, genelde laktik asit bakteriler olup, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus bulgaricus, Lactobacillus casei vs. 1 - eg. Lactobacillus casei / shirota türü, immun cevabı oluşturan, enterobakteriyel enfeksiyonlardan koruyan önemli bir probiyotik ajan. 1,43 - eg. Lactobacillus GG ise önemli bir probiyotik olup, rotavirüsler için efektif bir oral aşı olarak kullanılmakta. 1,44 - Hospitalize hastalara probiyotik kullanmadan önce hasta sağlığı yönünden kar-zarar hesabı iyi yapılmalı ve probiyotikler iyi değerlendirilmeli. 1,45 1 Tang RB etal, Can probiotics be used to treat allergic diseases? ScienceDirect, J. Chinese Med. Ass. 78 (20 15) 154-157 44. Isolav, E etal. Improved immunogenicity of oral DxRRV reassortant rotaview vacines by Lactobacillus GG. Vaccine, 1995 45. Venu gopalan V. Etal. Regulatory oversig Ht and safety of probiotic use. Emery infect Dis, 2010 46. Kalliomaki M etal. Probiotics and prevention of atopic disease. 4-year follow up of a randomized placebo-controled trial. Lancet, 2003 12
ATOPİK DERMATİT & PROBİYOTİKLER 1 - Bazı araştırmalarda allerjik hst.da probiyotiklerin yararlı olduğu 1 - Ailevi ekzema, allerjik rinitis ve astım öyküsü olan annelerin bebeklerine doğumdan sonra, 6 ay boyunca Lactobacillus GG veya plasebo verildiğinde atopik dermatit görülme sıklığı 2. 4. ve 7. yıllarda sırasıyla %50, %44, %36. 1 - Lee ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada, probiyotiklerin, atopik dermatit hastalarında, tedaviden çok, korumaya yönelik etkileri olduğunu 1,47 - Barclay ve ark. yaptıkları bir çalışmada, Probiyotiklerin, atopik dermatiti olan çocuklarda, yaşamın 1. yılında immun tolerans gelişmesine katkıda bulunduğunu. 1, - Ancak, Pediatrik Gastroenteroloji-Hepatoloji Avrupa Birliği ve Nütrisyon Komitesi, yenidoğanlarda, bağışıklık sistemleri gelişmemiş bebeklerde, prematüre veya konjenital kalp hastalığı olan yenidoğanlarda, probiyotiklerin güvenli olduğu konusunda yeterli datanın bulunmadığını bildirmişlerdir. 1,49 1 Tang RB etal, Can probiotics be used to treat allergic diseases? ScienceDirect, J. Chinese Med. Ass. 78 (2015) 154-157 47. Lee I etal. Meta-analysis of clinical trials of probiotics for prevention and treatment of pediatric atopic dermatitis. J. Allergy Clin Immunol, 2008 49. Agostoni C. Etal. Probiotic bacteria in dieteric products for infants a commentary by 13 the ESPGHAN committee on nutrition. J pediatr Res, 2007
ALLERJİK RİNİT & PROBİYOTİKLER 1 - Allerjik rinit tedavisinde probiyotiklerin etkisi konusundaki görüşler çelişkili; 1 - Giovannini ve ark. Okul öncesi çocuklarda yaptıkları bir çalışmada, allerjik rinit nöbetlerinin sayısında probiyotiklerin azaltıcı etkisi olduğunu 50 - Başka bir çalışmada ise, huş ağacı-polenlerine allerjisi olanlarda, Lactobacillus GG verildiğinde semptomlarda herhangi bir gerileme ve önleyici etki Ø. 1,51 - Son yıllarda Pubmed de yapılan yayınların ışığında probiyotikler allerjik riniti olan hastaların yaşam kalitesinde iyileşme. 1 - Probiyotik verilen hasta gruplarının kan ve immunolojik tetkiklerinde belirgin bir düzelme olmamakla beraber, probiyotiklerin allerjik rinitlerde yararlı olabileceği düşünülmekte. Ancak tedavi kullanımı konusunda veriler henüz yeterli değildir. 1 1 Tang RB etal, Can probiotics be used to treat allergic diseases? ScienceDirect, J. Chinese Med. Ass. 78 (2015) 154-157 50. Giovanni M etal. A randomized prospective double blind controlled trial on effects of long term consumption of fermented milk. Pediatr. Res. 2007 51. Helin T etal. No effect of oral treatment with on intestinal bacterial strain. Allergy, 2002 14
GIDA ALLERJİSİ & PROBİYOTİKLER 1 - Son yıllarda yapılan çalışmalarda, probiyotiklerin, gıda allerjisi tedavisinde, yararlı olduğu Bu hastalarda probiyotiklerin, intestinal epital bariyerinin bütünlüğünü korumada, ve mukozal IgA sekresyonunun oluşmasında, sonuçta immun tolerans gelişmesinde yararlı olduğu ileri sürülmüştür. 1,53 - Ancak Hol ve ark., inek sütü allerjisi olan bebeklerde, L. Casei ve B. Lactis içeren probiyotiklerin 12 ay uygulanması sonunda herhangi bir yararı olmadığını, 1,54 - Başka bir çalışmada, yumurta, fıstık veya inek sütü allerjisi olan çocuklara, Lactobacillus ve Bifidobacterium sujları içeren probiyotikler, 3 ay süreyle verilmiş ancak immun cevap oluşmasında ve allerjik tablolarda bir iyileşme Ø. 1 - Probiyotikler, allerjik hastalıklarda tolerans oluşmasında yetersiz kalmakta. 1 1 Tang RB etal, Can probiotics be used to treat allergic diseases? ScienceDirect, J. Chinese Med. Ass. 78 (2015) 154-157 53 Iweala OI etal. Immune privilege in the gut Immunol Rev, 2006 54. Holj etal. The acquisition of tolerance toward cow s milk through probiotic supplementation. J Allergy Clin Immunol, 2008 15
- 2012 yılında, World Allergy Organization - Gıda Allerjisi ve Nütrisyon Komitesi; Allerji tedavisinde ve korunmasında Probiyotik kullanmanın rolü yoktur 1,57-2015 yılında ise, World Allergy Organization yayınladığı Guideline da; (i) Allerjik bebek doğurma riski yüksek hamilelerde (ii) Allerji gelişme riski olan bebekleri emziren annelerde (iii) Allerji gelişme riski yüksek bebeklerde, probiyotik kullanılabileceğini bildirmiştir 60,61 - Anlaşılacağı gibi, Probiotiklerin immun sistem üzerinde fizyolojik etkileri ve allerjik bünyelerde yararlı sonuçları anlaşıldıkça probiyotik kullanımı 60,61 - Barsak mikrobiotasının 1/3 çoğu insanda ortaktır. 2/3 ise, herbirimiz için spesifiktir. Başka bir deyişle Barsaklarınızdaki mikrobiota kişisel kimliğiniz gibidir 63 - Dolayısiyle, Allerjik hastalıklarda probiyotiklerin tedavi etkinliği konusunda, bakteri sujlarının çeşitliliği, probiyotiklerin tedavi süresi, ve dozları yönünde ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. 1 1 Tang RB etal, Can probiotics be used to treat allergic diseases? ScienceDirect, J. Chinese Med. Ass. 78 (2015) 154-157 57 Fiocchi A et al. Clinical use of probiotics in pediatric allergy: a World Allergy Organization position paper.world Allergy Org J, 2012;5. 60 Tamar A et al. Probiotics and Diseases of altered regulation. J Immunotoxicology, 2015. 61 Fiocchi A et al. World Allergy Organization-Mc Masster University Guidelines for Allergic Disease Prevention: Probiotics. World Allergy Organ J, 2015;8:4 63 Gut Microbiota and Health Section of the European Society for Neurogastroenterology & Motility (ESNM)* 16
HİPOKRAT DER Kİ; Mors sits in intestinis 17
18
19