Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaş m

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 11-24 Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaş m Dr. Metin IŞIK*, Uzm. Dr. Gülay SAİN GÜVEN**, Prof. Dr. İbrahim C. HAZNEDAROĞLU*** * Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, ** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Genel Dahiliye Ünitesi, *** Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi, İç Hastal klar Anabilim Dal, Hematoloji Ünitesi, ANKARA NORMAL HEMOSTAZ Kan n damar içerisinde sağl kl bir şekilde akmas, hemostatik sistem taraf ndan sağlan r. Normal hemostaz, damar duvar ndaki yaralanmay takiben p ht oluşumu ve doku tamiri ile sonuçlanan süreçtir. Damar endotel hücreleri, trombositler, von Willebrand faktör, doku faktörü [tissue factor (TF)], p ht laşma proteinleri, fibrinolitik sistem, antikoagülan proteinler hemostaz sisteminin elemanlar n oluşturur (1,2). Damar hasar olduğunda, çözünür olmayan trombosit ve fibrin t kac oluşarak kan kayb önlenir, ard ndan da damar bütünlüğü tekrar sağlan r. Hemostaz sağlamak için p ht laşma sistemi, doğal antikoagülanlar ve fibrinolitik sistem denge halinde olmal d r, dengenin bozulmas anormal tromboz veya kanamaya neden olabilir. P ht laşma Fizyolojisi Trombositler, koagülasyon proteinleri ve fibrinolitik sistem elemanlar hemostaz n sağlanmas nda esas rolü oynar. Hemostaz primer ve sekonder hemostaz olarak alt aşamalarda incelenebilir. Damar hasar n n olduğu bölgede trombositlerin t kaç oluşturmas na primer, bunu takiben koagülasyon sisteminin aktif hale gelerek fibrin p ht s n oluşturmas na sekonder hemostaz ad verilir. Primer hemostaz, trombositlerin ve endotel hücresinin aktivasyonu ile gerçekleşir. Trombositler hasarl bölgeye gelerek, yap şma (adezyon), granül içeriklerini ortama salg lama (sekresyon) ve kümeleşme (agregasyon) fonksiyonlar n yerine getirir. Trombositler, hasar sonucu aç ğa ç kan vasküler subendotelyal bölgedeki kollajene direkt glikoprotein Ia/IIa reseptörü arac l ğ yla veya glikoprotein Ib-IX/V reseptörü ile endoteldeki von Willebrand faktöre bağlanarak yap ş r. Takiben trombositler granül içeriklerini salg layarak yeni trombositlerin aktif hale gelmesini sağlar. Aktive olmuş trombositler glikoprotein IIb/IIIa reseptörleri ve fibrinojen arac l ğ yla kümeleşerek primer hemostatik t kac oluşturur. Eğer endotel hasar küçük ise oluşan bu trombosit t kac kanamay durdurmakta yeterli olabilir, ancak daha büyük yaralanmalarda koagülasyon proteinlerinin de aktive olarak sekonder hemostaz başlatmas gerekir. Damar hasar n n onar lmas koagülasyon sistemini oluşturan birçok reaksiyonun dengeli bir şekilde meydana gelmesi ile olur (Şekil 1). Eski y llarda koagülasyonun FXII den başlayarak intrensek yoldan veya FVII den başlayarak ekstrensek yoldan aktive olduğu kabul ediliyordu. Günümüzde p ht laşma sisteminin in vivo şartlarda, sadece doku faktörü üzerinden aktive olduğu anlaş lm şt r (3). Damar yaralanmas n takiben, aç ğa ç kan TF, dolaş mda az miktarda bulunan FVIIa ya bağlanarak fibrin p ht s oluşturmak üzere bir dizi reaksiyonu başlat r. FVIIa-TF kompleksi, FIX ve FX un, s ras yla FIXa ve FXa ya dönüşümünü tetikler. Aktive olmuş trombositlerin yüzeyi negatif yüklü fosfolipidlerden zengindir. P ht laşma sistemi faktörleri ile birleşerek reaksiyonlar n devam n sağlarlar. FXa, aktive FV, kalsiyum ve fosfolipid (protrombinaz kompleks) varl ğ nda protrombin trombine dönüştürülür. Trombin ise fibrinojenin fibrine dönüşmesini sağlar. Trombin p ht laşma sisteminin en önemli enzimidir. 11

Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaşım Damar hasar PGI 2 NO ADPases Platelet adezyon vwf Subendotelyal kollajen Epi ADP TXA 2 Platelet agregat Fibrin Doku faktörü VIIa Xa Va Trombin Fibrinojen IXa VIIIa TFPI TM Protein C ve S AT III Heparin PAI-1 Plazminojen Hemostatik t kaç Plazmin Fibrin y k m ürünleri tpa upa Şekil 1. P ht laşma fizyolojisi. Trombositlerin aktivasyonu, fibrinojenin fibrine çevrilmesi, FVIII, FV, FXI ve FXIII ün aktivasyonu gibi birçok görevi vard r. FX un TF-FVIIa kompleksi taraf ndan aktivasyonu, p ht laşmay başlatan ilk basamak olmas na rağmen, bu kompleks endotelden sal nan spesifik bir inhibitör [Tissue Factor Pathway Inhibitor (TFPI)] taraf ndan inhibe edilir. Diğer taraftan aktive olan FIX, FVIIIa, fosfolipid ve kalsiyum varl ğ nda tenase kompleksini meydana getirerek FX u aktive eder. Ortak yoldan devam eden reaksiyonlar sonucunda oluşan fibrin polimerize olur ve daha sonra FXIIIa taraf ndan çözünür olmayan fibrin p ht s n oluşturur (Şekil 1). Koagülasyon kaskad, aktivatör ve inhibitörlerle çok s k denetlenen bir sistemdir. Bu reaksiyonlar devam ederken, p ht laşmay sadece gerekli bölgeye s n rlamak için doğal koagülasyon inhibitörleri devreye girer. Antitrombin, protein C ve protein S değişik koagülasyon faktörlerinin fizyolojik inhibitörleridir. Diğer yandan fibrinolitik sistem global hemostaz sürecinde en az p ht laşma sistemi kadar önemli diğer bir sistemdir. Plazmin, fibrinojen ve fibrin p ht s n eriterek p ht n n s n rlanmas n sağlar. VENÖZ TROMBOEMBOLİZM Patogenez ve Epidemiyoloji Venöz tromboz damarlarda patolojik p ht oluşmas - d r. Genelde alt ekstremitelerin derin venlerinde oluşan trombuslar lokal yak nmalara neden olabilmekte, bazen de yerinden ayr l p dolaş ma kar şarak pulmoner arter ve dallar na ulaş p, pulmoner tromboemboli (PTE) ye yol açabilmektedir. PTE si olan hastalar n %70 kadar nda, çoğunlukla asemptomatik olan alt ekstremite ven trombozlar saptanabilmektedir. Derin ven trombozu (DVT), mesela femoral ven trombozu olan hastalarda %10 semptomatik, %50 de sessiz pulmoner emboliler ortaya ç kmaktad r. Bu nedenlerle DVT ile PTE yi ayn hastal ğ n komponentleri olarak değerlendirmek doğru olacakt r [= venöz tromboembolizm (VTE)]. Bu yaz da VTE nin s k formu olan DVT ve PTE den daha çok söz edilecektir (6,7). Genel anlamda etyopatogenez ve tedavi benzerdir. Paradoksal embolizmler ise kliniğe inme ya da sistemik embolizm şeklinde yans yabilir. Hasta gençse veya serebrovasküler tromboembolizm için altta yatan sebep yoksa, patent foramen ovale değerlendirmesi için ekokardiyografi yap labilir. 12

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 11-24 Venöz tromboz ve onun embolik komplikasyonlar akut iskemik kalp hastal ğ ve inmeden sonra en s k izlenen kardiyovasküler hastal kt r. ABD de y lda her 100.000 kişiden 200 ü miyokard infarktüsü, 65-100 ü VTE atağ geçirmektedir. Tahminlere göre her 100 kişiden 2-5 i ömürlerinde en az bir kez venöz tromboz geçirmektedir. P ht oluşumu fizyolojik olarak düşük kan ak m h zlar nda da gerçekleşmekte, ancak p ht laşma sisteminin kontrolörü pozisyonunda yer alan antikoagülan sistem ve fibrinolitik sistemin varl ğ vasküler t kanma yapabilecek fibrin polimerlerinin oluşmas n engelleyip, p ht laşma sürecini kontrol etmektedir. Normal koşullarda p ht oluşumunu engelleyen ancak yaralanma gibi yoğun p ht laşma gereksinimine yol açan durumlarda tersine dönebilen hemostatik denge, baz kişilerde kolayca bozulabilmektedir. Yani bu kişilerde tromboza eğilim vard r. Bunun en iyi örneği Faktör V Leiden mutasyonu (Faktör V varyant ) olan kişilerdir. Ülkemizdeki Faktör V Leiden mutasyon prevalans %7-8 civar ndad r. Bu prevalans Kuzey Avrupa da %15 i bulmaktad r. Bu kişilerde doğal antikoagülan sistem bozulduğundan tromboz için bir ek risk faktörü ortaya ç kt ğ nda hemostatik denge tersine dönüp p ht oluşabilmektedir. Bu dengeyi bozan hastal k ya da haller üç s n fta toplanabilir (Şekil 2): 1. Endotelin hasarlanmas ya da işlev bozukluğu, 2. Kan ak m n n bozulmas, 3. Kan n p ht laşma eğiliminin fazla olmas (= hiperkoagülabilite ya da trombofili). Endotel hasar oluştuğunda endotelin antikoagülan özelliği bozulur ve ortaya yoğun miktarda p ht laşmay uyaran moleküller ç kar. Baz tip vaskülitlerde, mesela Behçet hastal ğ nda venöz tromboz riski artm şt r. Alt ekstremite cerrahisinde femoral ven zedelenebilmekte ve diğer kolaylaşt r c faktörlerle birlikte bu hasar trombus oluşumuna neden olabilmektedir. Homosistein endotel hasar na yol açabilen bir aminoasit olduğundan kandaki düzeyi artarsa tromboz gelişebilir. Normal kan ak ş sağland ğ nda herhangi bir damarda, travma sonucu oluşan aktif p ht laşma faktörleri kolayl kla ak m ile uzaklaşt r labilmekte, konsantre olup p ht oluşturmalar engellenebilmektedir. Staz söz konusu ise bu mekanizma bozulur ve venöz tromboz yönünde meyil oluşur. Ateroskleroz Ortopedik cerrahi Vaskülit Hiperhomosisteinemi İleri yaş Endotel hasar /disfonksiyonu Tromboz Anormal kan ak m Staz (immobilizasyon) Türbülan ak m Hiperkoagülabilite Faktör V Leiden Protrombin 20210 A Protein C eksikliği Protein S eksikliği AT III eksikliği Artm ş Faktör VIII Kanser Antifosfolipid antikor sendromu Oral kontraseptifler Gebelik ve lohusal k Cerrahi Ağ r travma Şekil 2. Venöz tromboembolizmin edinsel ve kal tsal nedenleri (1, s.9). 13

Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaşım Hiperkoagülabilitenin herediter ve edinsel birçok sebebi vard r (Şekil 2). Majör cerrahi işlemler ve ağ r travmalar hem immobilizasyon hem de doku hasar - na bağl olarak fazla miktarda doku faktörü sal n m ile trombozu tetikleyebilir. FV Leiden taş yan kişilerde tromboza meyil oluşturan bozukluğa aktive protein C (APC) rezistans denir. APC rezistans en s k herediter hiperkoagülabilite sebebidir ve VTE si olan hastalar n %20-50 kadar nda görülür. Edinsel hiperkoagülabilitede en s k sebep kanser ve antifosfolipid sendromudur. Oral kontraseptif kullan m ve gebelik p ht laşma eğilimini artt r r. APC rezistans n tarif edebilmek için doğal antikoagülan sistemin işleyişine bak lmal d r: Trombin hem fibrinojeni fibrine çevirip p ht oluşturur hem de doğal antikoagülan sistemi aktive eder. Düşük konsantrasyonda üretildiği fizyolojik koşullarda ya da hasar n p ht yla kapat l p kan n koagülasyon sistemini uyaran subendotelyal yap lara maruziyeti bittiğinde doğal antikoagülan sistemini uyarma işlevi bask n hale gelir. Bu sistemin anahtar olan protein C yi aktifleştirir, o da p ht laşma sisteminin iki önemli proteinini FV i ve FVIII i parçalayarak inaktive eder. Protein S, protein C nin kofaktörüdür. Antitrombin III bir diğer doğal antikogülan moleküldür. APC, FV i 506. aminoasit lokalizasyonundan parçalar. Beyaz rkta bu lokalizasyonda %90 ihtimalle arginin, %10 ihtimalle glutamin bulunur. Glutamin bulunduğunda Faktör V, APC nin parçalay c etkisine 10 kat daha dirençlidir. İşte 506. aminoasit lokalizasyonunda glutamin içeren FV e Faktör V Leiden, Faktör V Leiden in yol açt ğ p ht laşma fenotipine ise APC rezistans denir. APC rezistans olan kişilerin kanlar daha kolay p ht laş r, yani bu kişilerin hiperkoagülabilitesi vard r. Dolay s yla bu kişilerde hemostatik denge daha kolay bir şekilde bozularak tromboz gelişebilir. VTE için yukar da sözü edilenler d ş nda daha birçok risk faktörü tan mlanm şt r ve halen de yeni genetik risk faktörleri araşt r lmaktad r. Ancak bunlar n ya prevalanslar çok düşüktür ya da trombozla ilişkileri kesin olarak kan tlanamam şt r. Yukar da VTE nin y ll k insidans n n akut miyokard infarktüsünün yaklaş k yar s kadar olduğu belirtilmişti. Asl nda bu hastal ğ n y ll k insidans ile ilgili 100.000 de 44 ila 145 aras nda çok değişik rakamlar rapor edilmiştir. VTE nin, özellikle PTE nin tan s ndaki zorluklar, yaln zca hastanede yatan hastalar n incelenmesi, yaln zca yaşl popülasyonun incelenmesi, otopsi yapma s kl ğ n n ülkemizdeki gibi düşük olmas ya da otopside belirlenen vakalar n insidans rakamlar na dahil edilmemesi gibi birçok neden hastal k s kl ğ n n bu denli farkl rapor edilmesine yol açm ş olabilir. Venografi ile kalça cerrahisi yap lan hastalar n yaklaş k yar s nda hiç semptomlar olmad ğ halde DVT saptanabilmektedir. Belli hasta guruplar nda DVT nin bu denli s k saptanmas ve VTE nin sessiz seyredebilmesi hastal k s kl ğ n n belki de tahmin edilenden çok daha fazla olduğunu ve teşhis edilen hastalar n buz dağ n n sadece su üstündeki k sm n oluşturduklar - n düşündürmektedir. Venöz tromboembolinin epidemiyolojisini gösterir en güvenilir çal şma 1998 y l nda ABD de yay nlanm şt r (4). Yüzbin nüfuslu bir şehirde 1966-1990 dönemini kapsayan bu retrospektif çal şmada her y l 100.000 kişiden yaklaş k 117 sinin hayatlar nda ilk kez venöz tromboz atağ geçirdikleri belirlenmiştir. Bu rakam inme insidans ile hemen hemen ayn d r. Yaş ile venöz trombozun insidans tedricen artmakta ve 85 yaş üstünde %1 e ulaşmaktad r. Bu çal şmada tespit edilen tromboz ataklar ndan %42 sinin DVT, %44 ünün PTE, %14 kadar n n ise DVT ve PTE olduğu görülmüştür. Kad n/erkek risk oran 1.2 bulunmuş; genç yaşlarda kad nlarda, ileri yaşlarda ise erkeklerde risk daha yüksek saptanm şt r. 1980 y l na kadar VTE insidans nda azalma gözlenmiş; sonras nda ise hastal k s kl ğ n n sabit kald ğ gözlenmiştir. Bu çal şmaya göre semptomu olan PTE ölümcül bir hastal kt r. Hastalar n %30 kadar ilk ay içinde, ikinci %30 u da izleyen sekiz y l içinde yineleyen ataklar ya da pulmoner hipertansiyon gibi kronik komplikasyonlar nedeniyle ölmektedir. S k görülmesi ve mortal seyredebilmesi nedeniyle VTE özellikle geriatrik yaş grubunu etkileyen bir sorundur. Hastal ğ n primer ve sekonder profilaksisinde görüş birliğine var lamayan birçok nokta vard r. Korunma stratejileri belirlenirken şu noktalar önemlidir: 1. Hastal k multifaktöriyeldir. Genetik ve çevresel risk faktörlerinin etkileşmesi söz konusudur. Genetik riski olmayanlar n çevresel risklere karş korunmas ya da antikoagüle edilmesi gereklidir. Prevalans oldukça yüksek olan Faktör V Leiden heterozigotluğu tromboz insidans n yedi kat artt rmaktad r. Oral kontraseptif kullan m nda risk yaklaş k dört kat artm şt r. İki risk faktörü yan yana geldiğinde venöz tromboz riski 35 kat artmaktad r. 2. APC rezistans venöz tromboz d ş nda gebelik toksemisi, fetal kay p gibi obstetrik komplikasyonlarla da ilişkilidir. Gebelerde ve oral kontraseptif kullanacak kad nlarda APC rezistans yönünden rutin top- 14

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 11-24 Tablo 1. Önceden kalp ya da akciğer hastal ğ olmayan hastada akut PTE nin semptomlar (5). Pulmoner Pulmoner Semptom emboli var (%) emboli yok (%) Plöretik göğüs ağrısı 66 59 Öksürük 37 36 Bacakta şişlik 28 22 Bacakta ağrı 26 24 Hemoptizi 13 8 Çarpıntı 10 18 Wheezing 9 11 Anjina benzeri ağrı 4 6 Tablo 2. Önceden kalp ya da akciğer hastal ğ olmayan hastalarda akut PTE nin işaret ve bulgular (5). Pulmoner Pulmoner Bulgu emboli var (%) emboli yok (%) Takipne (> 20/dakika) 70 68 Raller 51 40* Taşikardi (> 100/dakika) 30 24 S 3 ya da S 4 27 17 Azalmış PaO 2 23 13* Derin ven trombozu 11 11 Diyaforez 11 8 Ateş (> 38.5 C) 7 12 Wheezing 5 8 Homan işareti 4 2 Plevral frotman 3 2 * p= 0.05. Tablo 3. Benzer klinik belirti ve bulgular nedeniyle PTE ile kar şabilen hastal klar (1, s.32). Miyokard infarktüsü Perikardit Konjestif kalp yetmezliği Pnömoni Astım Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Pnömotoraks Plevrodinia Kollajen doku hastalığına bağlı plevrit Torasik herpes zoster Kosta kırığı Kas-iskelet ağrıları Primer ya da metastatik intratorasik kanser İnfradiyafragmatik hadiseler Hiperventilasyon sendromu lum taramas önerilmemektedir. Ancak aile hikayesi bulunan kişilerin bu risk faktörü yönünden değerlendirilmesi uygundur. 3. VTE kronik ve tekrarlayan bir hastal kt r. On y ll k takipte %30 nüks riski mevcuttur. Altta yatan hiperkoagülabilite nedenlerinin tromboz ve rekürrens riski farkl d r. Faktör V Leiden heterozigotlar n n yar s hayat boyunca hiç tromboz atağ geçirmez. Ancak antitrombin III, protein C ve protein S eksikliklerinde tromboz neredeyse %100 görülür. Sadece Faktör V Leiden heterozigotluğu olan bir kişi ven trombozu geçirdiğinde ömür boyu antikoagülasyon gerekmeyebilir. Ancak antitrombin III, protein C ve protein S eksikliklerinde daha radikal davran lmal d r. DVT geçirenlerde sekonder profilaksi planlan rken, altta yatan risk faktörlerinin şiddeti değerlendirilmelidir. 4. Cerrahi VTE için en önemli risk faktörüdür. Özellikle ortopedik cerrahi ve beyin cerrahi üniteleri ile yoğun bak m ünitelerinin profilaksi stratejileri geliştirmeleri gereklidir. Tan da Kullan lan Testler ve Algoritmalar Venöz tromboemboli acil tedavi gerektirmekle beraber bazen tan koymada zorluklar yaşanmaktad r. Mortal seyredebilen pulmoner embolide önlenebilir ölümlerin çoğu tedavi yetersizliğinden değil, tan da gecikilmesinden kaynaklanmaktad r. Pulmoner tromboemboli ve DVT de spesifik belirti ve fizik inceleme bulgular yoktur (Tablo 1-3). Tan testlerinin hiçbiri tek baş na yeterince duyarl ya da özgül değildir. Nadiren kullan lan ve alt n standart olarak değerlendirilen venografi ve pulmoner anjiyografi her merkezde yap lamamaktad r. Ayr ca, pulmoner anjiyografinin %1-2 civar nda mortalite ve morbidite riski vard r. Bu nedenle DVT ve PTE tan s nda mevcut testlerin ard ş k kullan m na dayanan karar verme algoritmalar geliştirilmiştir (Şekil 3 ve 4). Bu algoritmalarda yer alan tan yöntem ve testleri; klinik olas - l k hesab, D-dimer düzeyi, ventilasyon/perfüzyon (V/P) sintigrafisi, spiral bilgisayarl tomografi (BT), ultrasonografi (USG), venografi ve pulmoner anjiyografidir. Venöz tromboembolinin klinik çeşitlerinden PTE tan - s en zor olan d r. VTE şüphesi olan hastalarda stan- 15

Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaşım Derin ven trombozu klinik şüphesi Düşük klinik olas l k Orta-yüksek klinik olas l klar Normal USG Anormal USG Normal USG Anormal USG DVT yok Takip et* DVT D-dimer # DVT Normal Yüksek DVT yok Takip et Sekizinci günde USG tekrar Normal USG Anormal USG DVT yok Takip et** DVT Şekil 3. DVT şüphesi olan hastalarda kullan labilecek bir tan algoritmas. Bu algoritma 5 numaral kaynaktan al n p eklemeler yap lm şt r. Çal şmada çok yüksek duyarl l kta D-dimer testi kullan lm şt r. * Bu hastalar n %2 sinde üç ayl k takipte tromboembolizm ortaya ç km şt r. ** Bu hastalar n %3 ünde üç ayl k takipte tromboembolizm ortaya ç km şt r. # D-dimer testi yap lam yorsa yüksek sonuç bulunmuş gibi yaklaş labilir (1, s.37). dart klinik değerlendirmeler yap larak VTE olas l ğ - n n skorlanmas tetkik yapma ve tedaviye başlama eşiğini belirlemek aç s ndan önemlidir: Wells skorlama sistemine göre PTE olas l ğ düşük olarak belirlenen hastalarda PTE prevalans yaln zca %2 dir (Tablo 4). Böyle bir hastada plazma D-dimer düzeyinin normal bulunmas PTE tan s n ekarte etmek için yeterli olabilir. Öte yandan klinik skorlamada yüksek olas l k belirlenen hastalarda %50 PTE prevalans vard r. Böyle bir hastada spiral BT nin normal bulunmas bile tan n n ekarte edilmesi için yeterli değildir (1). P ht oluşurken fibrin monomerleri D-dimer köprüleri ile bir arada gelerek polimer oluşturur. Buna yan t olarak uyar lan sekonder fibrinoliz plazminin fibrini parçalamas ile sonuçlan r. Venöz tromboemboli plazma D-dimer düzeyinin art ş ile sonuçlan r. D-dimer kitlerinin VTE tan s ndaki duyarl l k ve özgüllükleri farkl l klar gösterir. Duyarl l k oranlar > %98 olan kitler çok yüksek, %85-98 aras nda olanlar ise orta-yüksek düzeyde duyarl olarak nitelendirilmektedir. Son y llarda h zl çal şmaya müsait, duyarl l klar %100 e yak n D-dimer ELISA testleri üretilmiştir. D-dimer testlerinin dezavantajlar özgüllük ile ilgilidir. Plazma D-dimer düzeyi VTE d ş nda doku travmas ile sonuçlanan birçok durumda yükselebilir. Dolay s yla VTE ay r - c tan s nda yüksek D-dimer düzeyi yönlendirici değildir. Ancak D-dimer düzeyinin normal olmas, VTE varl ğ n ekarte etmeye yarad ğ ndan dolay, yönlendiricidir. V/P sintigrafisi akciğerlerin kanlanmas ve havalanmas n n sintigrafik olarak incelenmesi ve kanlanan alanlarla havalanan alanlar n karş - laşt r lmas esas na dayal bir testtir. Segmental ya da daha geniş bir akciğer sahas n n kanlanmas n n bozulmas, fakat ventilasyonun bozulmamas tromboembolizm için yüksek olas l k ifade eder ve bu durumda %80 PTE mevcudiyeti söz konusudur, %20 kadar nda başka bir akciğer sorunu bulunabilir. Pnömoni, kronik akciğer hasar, geçirilmiş pulmoner emboli öyküsü olanlarda yalanc pozitiflik saptamak mümkündür. D-dimer testinde olduğu gibi V/P sin- 16

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 11-24 PTE şüphesi olan hasta Hikaye, fizik muayene, akciğer grafisi Kinik olas l k hesab * Düşük PTE olas l ğ Yüksek duyarl l kta D-dimer testi Pozitif Negatif Alternatif tan V/P sintigrafisi ya da BT anjiyogram V/P sintigrafisi ya da BT anjiyografi PTE yok PTE yok BT de alternatif tan ya da sintigrafi normal BT de PTE ya da yüksek/orta klinik olas l ğ olan hastada sintigrafide yüksek olas l k Diğer kombinasyonlar PTE USG Pozitif Negatif Düşük klinik olas l k ve yüksek olas l kl sintigrafi ** Pulmoner anjiyografi Düşük klinik olas l k ve yüksek olas l kl sintigrafi ya da negatif BT PTE yok Diğer kombinasyonlar Seri USG (7 ve 15. günlerde) Şekil 4. PTE şüphesi olan hastalarda kullan labilecek bir tan algoritmas. * Düşük klinik olas l ğ olan hastalarda sağ üstte gösterilen D-dimer süzgeci kullan labilir. ** Pulmoner anjiyografi yerine baz hastalarda venografi ya da seri USG incelemeleri de uygun olabilir (1, s.38). tigrafisinde de testin negatifliği daha güçlü bir prediktif değer taş r, normal bir V/P sintigrafisi PTE tan s n kesin olarak ekarte eder. Spiral BT görüntüleme süresi yaklaş k üç dakika devam eden standart BT tetkikinden çok daha h zl d r, yaklaş k 20 saniye içinde sonlan r. Kontrast madde ile pulmoner arter ve dallar n üç dakika boyunca opasifiye etmek mümkün değildir. Oysa 20 saniye gibi k sa bir süre için bunu yapmak mümkündür. Spiral BT de direkt olarak p ht n n görüntülenmesi amaçlan r. D-dimer ve V/P sintigrafisi testlerinden farkl olarak testin pozitifliği daha fazla yönlendiricidir (1). Pozitif sonuç PTE tan s n kesine yak n koydurur. Subsegmental pulmoner arter dallar ndaki p ht lar gözden kaçabilir. Bu nedenle yüksek ya da orta klinik olas l ğ olanlarda spiral BT sonucunun negatif ç kmas ileri tetkik gerektirir. Alt ekstremite venlerinin USG ile değerlendirilmesi DVT tan s nda kullan lan başl ca testtir. Bu test PTE tan s nda yard mc bir yöntem olarak kullan labilmektedir. PTE ile uyumlu yak nmalar olan bir hastada DVT saptanmas PTE tan s n destekler. Real ti- 17

Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaşım Tablo 4. PTE (solda) ve DVT (sağda) olas l ğ n tahmin etmek için kullan lan skorlama modelleri (8,9). DVT skorlamas nda iki bacakta da semptom varsa daha fazla semptomatik olan bacak ele al n r (1, s.33). Risk faktörleri (PTE) Puan Risk faktörleri (DVT) Puan DVT klinik semptom ve bulguları 3.0 Malignite (tedavi altında, palyatif izlemde ya da 1.0 son altı ay içinde tedavi almış) Klinik kanaate göre PTE varlığı en az 3.0 Paralizi, parezi veya son zamanlarda alt ekstremitelerin 1.0 alternatif bir tanı kadar muhtemel alçıyla immobilizasyonu Kalp atım hızı > 100 1.5 Son zamanlarda > 3 gün yatalaklık ya da dört hafta içinde 1.0 majör cerrahi Son dört hafta içinde cerrahi ya da 1.5 Derin venöz sistem boyunca lokalize hassasiyet 1.0 immobilizasyon Eski DVT/PTE öyküsü 1.5 Tüm bacakta şişlik 1.0 Hemoptizi 1.0 Tibia tuberositesi hizasından 10 cm aşağıda baldır 1.0 çapının asemptomatik taraftan > 3 cm geniş olması Malignite (tedavi altında, palyatif izlemde 1.0 Yalnızca semptomatik bacakta gode bırakan ödem 1.0 ya da son altı ay içinde tedavi almış) PTE için Klinik Olasılık Dilate yüzeyel venler (varikoz değil) 1.0 Klinik kanaate göre en az DVT kadar muhtemel bir - 2.0 alternatif tanının olması DVT için Klinik Olasılık Düşük < 2 Düşük < 1 Orta 2.0-6.0 Orta 1 veya 2 Yüksek > 6.0 Yüksek > 2 me B mod, Doppler (dupleks) ve renkli Doppler DVT tan s nda kullan lan USG yöntemleridir. Real time B mod USG damarlar n iki boyutlu görüntüsünü verir. Bu yöntem DVT tan s nda en duyarl ve özgül USG yöntemidir. Semptomatik proksimal ven trombozunda duyarl l k %96, özgüllük ise %98 olarak bildirilmiştir. Görüntülenecek ven USG probu ile nazikçe s k şt r l r ve kollabe olup olmad ğ değerlendirilir (= kompresyon USG). Ven duvar n n s n rlar kaybolmuştur ve lümen içinde trombusa ait ekojenik materyal de saptanabilir. Venin kollabe olmamas DVT lehindedir. Doppler USG (dupleks ve renkli Doppler) kan ak m n n bir ses sinyaline dönüştürülmesi prensibine dayan r. P ht varl ğ nda normal kan ak m sinyali saptanamaz. Doppler USG yöntemleri venlerin bulunmas n kolaylaşt r r. Ancak kompresyona müsait venlerde B mod USG yönteminin doğruluğunu art rmaz. Aksine kompresyon testi yap lmad ğ zaman Doppler USG damar duvar na yap - ş k olan küçük p ht lar atlayabilmektedir. Renkli Doppler USG yöntemi kompresyona uygun olmayan pelvik venlerin ve küçük olduklar ndan incelenmeleri zor olan bald r venlerinin değerlendirilmelerinde faydal d r. Bald r venlerindeki p ht lar n USG de gözden kaçmas mümkündür. Anatomik varyantlar da USG de yalanc negatif sonuca yol açabilir. Popliteal ven duplikasyonu %40 oran nda saptanan bir varyasyondur ve duplike venlerden sadece birinde bulunan p ht atlanabilir. Alt ekstremitelerdeki DVT ler çoğunlukla bald r venlerinden başlar ve tedavi edilmediklerinde %20 oran nda yedi gün içerisinde proksimale, yani popliteal ve femoral vene doğru ilerler. İzole bald r ven trombuslar tedavi edilmediklerinde bile pulmoner emboliye nadiren yol açar. Ancak %20 ihtimalle kronik venöz yetmezlik ortaya ç kabilir. Bald r ven p ht lar proksimale doğru ilerlerse %50 oran nda pulmoner emboli gelişebilir. Bu nedenle yüksek ya da orta klinik olas l ğ olan ve USG incelemesi normal bulunan hastalardan yüksek duyarl l kta bir 18

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 11-24 yöntemle D-dimer düzeyleri yüksek bulunanlar n bir hafta sonra USG ile tekrar incelenmeleri önerilmektedir (1,10). Alt ayl k DVT tedavisi sonras kontrol USG yap lmas yararl d r. Hastalar n %50 kadar nda persistan trombus veya damar duvar kal nlaşmas izlenebilir. İleride rekürren tromboz şüphesi ile değerlendirme yapmak gerektiğinde ilk atak sonras çekilen bazal USG incelemesi k yaslama yapmak aç s ndan gereklidir. Bazal incelemesi olmayan bir hastada izlenen ven bozukluklar n n rekürren p ht dan m, yoksa ilk p ht n n sekelinden mi kaynakland ğ n anlamak mümkün olmayabilir. Bu durumda venografi gerekebilir. Ultrasonografinin DVT ay r c tan s nda sağlad ğ faydalar aras nda diğer patolojik hadiselerin belirlenmesi de vard r. Baker kisti, kas y rt ğ, hematom, anevrizma ve venöz yetmezlik DVT ile kar şabilen ve USG ile tan nabilen hastal klardand r. DVT ay r c tan s nda düşünülmesi gereken hastal klar Tablo 5 te listelenmiştir (1). Şekil 3 ve 4 te DVT ve PTE tan s nda kullan labilen algoritmalar gösterilmiştir. PTE şüphesi olan hastada bu algoritma DVT klinik bulgular olmad ğ zaman kullan lmal d r. DVT ve PTE kliniği birlikte olan hastada PTE varl ğ n teyit etmek için kar ş k algoritmalara başvurmak yerine, DVT tan s n doğrulamak daha pratik bir yaklaş md r. Büyük bir pulmoner arter dal nda p ht varl ğ n düşündürebilecek hipotansiyon, hipoksi, sağ ventrikül disfonksiyonu fizik, ekokardiyografik ve elektrokardiyografik bulgular olan bir hastan n negatif prediktif güçleri yüksek Tablo 5. Bir DVT serisinde (n= 811) en az DVT kadar muhtemel olduğu düşünülen alternatif tan lar (10). Alternatif tanı Sayı % Erizipel, selülit 89 24 Kas yırtığı, hematom, travma 65 18 Baker kisti 31 9 Yüzeyel trombofilebit 30 8 Posttrombotik sendrom 22 6 Lenfödem, lenfanjit 10 3 Kalp yetmezliğine bağlı ödem 9 2 Malign hastalık nedeniyle eksternal kompresyon 1 0.2 Diğer (gut, varisler, artrit, arteryel tromboz) 53 15 Belirtilmeyen 51 14 Total 361 100 olan D-dimer ya da V/P sintigrafisi gibi testler yerine bu damarlardaki p ht lar direkt olarak gösterme ihtimali çok yüksek olan spiral BT ile tetkik edilmesi mant kl görünmekle birlikte doğrulanm ş bir yaklaş m değildir. Yalanc V/P sintigrafi pozitifliğine yol açabilen ek akciğer sorunlar olan ya da geçirilmiş PTE öyküsü olan hastalarda da V/P sintigrafisi yerine spiral BT tercih edilmelidir (1). Algoritmalarda yer verilmemekle birlikte transtorasik ve transözefageal ekokardiyografi de akut sağ ventrikül yüklenme bulgular n ve ana pulmoner arterlerdeki trombuslar direkt olarak gösterebildiğinden diğer yöntemlerin kullan lamad ğ acil hallerde kullan labilir. Tedavi Venöz tromboemboli (PTE ya da DVT) tan l bir hastada başl ca dört tedavi hedefi vard r: a. Pulmoner emboliden ölümü engellemek, b. DVT ye bağl dolaş m bozukluğunu ve gangrenleri önlemek, c. Rekürren DVT ve PTE oluşumunu ve buna bağl morbiditeyi engellemek, d. Postfilebitik sendromu engellemek ya da şiddetini azaltmak. Bu hedeflere antikoagülasyon ve seçilmiş hastalarda trombolitik tedavi ile ulaş l r. Vena kava inferior filtresi, antikoagülasyonun çeşitli nedenlerle uygulanamad ğ ya da antikoagülasyona rağmen rekürren ataklar geçiren proksimal DVT hastalar nda uygulanabilmektedir. Trombektomi ya da pulmoner embolektomi ise trombolitik tedavinin endike olduğu, ancak kontrendikasyonlar nedeniyle uygulanamad ğ hallerde seçilebilir. Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon ve kronik venöz yetmezlik PTE ve DVT nin başl ca kronik komplikasyonlar d r. Elastik çoraplar, cerrahi tedaviler ve mikronize flavonoid fraksiyonu DVT için; pulmoner tromboendarterektomi, epoprostenol ve akciğer transplantasyonu ise kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon için kullan lan tedavilerdir (1). Uygun antikoagülasyon ilk üç ay içinde VTE nin nüks etme riskini %25 ten %5 e düşürür. Tedavide ilk tercih çoğunlukla sürekli intravenöz (IV) heparin infüzyonudur. Son y llarda günde tek ya da iki doz halinde uygulanan düşük molekül ağ rl kl heparinlerin (DMAH) de VTE tedavisinde standart heparine eşit olduklar gösterilmiştir. Bu bulgu özellikle DVT nin poliklinik şartlar nda tedavi edilmesine olanak sağlamas aç s ndan önemlidir. Venöz tromboemboli tedavisi uygulanan hastalarda hedef aptt 19

Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaşım (aktive parsiyel tromboplastin zaman ) düzeyinin ilk 24 saat içinde yakalanmas n n prognoz aç s ndan önemli olduğu belirlenmiştir. a. Heparin: Yükleme dozu 80 IU/kg, başlang ç idame dozu ise 18 IU/kg d r. Hedef aptt aral ğ testin çal ş ld ğ laboratuvar ortalamas n n 1.5-2.5 kat ya da 0.3-0.7 anti-fxa/ml aral ğ na karş l k gelen değerler olarak tan mlan r. Uygun aptt düzeyinin elde edilip edilemediği idame tedavisi s ras nda s kça kontrol edilmeli ve heparin doz titrasyonlar yap lmal d r. Tablo 6 da doz titrasyonu için kullan labilen bir heparin nomogram gösterilmiştir. b. Düşük molekül ağ rl kl heparin (DMAH): Düşük molekül ağ rl kl heparinler (tinzaparin, dalteparin, enoksaparin, nadroparin, klivarin, ardeparin) standart heparinden enzimatik degredasyon veya kimyasal depolimerizasyon ile elde edilir. Özellikle gebe hastalarda tromboz profilaksisi ve tedavisinde tercih edilir. Standart heparine oranla daha homojen molekül ağ rl ğ na sahiptir; 5000 kda (standart anfraksiyone heparin: 3000-30.000 kda). Ayr ca, daha uzun plazma yar ömrüne ve daha tahmin edilebilir doz-yan t oran na sahiptir (11). DMAH ler proteinler, endotel hücreleri ve trombositlere daha az bağlanmalar nedeniyle biyoyararlan mlar daha fazlad r. Cilt alt uygulan m ve kullan m esnas nda monitörizasyon gerektirmemesi nedeniyle ev şartlar nda da uygulanabilir. Merli ve arkadaşlar n n yapt ğ randomize kontrollü çal şmada günde tek veya çift doz enoksaparinin en az klasik heparin kadar etkin olduğu ve klasik heparine göre tekrarlayan embolik olaylar daha fazla azaltt ğ gösterilmiştir (12). Tek doz için 1.5 mg/kg, çift doz uygulama için ise 1 mg/kg önerilmektedir. Ayr ca, enoksaparin (Clexane ) mobilitesi azalm ş, debil ve venöz tromboemboli geliştirme riski yüksek hasta grubunda günde 40 mg kullan m ile profilaktik anlamda yararl ve yeterli olduğunu da kan tlam şt r (13). Enoksaparin kullan m obez veya kronik böbrek hastal ğ olan hasta için gerekli ise bu durumda anti-xa düzey takibi gerekmekte ve kronik böbrek hastal ğ söz konusu ise -enoksaparin böbrekten elimine olduğundan- günde çift doz kullan mda doz ayarlanmas önerilmektedir. Enoksaparin sağl kl bireylerde 2.9 saat eliminasyon yar ömrüne sahiptir. Kronik böbrek yetmezliği gelişmiş ve hasta diyalize girmekte ise doz %25 azalt labilir (11). c. Oral antikoagülanlar: Heparin ile ayn anda varfarin de başlanmal ve iki ilaç dört-beş gün birlikte verilmelidir. VTE için oral antikoagülasyonda hedeflenen INR genellikle 2-3 aras ndad r. Antifosfolipid sendrom varl ğ nda daha yoğun bir antikoagülasyonun gerekli olduğu ve hedef INR nin 2.5-3.5 olmas gerektiği savunulmaktad r. Tedavide hedef INR elde edilse bile heparinin dört-beş günden önce kesilmemesi tedavinin başar s aç s ndan önemlidir. Öbür yandan heparinin beş günden fazla kullan lmas heparine bağl trombositopeni-tromboz sendromu riski taş d ğ ndan hedef INR düzeyinin dördüncü-beşinci günde tutturulmuş olmas ve heparinin bugünlerde kesilmesi en uygun yaklaş m olacakt r (1). Venöz tromboembolinin oral antikoagülan ile tedavisi en az üç-alt ay devam etmelidir. Eğer geçici bir risk faktörü ve distal bir vende tromboz varsa üç ay, aksi halde alt ay tedavi verilmesi daha uygundur. Daha uzun süreli kullan m n gerekliliğine hastan n rekürren tromboz ve kanama risk profiline göre karar verilmelidir. Bu konuda yap lm ş yeterli randomize klinik çal şma yoktur. Şekil 5 te klinik gözlemlere Tablo 6. Heparin doz titrasyon önerileri (1, s.41). Başlangıç heparin dozları: 80 IU/kg bolus 18 IU/kg/saat infüzyon Bolustan ve her doz değişiminden altı saat sonra aptt görülür. aptt Doz ayarı Ortalamanın < 1.2 katı 80 IU/kg dozunda bolus tekrarla, takiben infüzyon hızını 4 IU/kg/saat arttır Ortalamanın 1.2-1.5 katı 40 IU/kg ek bolus yap, takiben infüzyon hızını 2 IU/kg/saat arttır Ortalamanın 1.5-2.3 katı Aynı dozda infüzyona devam. Altı saat sonraki APTT de bu düzeyde gelirse 24 saatte bir monitörizasyona geç Ortalamanın 2.3-3.0 katı İnfüzyon hızını 2 IU/kg/saat azalt Ortalamanın > 3.0 katı İnfüzyonu 1 saat için kes. Takiben infüzyon hızını 3 IU/kg/saat azalt 20

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 11-24 Trombofili ihtimali, antikoagülasyon süresi ve testler Spontan DVT olan bir hastada aşağ dakilerden en az birisi varsa trombofili ihtimali çok yüksektir: Yaş < 45 Rekürren atak Aile öyküsü Visseral ya da serebral ven trombozlar Ölü doğum 3 aç klanamayan düşük Trombozu olan bir hastada aşağ dakilerden en az birisi varsa trombofili ihtimali yüksektir: Spontan gelişen ilk atak Gebelik, lohusal k, oral kontraseptif ya da hormon replasman alt nda DVT Cerrahi, travma ya da immobilizasyon taraf ndan indüklenen proksimal DVT ya da PTE Yaş > 45 Aşağ daki durumlarda trombofili ihtimali düşüktür: Cerrahi, travma ya da immobilizasyon taraf ndan indüklenen distal DVT Alt ay oral antikoagülasyon Alt ay oral antikoagülasyon Üç ay oral antikoagülasyon Yüksek ve orta öncelikli trombofili tarama testleri Yüksek öncelikli trombofili tarama testleri Antikoagülasyon kesilir. İleride risk faktörlerine maruz kal nmas halinde profilaksi başlanmal d r Tedaviye devam edilmesi ve profilaksi için kriterler Aşağ daki durumlarda tedaviye ömür boyu devam edilmelidir: Hayat tehdit eden atak Visseral ya da serebral tromboz Rekürren atak Antitrombin III eksikliği Faktör V Leiden homozigotluğu Kombine trombofili nedenleri Sebat eden antifosfolipid antikor Aşağ da belirtilen durumlarda tedaviye 6-18 ay daha devam edilmelidir: Devam eden immobilizasyon Aktif kanser Venöz yetmezlik Protein C ve protein S eksiklikleri Artm ş faktör III düzeyi Standart kanama riski Belirtilen sürenin sonunda kanser hala aktif değilse, şiddetli venöz yetmezlik yoksa ve immobilizasyon devam etmiyorsa tedavi kesilebilir. Doğum, immobilizasyon, majör cerrahi, > 4 saat uçak yolculuğu ve travma gibi yüksek riskli durumlarda düşük molekül ağ rl kl heparin ile profilaksi yap lmal d r. Oral kontraseptif ve hormon replasmanlar ndan kaç n lmal ; homosistein ve kilo normal düzeylerde tutulmaya çal ş lmal d r Aşağ daki durumlarda üç-alt ay sonunda antikoagülasyon kesilmelidir: Trombofili yok Faktör V Leiden ya da PTG 20210 A heterozigotluklar Yüksek kanama riski (aşağ daki hallerden bir ya da fazlas n n varl ğ yüksek kanama riskine işaret eder): Yaş > 70 SVO öyküsü Gastrointestinal kanama öyküsü Böbrek yetmezliği Antiagregan ilaç kullan m Kötü kontrollü antikoagülasyon Belirtilen sürenin sonunda kanser hala aktif değilse, şiddetli venöz yetmezlik yoksa ve immobilizasyon devam etmiyorsa tedavi kesilebilir. Doğum, immobilizasyon, majör cerrahi, > 4 saat uçak yolculuğu ve travma gibi yüksek riskli durumlarda düşük molekül ağ rl kl heparin ile profilaksi yap lmal d r. Oral kontraseptif ve hormon replasmanlar ndan kaç - n lmal ; homosistein ve kilo normal düzeylerde tutulmaya çal ş lmal d r Şekil 5. VTE etyoloji araşt rma ve tedavi algoritmas. Bu algoritma 6 numaral kaynaktan değiştirilerek al nm şt r (1, s.39). 21

Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaşım Tablo 7. Trombofili şüphesi olan hastalarda öncelik s ras na göre istenmesi gereken testler (1, s.42). Yüksek öncelikli testler APCR/Faktör V Leiden Protrombin 20210 A Homosistein Faktör VIII Lupus antikoagülanı Orta öncelikli testler Protein C Protein S Antitrombin III Antikardiyolipin antikorlar Düşük öncelikli testler Fibrinojen testler Faktör IX Faktör XI MTHFR geninde C677T mutasyonu APCR: Aktive protein C rezistansı. dayanarak geliştirilmiş olan bir VTE etyoloji araşt rma ve tedavi algoritmas gösterilmiştir (14). İdiyopatik VTE si olan bir hastada araşt r lmas gereken hastal klar Tablo 7 de sunulmuştur. VTE kronik ve rekürren bir hastal kt r. İlk proksimal DVT atağ ndan sonra üç ay antikoagülan tedavi uygulanan hastalarda ilac n kesilmesinden sonraki beş y l içinde nüks ihtimali %25 olarak belirlenmiştir (1). İdiyopatik VTE hastalar nda antikoagülan tedaviye uzun süre devam etmenin rekürren ataklardan koruduğu prospektif randomize çal şma ile gösterilmiştir, ancak bu yaklaş m n majör kanama riski de vard r (15). Son y llarda idiyopatik DVT olan hastalarda uzun süre düşük yoğunlukta varfarin tedavisinin yeri araşt r lm şt r. Yaklaş k üç ay standart yoğunlukta varfarin verildikten sonra hastalar n ayn dozda ya da 1.5-2 INR hedeflenerek tedavi edildikleri bir çal şmada standart yaklaş m rekürren VTE profilaksisinde daha üstün bulunmuştur (16). Kanama riski aç s ndan ise iki grup aras nda fark bulunmam şt r. Bu çal şmada, standart yoğunlukta tedavi süresinin sadece üç ay olmas eleştirilebilir. Median 6.5 ayl k bir standart varfarin tedavisinden sonra hastalar n düşük yoğunlukta tedavi ya da plaseboya randomize edildiği bir diğer çal şmada düşük yoğunlukta tedavinin rekürren ataklar n önlenmesinde plasebodan daha üstün olduğu belirlenmiştir (17). Bu sonuçlardan sonra düşük yoğunlukta varfarinin VTE nüksünü standart dozdaki ilaç kadar olmazsa bile engelleyebildiği söylenebilir. Ancak düşük yoğunlukta idamenin standart idameden daha az kanama yapt ğ kanaati doğru olmayabilir (1). d. Trombolitik tedavi: Tedavi ile ilgili henüz netlik kazanmayan diğer bir husus da trombolitik tedavinin yeridir. Trombolitik ajanlar p ht y h zl bir şekilde eritirler. PTE li hastalarda rekombinant doku plazminojen aktivatörü (t-pa) nün sağ ventrikül işlev bozukluğunu düzeltmede heparinden daha üstün olduğu gösterilmiştir (18). Sağ kalp yetmezliği ve/veya pulmoner hipertansiyonu olan PTE hastalar n n irdelendiği MAPPET çal şmas nda, ölüm ve rekürren PTE ihtimali trombolitik tedavi alan hastalarda heparin alanlara göre daha düşük bulunmuştur (19). PTE ye bağl mortalite aç s ndan istatistiksel anlaml fark bulunmam şt r. Bu çal şmada majör kanama ihtimali trombolitik tedavi alanlarda %22 bulunmuştur. Trombolitik ajanlar n başl ca dezavantajlar ciddi kanama riskidir. İntrakranial kanama %1-3 oran nda gelişebilmektedir. Kar-zarar dengesini göz önünde bulundurarak bu tehlikeli, ancak yararl ilaçlar n sadece prognozu kötü olan ağ r VTE hastalar nda kullan lmas doğru bir yaklaş m gibi görünmektedir. Tablo 8 de yüksek mortalite ve morbidite riski taş yan ve dolay s yla trombolitik tedavi uygulanabilecek PTE hastalar özetlenmiştir. Trombolitik ajanlar n DVT deki kullan m ise daha da tart şmal d r. Trombolitik tedavi uygulanan DVT hastalar nda kronik venöz yetmezliğin daha nadir izlendiğine dair deliller olmakla birlikte bu tedavi pek tercih edilmemektedir. Uzun vadede morbiditeyi azaltmak için erken dönemde kanamaya bağl morbidite ve mortalite riskini art ran bu ilaçlar genellikle kullan lmamaktad r. Trombolitik tedavinin posttrombotik sendrom riskini azaltt ğ, ancak ciddi kanamalara ve pulmoner emboli riskinin artmas na neden olduğu prospektif randomize bir çal şma ile gösterilmiştir (20). Bu ilaçlar n yaln zca ekstremite dolaş - m n gangrenleşmeye yol açabilecek kadar bozan masif proksimal DVT lerde kullan lmas mant kl bir yaklaş m olabilir. Trombolitik ajan n yüksek konsantrasyon sağlayacak şekilde h zl ca infüzyonunu önerenler vard r. 22

Dahili Tıp Bilimleri Dergisi 2005; 12 (Ek 2): 11-24 Tablo 8. Yüksek risk taş yan PTE hastalar. Son üçü haricindekiler trombolitik tedavi için endikasyon olarak kabul edilebilir (1, s.44). Sağ ventrikül disfonksiyonu fizik bulguları EKG de sağ ventrikül yüklenme bulguları Ekokardiyografide sağ ventriküler dilatasyon ve diskinezi Patent foramen ovale Serbest sağ ventriküler pıhtı Pulmoner arter sistolik basıncı > 50 mmhg Yüksek troponin düzeyi Konjestif kalp yetmezliği Kronik obstrüktif akciğer hastalığı Yaş > 70 Kanser Sistemik arteryel hipertansiyon Rekombinant t-pa bir-iki dakika içinde 10 mg IV enjeksiyonu takiben, iki saat içinde 90 mg dozunda infüze edilir. İnfüzyon bitiminden sonra aptt ya da trombin zaman kontrolün iki kat ndan düşük düzeye inince IV heparin infüzyonuna geçilir. Streptokinaz n dozaj 30 dakikada 250.000 IU yükleme, takiben 100.000 IU/saat 24 saat boyunca infüzyon şeklindedir. Ürokinaz 10 dakikada 4400 IU/kg yüklemeyi takiben PTE de 12, DVT de ise 12-24 saat boyunca 4400 IU/kg/saat dozunda uygulan r. Trombolitik ajanlar sistemik yoldan ya da kateter yard m yla p ht olan vene verilebilir. Kateter yard m yla lokal uygulaman n yan etki riskini azaltt ğ düşünülmektedir. Proksimal DVT si olan ve çeşitli nedenlerle antikoagülasyon uygulanamayan ya da antikoagülasyona rağmen tekrarlayan PTE ataklar geçiren hastalarda PTE profilaksisi vena kava inferior filtresi ile sağlanabilir. Bu yaklaş m PTE ye karş korumakla birlikte rekürren DVT ve posttrombotik sendrom riskini art rmaktad r. Vena kava inferior filtresi yerleştirilen hastalar n rekürren DVT ataklar ndan korunmas devaml antikoagülasyon ile sağlanabilir. Bu sebeple, bu filtrelerin kullan m için en uygun hasta profilleri aşağ - da özetlenmiştir: Akut proksimal DVT atağ s ras nda ağ r kanama, heparine bağl trombositopeni-tromboz sendromu gibi antikoagülasyon için geçici, ancak mutlak bir kontrendikasyonu bulunan hastalar, Antikoagülasyona rağmen rekürren PTE geçiren hastalar, Rekürren PTE ataklar n n katastrofik sonuçlar doğurabileceği hastalar (pulmoner hipertansiyon, kronik obstrüktif akciğer hastal ğ ), Rekürren PTE riski yüksek olan, ancak uyumsuzluk ya da majör kanama riski nedeniyle antikoagülasyonun uygun olmad ğ hastalar. İlk grup hastalarda geçici kontrendikasyon düzeldikten sonra antikoagülasyona geçilerek filtrenin neden olabileceği rekürren DVT ataklar engellenebilir. Diğer üç grupta ise filtrenin oluşturacağ rekürren DVT riskinin potansiyel sonuçlar daha ciddi olan PTE ve kanama risklerine karş tercih edilmesi söz konusudur (1). Cerrahi trombektomi ve embolektomi birkaç dekat öncesine kadar s k kullan lan bir yaklaş m iken günümüzde daha ziyade trombolitik tedavinin endike olduğu, ancak kontrendikasyonlar nedeniyle uygulanamad ğ hallerde denenmektedir. Bu işlem çoğunlukla genel anestezi alt nda uygulanmaktad r. Akut proksimal DVT için uyguland ğ nda ayn anda geçici distal arteriyovenöz fistül oluşturulmas s k yap - lan bir uygulamad r. Bu şekilde venöz kan ak m n n art r lmas ve böylelikle reoklüzyonun önlenmesi hedeflenir. Uygun hastalarda trombolitik tedavi yerine trombektomiyi ilk yaklaş m olarak tercih edenler de vard r. Kronik Komplikasyonlar Özellikle proksimal yerleşimli masif DVT lerin s k izlenen bir komplikasyonu kronik venöz yetmezliktir. Trombolitik ajanlarla erken rekanalizasyon sağlanmas n n bu komplikasyonu azaltma ihtimali vard r. DVT geçiren hastalarda hassasiyet ve ödemle karakterize lokal inflamasyon bulgular düzelinceye kadar yatak istirahati ve bacak elevasyonu önerilmelidir. Bir hafta ila 15 gün sonra hastan n elastik çoraplarla yürümesine müsaade edilmelidir. Elastik çoraplar kronik venöz yetmezliği önlemek ve komplikasyonlar n azaltmak için kullan l rlar. Kronik venöz yetmezlik için mikronize flavonoid fraksiyonu ile medikal tedavi ve cerrahi yaklaş mlar da kullan lmaktad r (1). PTE nin sağ kalp yetmezliği ve ölüm ile sonuçlanan ciddi bir komplikasyonu da kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyondur (21). Trombolitik ajan- 23

Antikoagülan Tedavi: Klinik Yaklaşım lar n bu komplikasyonu engelleyebildiği küçük bir vaka serisinde bildirilmiştir (22). Kronik tromboembolik pulmoner hipertansiyon gelişen hastalarda pulmoner tromboendarterektomi operasyonu ile pulmoner arter bas nc nda düzelme sağlanabilir (23). Bu cerrahi tedavi için uygun olmayan hastalarda akciğer transplantasyonu düşünülebilir. Baz hastalar bir prostasiklin olan epoprostenolden fayda görebilmektedir. KAYNAKLAR 1. Venöz Tromboembolizm El Kitab. Türk Hematoloji Derneği; Hemostaz ve Tromboz Alt Komitesi, 2004. 2. Lind SE, Marks PW, Ewenstein BM. Hemostatic system. In: Handin RI, Lux SE, Stossel TP (eds). Blood: Principles and Practice of Hematology. Lippincott Williams and Wilkins, 2003: 959-82. 3. Roberts HR, Monroe DM, Hoffman M. Molecular biology and biochemistry of the coagulation factors and pathways of hemostasis. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds). William s Hematology. McGraw Hill, 2001: 1409-34. 4. Kottke-Marchant K, Corcoran G. The laboratory diagnosis of platelet disorders. Arch Pathol Lab Med 2002; 126: 133-46. 5. Seligsohn U, Coller BS. Classification, clinical manifestations and evaluation of disorders of hemostasis. In: Beutler E, Lichtman MA, Coller BS, Kipps TJ, Seligsohn U (eds). William s Hematology. McGraw Hill, 2001: 1471-8. 6. Silverstein MD, Heit JA, Mohr DN, et al. Trends in the incidence of deep vein thrombosis and pulmonary embolism: A 25-year population-based study. Arch Intern Med 1998; 158: 585. 7. Stein PD, Terrin ML, Hales, et al. Clinical, laboratory, roentgenegraphic, and electrocardiographic findings in patients with acute pulmonary embolism and no pre-existing cardiac or pulmonary disease. Chest 1991; 100: 598. 8. Wells PS, Hirsh J, Anderson DR, et al. A simple clinical model for the diagnosis of deep-vein thrombosis combined with impedance plethysmography: Potential for an improvement in the diagnosis process. Ann Intern Med 1998; 243: 15. 9. Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: Increasing the model s utility with the SimpliRED D-dimer. Thromb Haemost 2000; 83: 416. 10. Tick LW, Ton E, van Voorthuizen T, et al. Practical diagnostic management of patients with clinically suspected deep vein thrombosis by clinical probability test, compression ultrasonography, and D-dimer test. Am J Med 2002; 113: 630. 11. Weitz JI. Low-molecular-weight heparin. N Engl J Med 1997; 337: 688-98. 12. Merli G, et al. Subcutaneous enoxaparin once or twice daily compared with intravenous unfractionated heparin for treatment of venous thromboembolic disease. Ann Intern Med 2001; 134: 191-202. 13. Siddiqui MA, Wagstaff AJ. Enoxaparin: A review of its use as thromboprophylaxis in acutely ill, nonsurgical patients. Drugs 2005; 65: 1025-36. 14. Seligsohn U, Lubetsky A. Genetic susceptibility to venous thrombosis. N Engl J Med 2001; 344: 1222. 15. Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340: 901. 16. Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention or recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 349: 631. 17. Ridker PM, Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Longterm, low-intensity warfarin therapy for the prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med 2003; 348: 1425. 18. Goldhaber SZ, Haire WD, Feldstein ML, et al. Alteplase versus heparin in acute pulmonary embolism: Randomized trial assessing right ventricular function and pulmonary perfusion. Lancet 1993; 341: 507. 19. Konstantinides S, Geibel A, Olschewski M, et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism. Results of a multicenter registry. Circulation 1997; 96: 8882. 20. Schweizer J, Kirch W, Koch R, et al. Short- and longterm results after thrombolytic treatment of deep venous thrombosis. J Am Coll Cardiol 2000; 36: 1336. 21. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001; 345: 1465. 22. Sharma GV, Folland ED, McIntyre KM, et al. Longterm benefit of thrombolytic therapy in patients with pulmonary embolism. Vasc Med 2000; 5: 91. 23. Jamieson SW, Kapelanski DP. Pulmonary endarterectomy. Curr Probl Surg 2000; 37: 165. YAZIŞMA ADRESİ Uzm. Dr. Gülay SAİN GÜVEN Hacettepe Üniversitesi T p Fakültesi İç Hastal klar Anabilim Dal Genel Dahiliye Ünitesi 06100 S hhiye-ankara e-mail: gsain@tr.net 24