Her 2 Pozitif Metastatik Meme Kanseri Tedavisinde Optimal Tedavi Sıralaması. Dr Özlem Er

Her 2 Pozitif Metastatik Meme Kanseri Tedavisinde Optimal Tedavi Sıralaması Dr Özlem Er

Her 2 Pozitif MMK Tedavisinde Optimal Tedavi Sıralaması Güncel Tedavi Yaklaşımı Pertuzumab + Trastuzumab Kombinasyonları T-DM1 Yeni Ufuklar Neratinib / ONT-380 / Immunoterapi

Meme Kanseri

Meme Kanseri Gen Profili ER(-) ER(+) Sorlie et al. PNAS 2001; 98:10869-10874.

Meme Kanserinde Moleküler Sınıflama ve Klinikopatolojik Özellikler Sotiriou C and Pusztai L. N Engl J Med 2009;360:790-800

Meme Kanseri Altgrupları - Sağkalım Brenton, J. D. et al. J Clin Oncol; 23:7350-7360 2005

MMK Biopsi JCO 2016 Guideline

HER2

HER-2/neu Biyolojik Etkileri DNA Sentezi Hücre Büyümesi HER2- Breast Cancer Cell Lines HER-2 Transfection HER2+ Breast Cancer Cell Lines Agarda Büyüme Tumorigenisite Metastatik Potansiyel E2 Cevabı, Tam Rezistansı

HER2 - Trastuzumab Monoklonal antikor teknolojisinin ilk deneyimleri 1981 HER2 geninin farede keşfi

Anti-HER2 Tedavinin Tarihçesi

HER2 %31.8

KT ve Anti HER2

PFS (7.4 vs 4.6 ay P<0.001) ORR (50% vs 32%,P<0.001) DOR (9.1 vs 6.1ay;P<0.001 GS (25.1 vs 20.3 ay; P=0.046) Kardiyotoksisite

HR- HR+

Trastuzumab ile; HER2 (+) meme kanserli hastaların prognozundaki düzelme, HER2 (-) hastaları yakalamakta ve geçmektedir. Genel sağkalım olasılığı 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 HER2+/trastuzumab HER2 HER2+/no trastuzumab 0 12 24 36 48 60 Tanıdan itibaren aylar Dawood, et al. ASCO 2008

Lapatinib Oral, küçük molekül ErbB1 ve ErbB2 ikili inhibitörüdür Kinazların hücre içi ATP bağlanma yerine bağlanarak reseptör fosforilasyonunu önler Hücre içi aktivite gösterir ATP Shc Grb2 Sos Ras Lapatinib PI3K Raf Akt P MAPK Akt MAPK Xia W et al. Annal Pharmacol 40, 2006, Cancer Res 66: 1630-39, 2006

Lapatinib EGFR (ErbB1) ve ErbB2 (HER2) reseptörlerinde: 1+1 2+2 1+2 kinazların hücre içi ATP bağlanma yerine bağlanarak reseptör fosforilasyonunu önler EGFR ve ErbB2'nin homodimer ve heterodimerleri yoluyla aşağı yönde iletişimlerini bloke eder Lapatinib Rusnak et al. Mol Cancer Ther. 2001;1:85-94; Xia et al. Oncogene. 2002;21:6255-6263; Konecny et al. Cancer Res. 2006;66:1630-1639

EGF100151 Çalışması İlerleyici, ErbB2+ Metastatik, veya lokal ileri meme kanseri Daha önce antrasiklin, taksan ve trastuzumab* ile tedavi edilmiş Daha önce kapesitabin kullanmamış RECIST ile ölçülebilir hastalık LVEF kurum LLN (normalin alt limiti) *Trastuzumab metastatik hastalık için verilmişti. R A N D O M İ Z A S Y O N Hedef N=528 Lapatinib 1250 mg po 1x1 sürekli + Kapesitabin 2000 mg/m2/gün po 1.-14. gün, 3 haftada bir Kapesitabin 2500 mg/m2/gün po 1-14. gün, 3 haftada bir Hastalar ilerleme ya da kabul edilemez toksisite saptanıncaya kadar tedavi edildi, daha sonra sağkalım açısından izlendi. Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

TTP: İlerlemeye Kadar Geçen Zaman (ITT) İlerleme olmayan hastalar (%) 100 80 60 40 20 Hasta sayısı İlerleyen ya da ölen Medyan TTP, ay Risk oranı (%95 GA) P değeri (log-sıra, 1-yönlü) Tykerb + Kapesitabin <.001 Kapesitabin 163 161 49 72 8.4 4.4 0.49 (0.34, 0.71) 0 0 10 20 30 40 50 60 Zaman (hafta) 70 Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

OS: Genel Sağkalım (ITT) 100 80 Genel sağkalım 60 40 20 Hasta sayısı Ölümler P değeri (log-sıra, 2 yönlü) Tykerb + Kapesitabin 163 36.72 Kapesitabin 161 35 0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Zaman (Hafta) Geyer C et al. NEJM. 2006;355:2733-2743.

2009 da Her2 (+) MMK Tedavisi

Kolon Kanserinden Çıkan Ders: Access to Chemotherapy Improves Survival in mcrc Median OS (Mos) 22 20 18 16 14 12 0 20 40 60 80 Patients With 3 Drugs (%) First-line Therapy Infusional 5-FU/LV + irinotecan Infusional 5-FU/LV + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV + irinotecan Irinotecan + oxaliplatin Bolus 5-FU/LV LV5FU2 Grothey A, et al. J Clin Oncol. 2005;23:9441-9442.

Pertuzumab

CLEOPATRA n=406 Plasebo + Trastuzumab PH HER2-pozitif MMK li hastalar merkezi olarak doğrulanmış (n=808) 1:1 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Pertuzumab + Trastuzumab PH n=402 Dosetaksel* 6 siklüs önerilir Randomizasyon coğrafi bölge ve daha önceki tedavi durumuna göre kademelendirilmiştir (neo/adjuvan kemoterapi uygulanan veya uygulanmayan) Çalışma dozları h3h: - Pertuzumab/Plasebo: 840 mg yükleme dozu, 420 mg idame - Trastuzumab: 8 mg/kg yükleme dozu, 6 mg/kg idame - Dosetaksel: 75 mg/m 2, tolere edilirse 100 mg/m 2 ye yükseltilir MMK, metastatik meme kanseri; PH, progresif hastalık *kabul edilemez toksisite veya PH da <6 siklüse izin verilir; araştırmacı uygun görürse >6 siklüse izin verilir Baselga et al. NJM 2011;366(2):109-119

CLEOPATRA: PFS PFS (%) 100 80 60 40 Pertuzumab (median: 18.5 mos) Control (median: 12.4 mos) HR: 0.62 (95% CI: 0.51-0.75); P <.001) 20 PFS independently assessed. 0 0 5 1 0 15 2 Mos 0 2 5 3 0 3 5 4 0 Baselga J, et al. N Engl J Med. 2012;366:109-119.

CLEOPATRA: OS Second interim analysis of OS (median follow-up: 30 mos) Significant, confirmatory, crosses stopping boundary 100 80 Pertuzumab, trastuzumab, docetaxel Placebo, trastuzumab, docetaxel OS (%) 60 40 OS Pmab Placebo HR (95% CI) P Value 20 0 3-yr estimated OS, % Median OS, mos 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Mos 66 50 0.66 (0.52-0.84) Not reached 55.0008 37.6 -- -- Swain SM, et al. Lancet Oncol. 2013;14:461-471.

T-DM1

T-DM1 : Emilia Primary Results From EMILIA, a Phase 3 Study of Trastuzumab Emtansine (T-DM1) vs Capecitabine and Lapatinib in HER2-Positive Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer Previously Treated With Trastuzumab and a Taxane K Blackwell, 1 D Miles, 2 L Gianni, 3 IE Krop, 4 M Welslau, 5 J Baselga, 6 M Pegram, 7 D-Y Oh, 8 V Diéras, 9 S Olsen, 10 L Fang, 10, MW Lu, 10 E Guardino, 10 S Verma 11

EMILIA HER2+ (santral) LABC ya da MBC (N=991) T-DM1 3.6 mg/kg q3w IV PD Daha önce taksan ve trastuzumab Metastaz tedavisi sırasında ya da adjuvan tedavi uygulanan 6 ay içinde progresyon 1:1 Kapesitabin 1-14. günler arasında, q3w, oral yolla 1000 mg/m 2 bid + Lapatinib oral yolla 1250 mg/gün qd PD Katmanlandırma faktörleri: Dünyadaki bölge, daha önce MBC ya da rezekte edilemeyen LABC nedeniyle uygulanan kemo rejimlerinin sayısı, viseral hastalık varlığı Birincil sonlanım noktaları: Bağımsız incelemeye göre PFS, OS ve güvenilirlik Önemli ikincil sonlanım noktaları: Araştırmacıya göre PFS, OFF, yanıt süresi, semptom progresyonuna kadar geçen süre Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783 1791.

EMILIA: T-DM1 vs Lapatinib + Capecitabine

TH3RESA: T-DM1 İle Araştırmacı tercihinin karşılaştırılması (3.Basamak) HER2 pozitif (Merkezi olarak doğrulanmış) LIMK ya da MMK N = 795 2:1 randomizasyon T-DM1 3 haftada bir 3.6 mg/kg n=400 Tedavi, hastalığın ilerlemesine ya da yönetilemeyen toksisite ortaya çıkıncaya kadar sürdürülür Hekimin tercih ettiği tedavi n=200 Ortak Birincil Sonlanım Noktaları: OS, ORR IRF ye göre başlangıçta ölçülebilir hastalığı olan n=489 hastaya dayanan ORR n=795 hasta, 496 olay ile nihai OS; nihai ORR analizi sırasında bir OS IA İkincil sonlanım noktaları: DOR, PFS, PRO Araştırmaya dahil edilme kriterleri: Daha önce antrasiklin, taksan, kapesitabin, lapatinib ve trastuzumab MMK için en az 2 HER2 ye yönelik tedavi rejimi sırasında ilerleme Hekimin tercih ettiği tedavi: Yerel uygulamaya göre verilen, ticari olarak mevcut kanser tedavisi (HER2 yi hedefleyen tedavi rejimlerini içerebilir) www.clinicaltrials.gov

PFS 1.0 0.8 0.6 0.4 TH3RESA: PFS KT (n=198) T-DM1 (n=404) Medyan (ay) 3.3 6.2 Olay sayısı 129 219 Katmanlaştırılmış HR=0.528 (95% CI, 0.422, 0.661) P<0.0001 0.2 0.0 No. at risk: KT T-DM1 0 2 4 6 Süre (Ay) 10 12 14 198 120 62 28 13 6 1 0 404 334 241 114 66 27 12 0 8 Median follow-up: KT, 6.5 months; T-DM1, 7.2 months. Unstratified HR=0.521 (P<0.0001).

TH3RESA: OS Proportion surviving HST (n=198) T-DM1 (n=404) Medyan (ay) 15.8 22.7 Stratified HR=0.68 (95% CI: 0.54 0.85) P=0.0007 Time (months) Risk altındaki hasta sayısı: HST 198 168 150 131 122 115 107 93 80 68 66 62 59 51 39 28 16 6 1 0 0 T- DM1 404 388 368 347 321 298 280 251 226 207 192 179 167 164 132 84 54 25 12 2 0 Wildiers H. Et al. Final overall survival results from phase 3 Theresa study. San Antonio Breast Cancer Symposium, December 8-12,2015

MARIANNE : T-DM1 ± Pertuzumab PD Trastuzumab + Taxane (n = 365) Pts with HER2+, previously untreated MBC (N = 1095) T-DM1 + Pertuzumab (n = 363) T-DM1 + Placebo (n = 367) Primary endpoints: PFS as assessed by IRF, AEs Secondary endpoints: OS, TTF by IRF, ORR, CBR, DoR Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2017;35:141-148.

MARIANNE: PFS PFS (%) 100 80 60 40 Median PFS, mos Events, n Stratified HR (97.5% CI) vs trastuzumab + taxane Stratified HR (97.5% CI) vs T-DM1 Trastuzumab + Taxane 13.7 231 -- -- T-DM1 14.1 236 0.91 (0.73-1.13) P =.31 -- T-DM1 + Pertuzumab 15.2 217 0.87 (0.69-1.08) P =.14 0.91 (0.73-1.13) 20 0 Trastuzumab + taxane (n = 365) T-DM1 (n = 367) T-DM1 + pertuzumab (n = 363) 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 Mos Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2017;35:141-148.

HER2 Pozitif Meme Kanseri

Intratümöral HER2 ekspresyonunda heterojenite anlaşılması 2.jenerasyon ilaç-antikor konjugat (antrasiklin, aurostatin gibi) gelişimine yol açmış ve hücre içine sızarak HER2 eksprese etmeyen hücre ölümü hedefleme HER2-PET CT + (89)Zr-trastuzumab (n: 56) (erken metabolik yanıt ile TDM1den yarar görecek hastaların belirlenmesi) Ann Oncol 2016 Apr;27(4):619-24. doi: 10.1093/annonc/mdv577. Epub 2015 Nov 23. Molecular imaging as a tool to investigate heterogeneity of advanced HER2-positive breast cancer and to predict patient outcome under trastuzumab emtansine (T-DM1): the ZEPHIR trial.

HER2 pozitif hastalıkta moleküler heterojenite (HR durumuna göre moleküler farklılık)

Co-Targeting HER2 and HR in Luminal B/HER2+ ABC TAnDEM 1 # 208 tripl+ 1.basamak electra 2 # 57 (erken kapanmış) HR+ Her2+/- Johnston et al 3 # 219 HR+ Her2+/- Anastrozole Anastrozole + Trastuzumab Letrozole Letrozole + Trastuzumab Letrozole + placebo Letrozole + Lapatinib CBR % 27.9 42.7 p 0.026 39.0 65.0 p 0.0001 29 48 p 0.003 Median PFS /TTP (m) 2.4 4.8 HR 0.63 (%37) 3.3 TTP 14.1 HR 0.44 p anlamsız (HER2+ altgrupta) 3.0 8.2 HR 0.71 (%29) HER2+ altgrupta Median OS (m) 23.9 28.5 NR NR 32.3 33.3 TAnDEM çalışmasında %15 hastada kombo kolda en az 2 yıl progresyon saptanmamış (anlamı: en az 1 altgrupta yüksek etkinlik göstergesi 1 Kaufman B, et al. JCO 2009; 2 Huober J et al. Breast 2012; 3 Johnston S et al. JCO 2009

PERTAIN: Efficacy and Safety Outcomes Outcome T + AI + Pertuzumab (n = 129) Median PFS, mos T + AI (n = 129) 18.89 15.80 HR (95% CI) 0.65 (0.48-0.89) Median Induction DoR, chemotherapy allowed for a period of 18-24 wks before starting endocrine therapy 27.1 15.1 Docetaxel Q3W (32.6% vs 28.7% control arm) or paclitaxel QW (24.8% vs 24.0% control arm) Grade 3 AEs more frequent with pertuzumab (50.4% vs 38.7%) P Value ORR, % 63.3 55.7 NR.25 mos 0.57 (0.36-0.91) Most common were HTN (10.2% vs 11.3%), diarrhea (7.1% vs 2.4%), neutropenia (3.1% vs 6.5%).007.02 Arpino G, et al. SABCS 2016. Abstract S3-04.

PERTAIN:HR+ ve HER2+ Üçlü pozitif MMK 1. basamakta Trastuzumab +Aİ Pertuzumab eklemek PFS yararı (15.8 18.9 ay)

Hormonal Tedaviler + Yeni Anti-HER2 Tedaviler MMK.de pertuzumabın hormonal tedaviye katkısı; SanAntonio 2016 PERTAIN (n: 258) 1. basamak AI +trastuzumab +/- pertuzumab PFS 15.8 ay 18.9 ay (HR0.65, p.007), RR %55.7 63.3 (p.2) Yanıt süresi 15.1 27.1 ay (p.02, HR0.57)

NGS ile genomik değişiklikleri araştırmak için %29 hastanın örneğine ulaşıldı Eksplaratuar analizde; HER2+ MMK de PIK3CA mutasyonu olan, PTEN kaybı veya hiperaktif PI3K yolağı olanlarda everolimus ile PFS yararı

HER2+ MMK.de; KT + Trastuzumab a Everolimus eklenmesinin yararı özellikle HR- hastalarda belirgin

HER2 Pozitif Meme Kanseri

NERATINIB Oral TKI ERBB1, ERBB2 ve ERBB4 (intraselüler irreversibl inh) Monoterapi Burstein HJ, Sun Y, Dirix LY, et al. Neratinib, an irreversible ErbB receptor tyrosine kinase inhibitor, in patients with advanced ErbB2-positive breast cancer. J Clin Oncol. 2010;28(8):1301-1307. Kombinasyon tedavi Chow LW, Xu B, Gupta S, et al. Combination neratinib (HKI-272) and paclitaxel therapy in patients with HER2-positive metastatic breast cancer. Br J Cancer. 2013;108(10):1985-1993. YE:Diare

ONT-380 (Tucatinib) Potent, selektif, oral HER2 inhibitor Median 5 tedavi (hepsi trastuzumab ve 81% lapatinib) uygulanmış hastalar MTD 600 mg BID 9% PR, 57% SD Faz II çalışma ONT-380 + Trastuzumab ve Kapesitabin

ONT-380 (Tucatinib)

IMMUNOTERAPİ

HER2 Pozitif Metastatik Meme Kanseri

Teşekkürler Dr Özlem ER