Dr. M. Göksel AYKÖSE

T.C. Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Üroloji Kliniği Klinik Şefi: Prof. Dr. Selami ALBAYRAK KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ NEDENİ İLE HEMODİYALİZ TEDAVİSİ GÖREN CİNSEL DİSFONKSİYONLU ERKEKLERDE GONADAL FONKSİYONLARIN VE TESTOSTERON REPLASMAN TEDAVİSİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. M. Göksel AYKÖSE İSTANBUL 2006

Tezimin hazırlanmasında, Her türlü desteği için; eşime... Eğitim hayatımın başından beri yaptıkları tüm fedakarlıklar için; anne ve babama... Uzmanlık eğitim sürecindeki babacan tavrı ile hekimliği sevdiren ve ürolojiyi öğreten hocam Prof Dr Selami Albayrak a... Sayısız iyi niyetli destekleri için; Op Dr Önder Cangüven, Op Dr Cemal Göktaş,Op Dr Cihangir Çetinel ve Op Dr Yusuf Özlem İlbey e... Dostlukları ve her türlü yardımları için asistan arkadaşlarıma... 2.Üroloji Kliniği nin tüm hemşire ve çalışanlarına... Hemodiyaliz ünitesindeki yol göstericilerim Nef Dr Mehmet Çobanoğlu, Dr Akile Saraçoğlu na ve hemodiyaliz ünitesinin yardımsever hemşirelerine... İsmini unutmuş olabileceğim tüm dostlarıma; özürlerimle birlikte... TEŞEKKÜRLERİMİ SUNARIM... Dr Göksel AYKÖSE İSTANBUL 2006 2

KISALTMALAR ACTH: Adrenokortikotropik hormon AMS: Aging Males Symptoms Scale ART: Androjen replasman tedavisi Bio Tes: Biyoaktif testosteron DHEA: Dehidroepiandrosteron DHT: Dihidrotestosteron ED: Erektil Disfonksiyon FAI: Serbest androjen indeks FSH: Folikül uyarıcı hormon GFR: Glomerüler filtrasyon hızı GnRH: Gonadotropin salıcı hormon hcg: İnsan koryonik gonadotropini IIEF: International Index of Erectile Function ISSAM: International Society for the Study of the Aging Male LH:Lüteinleştirici hormon MIF: Müller Kanalı İnhibe Edici Faktör NO: Nitrik oksit NOS: Nitrik oksit sentaz PADAM :Partial Androgen Deficiency of the Aging Male PRM: Parmakla rektal muayene PSA:Prostat spesifik antijen PTH:Parathormon REM: Rapid eye movement r-epo: Rekombinan eritropetin RIA:Radyoimmünoassey SDBY: Son dönem böbrek yetersizliği SHBG: Seks hormon bağlayıcı globulin SSS: Santral sinir sistemi TBG:Tiroit bağlayıcı globülin TSH: Tiroit uyarıcı hormon 3

İÇİNDEKİLER 1-GİRİŞ 5 2-GENEL BİLGİLER 6 3-HASTALAR VE YÖNTEM 43 4- BULGULAR 45 5-TARTIŞMA 51 6-ÖZET 57 7-KAYNAKLAR 58 4

1-GİRİŞ Kronik Böbrek Yetmezliği (KBY), glomerüler filtrasyon hızında (GFR) ilerleyici ve genellikle geri dönüşümsüz azalmayla karakterize fonksiyonel bir tanıdır. Etyolojide bir çok hastalık bulunsa da diabetes mellitus, hipertansiyon ve glomerulonefritler altta yatan temel nedenleri oluşturur. KBY de sıvı-elektrolit dengesinin ayarlanamaması, metabolik ve endokrin fonksiyonların yerine getirilememesi, vücuttaki her sistemi etkileyerek bir dizi klinik sonuçlara yol açar. Yorgunluk, uyku bozukluğu, depresyon, sıkıntı, psikoz, midebarsak rahatsızlıkları, periferik nöropati, göz, kardiyovasküler, hematolojik ve nörolojik bozukluklar görülebilir. Endokrin olarak da hiperparatiroidizm, infertilite ve seksüel disfonksiyon gibi bir çok bozukluğa yol açar. (1,2) Kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda erektil disfonksiyon sık görülen bir komplikasyondur. Erkek üremik hastalardaki çalışmalar erektil disfonksiyonun %20-80 gibi bir oranda görülebildiğini belirtmektedir(3,15,48,49). KBY nedeni ile diyaliz tedavisi gören hastalar incelendiğinde hipogonodotropik hipogonadizm sıklıkla saptanmaktadır. Ekzojen hcg verilmesine rağmen testosteron seviyelerinin yükselmemesi, olayın temelinde intrinsik testiküler yetersizliğin yer aldığını düşündürmektedir. Prolaktin yapımının artması ve renal klirensinin düşmesi de erektil disfonksiyon gelişimine neden olur(3,4,5). Bu çalışmada kronik böbrek yetmezliği nedeni ile hemodiyaliz tedavisi alan erkeklerdeki cinsel disfonksiyonlar, bunları etkileyen faktörler ve hipogonadizm saptanan olgularda testosteron tedavisi ile cinsel fonksiyonlardaki değişikliklerin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. 5

2-GENEL BİLGİLER 2.1-Kronik Böbrek Yetmezliği 7 2.1.1- İnsidans ve epidemiyoloji 8 2.1.2- Etiyoloji ve etiyopatogenez 8 2.1.3- Tedavi seçenekleri 10 2.2- Testosteron ve Hipogonadizm 16 2.2.1-Testosteron biyosentezi 16 2.2.2-Testosteron sentezinin düzenlenmesi 17 2.2.3-Testosteronun vücuttaki etkileri 20 2.2.4-Hipogonadizm 22 2.2.5-Androjenlerin cinsel fonksiyonlara etkisi 32 2.2.6-Testosteron replasman tedavisi 34 2.2.7-Cinsel fonksiyonların değerlendirilmesinde IIEF 41 6

2.1-KRONİK BÖBREK YETMEZLİĞİ Kronik böbrek yetmezliği(kby), çeşitli hastalıklara bağlı olarak nefronların progresif ve geri dönüşümsüz kaybı ile karakterize bir sendromdur. Glomerüler filtrasyon hızındaki(gfr) azalmanın süresi 3-6 aydan daha uzundur. GFR, genellikle yıllar içinde giderek azalır ve bu azalma, altta yatan nedene göre büyük değişiklik gösterir. Böbrek yetersizliği olan bir olguda; üç aydan uzun süren azotemi, uzun süreli üremik belirti ve bulgular, renal osteodistrofi belirti ve bulguları, anemi, hiperfosfatemi, hipokalsemi, idrar sedimentinde geniş silendirler ve radyolojik incelemelerde bilateral küçük böbrekler kronik hastalık göstergeleridir. Bu özellikler KBY ni akut böbrek yetmezliğinden ayırır. Klinik açıdan KBY, asemptomatik böbrek fonksiyonu azalmasından üremik sendroma kadar uzanan değişen bir spektrum gösterir. Aslında böbrek yetersizliğinin evreleri birbirinin birbiri içine girmiş olup kesin sınırlarla ayrılması mümkün değildir. Ancak, fonksiyonel değişiklik derecesine göre evreleme klinik ve tedavi planlanması açısından faydalıdır(tablo 1). Tablo 1-Kronik Böbrek Yetersizliği Evreleri GFR(ml/dk) ERKEN Böbrek rezervinin azalması 50-80 ORTA Böbrek yetersizliği 25-50 İLERİ Böbrek yetmezliği 5-25 SON Üremi <5 Kronik böbrek yetmezliğinin erken evresinde sadece böbreğin fonksiyonel rezervinde azalma vardır. Böbreğin ekskresyon, biosentetik ve regülatuvar fonksiyonları genellikle iyi olduğu için klinik belirti veya bulgu yoktur. Orta evrede, yani böbrek yetersizliğinde azotemi oluşur ve bazı klinik belirtiler ortaya çıksa da(anemi gibi) hastalar genellikle asemptomatiktir. Ancak, enfeksiyon, hipovolemi, obstrüksiyon veya nefrotoksik ilaç kullanımı gibi araya giren akut stresler hastayı 7

hızla üremik tabloya sokar. Reversibl faktörlerin giderilmesi ile hasta sıklıkla eski durumuna döner. İleri evreye ulaşmış böbrek yetmezliğinde GFR 20-25 ml/dk nın altına düşmüştür. Böbreğin ekskresyon, biyosentez ve regülasyon fonksiyonlarının büyük ölçüde bozulması, klinik belirti ve bulguların(persistan halsizlik, noktüri, kemik ağrıları gibi) ortaya çıkmasına neden olur. Son dönem böbrek yetmezliğinde, böbrek fonksiyonlarının ileri derecede kaybı sonucunda giderek artan azotemi ve hemen hemen her organ sistemi ile ilgili belirti ve bulgular ortaya çıkar. Terminal dönemde ortaya çıkan bu klinik sendrom, üremi olarak tanımlanır(1). 2.1.1- İNSİDANS VE EPİDEMİYOLOJİ Kronik böbrek yetersizliği günümüzde görülme sıklığı hızla artmakta olan bir hastalıktır. Ülkemizde yılda ortalama 15000 hastaya son dönem böbrek hastalığı tanısı konmaktadır ve milyon nufüs başına 390 SDBY hastasının bulunduğu belirlenmiştir. Türk Nefroloji Derneği kayıtlarına göre Türkiye de 25000 in üzerinde hasta diyaliz tedavisi ile yaşamını sürdürmektedir(6). Son dönem böbrek yetmezliği prevelansı, 60-75 yaş grubunda böbrek hastalığı insidansının artması mortalite oranlarının hemen hemen sabit kalmasına bağlı olarak geçen on yılda yaklaşık %8 artmıştır. 2.1.2- ETİYOLOJİ VE ETİYOPATOGENEZ KBY bir çok nedenle gelişebilir. Bu nedenlerin sıklığı ülkelere göre değişmektedir. ABD de son dönem böbrek yetmezliğinin % 39 unu diabetes mellitus, % 26 sını hipertansiyon ve % 11 ini glomerulonefrit oluşturmaktadır (7). Türkiye de son dönem böbrek yetmezliği nedenleri ile ilgili en sağlıklı veriler Türk Nefroloji Derneği tarafından elde edilmiştir. Türk Nefroloji Derneği-2004 Registry raporuna göre 2004 yılı içinde KBY saptanan olguların etyolojik dağılımı Tablo 2 de belirtilmektedir. Ülkemizde KBY saptanan olgularda kronik böbrek yetmezliğine götüren ilk üç neden kronik glomerulonefrit, diyabet ve hipertansiyon olarak bulunmuştur(8). 8

Özellikle son yirmi yılda KBY nin etyolojisinde rölatif bir değişme olmuştur. Halbuki geçmişte KBY ye götüren en sık sebep, glomerulonefrit iken günümüzde ise sıklıkla altta yatan etyolojiler diyabetik ve hipertansif nefropatilerdir. Glomerulonefritlerden korunma ve etkin tedavi, özellikle diyabetik ve hipertansiyonlu kişilerde azalmış mortalite etyolojideki değişimin anahtar noktalarıdır. Genellikle ömrün uzaması ve azalmış erken kardiyovasküler mortalite de keza KBY li hastaların ortalama yaşını arttırmıştır.yaşlılarda KBY nin en sık sebebi hipertansiyondur. Gelişmiş ülkeler ile gelişmekte olan ülkeler arasında etyolojik nedenlerin sıklığı ile ilgili olarak ortaya çıkan fark bu şekilde açıklanabilir. Tablo 2-Kronik Böbrek Yetmezliği Nedenleri(7,8,9) HASTALIK TÜRKİYE(%) AVRUPA(%) ABD(%) Glomerülonefrit 14,2 13 7,8 Diabetus Mellitus 22,8 21,2 44,7 Hipertansiyon 18,1 11,8 28 Polikistik Böbrek Hastalığı 4,9 5,7 2 Kronik interstitiyel nefritler 4,5 Ürolojik hastalıklar (taş, obstrüksiyon, VUR vb.) Renal amiloidoz (primer veya sekonder) 6 2,7 2,1 Bilinen diğer nedenler 5,5 Nedeni bilinmeyen 22 20,2 4 Canlılarda böbrek dokusunda azalma olduğu zaman geri kalan nefronlarda bir adaptasyon meydana gelir. Her evredeki adaptasyonun derecesi klinik ve biyokimyasal anormalliklerin yaygınlığını belirler. Böbrek fonksiyon kaybı minimal iken(<%60), fizyolojik adaptasyon tamdır. GFR nın normalin %20 sinin altına inmesi ile birlikte, progresif anoreksi, bulantı ve kusma, tuz retansiyonu, asidoz, uykusuzluk, anemi, kas yorgunluğu, ve kan basıncında yükselme görülebilir. Yapısal olarak insanlarda GFR nın normalin %50 altına inmesiyle, renal hasara yol açan etmen inaktif hale gelse bile progresif bir fonksiyon kaybı başlar. Sağlam kalan nefronlarda büyüme ve glomerüler filtrasyon hızında artış görülür. 9

Tek bir nefrondaki GFR artışı(hiperfiltrasyon) hastanın yaşamı için iyi olmasına rağmen geride kalan nefronların yaşam süresini azaltır. Hiperfiltrasyonun olduğu nefronlarda intrakapiller basınç artmıştır, bu durum glomerüllerin tedrici olarak skleroza gitmesinde temel faktördür. Bununla beraber, hiperfiltrasyon tek başına patolojik glomerülosklerozu ve interstisiel fibrozisi başlatmaya yeterli değildir. Nörojenik faktörler ve hipertansiyon da progresif renal hasarda rol oynar. KBY deki hipertansiyon oluşumundaki temel faktör, sempatik sinir sistemini aktive eden anjiotensin II ve nitrik oksid düzeylerindeki artıştır. Sistemik kan basıncı yüksekliğinin devamı böbrek yetmezliğinin fonksiyonel stabilitesini zaman içinde olumsuz etkileyerek irreversibl renal hasara neden olur(10). 2.1.3- TEDAVİ SEÇENEKLERİ Son dönem böbrek yetersizliği olan hastalarda renal replasman tedavileri; hemodiyaliz, periton diyalizi yada renal transplantasyondur(1). SDBY bulunan hastalar her üç tedaviden de zaman içerisinde yararlanmak durumunda kalabilirler. Diyaliz yarı geçirgen bir membran aracılığı ile hastanın kanı ve uygun diyaliz solüsyonu arasında sıvı-solid değişimini esas alan bir tedavi şeklidir. Diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensibi vardır. Diffuzyon konsantrasyon farkına bağlı olarak solütlerin yer değiştirmesi, ultrafiltrasyon ise hidrostatik basınç ile birlikte suyun ve suyu takiben solütlerin membranın diğer tarafına hareketidir(11). Diyalizin Klinik Endikasyonları(1,5,11,12) Akut böbrek yetmezliği, Kronik böbrek yetmezliği (KBY olan hastalarda kreatinin klirensi 10ml/dk nin altına inince kronik diyaliz başlanır, ancak bazı hastalarda kreatinin klirensi bu değere düşmeden çeşitli nedenlerle hipervolemi, hiperpotasemi, asidoz ve üremik komplikasyonlar (perikardit, plörit, ensefelopati, üremik akciğer, bulantı, kusma, kontrol edilemeyen hipertansiyon, kaşıntı) gelişebilir.bu hastalar konservatif tedavi ile düzeltilemez ise diyaliz ihtiyacı duyarlar.), Yüksek doz ilaç alımı ve zehirlenmelerde, 10

Aşırı ve tedaviye dirençli ödem, İleri derecede sıvı sodyum dengesizliği (hiponatremi, hipervolemi) Hiperpotasemi (serum potasyumunun 6.5-7 meq/l ve üzerinde olması) Metabolik asidoz (plazma bikarbonat 15 meq/l ve kan ph sı 7.15 den düşük olması), Kan üresinin 250-300 mg den fazla olması, Kan üresinin günde 100 mg veya kan potasyumunun günde 1 meq/l den fazla yükseldiği katabolik durumlar, Hiperfosfatemi, Hiperkalsemi, Hiperürisemi, Metabolik alkaloz (Özel diyalizatörler kullanılarak yapılır). Diyalizin Göreceli Kontraendikasyonları Diyaliz tedavisinin mutlak bir kontraendikasyonu yoktur. Ancak böbrek yetmezliğine eşlik eden göreceli ( rölatif ) kontraendikasyonları vardır. Bunlar: Alzheimer hastalığı, Multi-infark demans, Hepatorenal sendrom, Ensefelopati ile ilerlemiş siroz, İlerlemiş malignite. Diyaliz Prensipleri Diyaliz tedavisinin amacı uygun sıvı ve solüt değişimini sağlamaktır. Sıvı ve solüt değişiminin diffuzyon ve ultrafiltrasyon olmak üzere iki temel prensibi vardır. Diffüzyon membranın iki yanındaki konsantrasyon farkı nedeniyle solütün konsantrasyonu yüksek olan taraftan düşük olan tarafa hareketidir. Diffüzyon hızını ve yönünü etkileyen başlıca üç faktör vardır: Konsantrasyon gradienti; İki taraf arasındaki konsantrasyon gradienti arttıkça madde alışverişi hızlanacaktır. 11

Solütlerin molekül ağırlığı ve hızı; porlardan geçen maddelerin molekülleri ne kadar büyük ise membrandan geçen madde miktarı ve geçiş hızı o kadar azalır. Membran direnci; yarı geçirgen membran kalınlığının artması, porların küçülmesi veya por sayısının azalması membranların madde alışverişine karşı direncini arttırır. Ultrafiltrasyon uygulanan basınç nedeni ile membranın bir yanından diğer yanına sıvı transferidir. Sıvı transferine solüt transferide eşlik eder. Hemodiyalizde ultrafiltrasyon hidrostatik basınç ile sağlanırken, sürekli ayaktan periton diyalizinde ozmotik basınç ile sağlanmaktadır(5). DİYALİZ YÖNTEMLERİ PERİTON DİYALİZİ Son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda böbrek fonksiyonlarının kesintisiz olarak, doğal bir membranla herhangi bir kuvvete veya alete gerek duyulmadan yerine koyma düşüncesinden periton diyalizi geliştirilmiştir. Periton boşluğundaki solüt ve su absorbsiyonu periton zarındaki kapiller dolaşım ve lenfatikler yardımıyla olur. Periton zarı toksik maddeleri filtre eden yarı geçirgen zar vazifesi görür(5). Periton diyalizinde vücut ısısına kadar ısıtılmış genelde 2 litre diyaliz solüsyonu periton boşluğuna yerleştirilmiş olan katater vasıtasıyla 10 dakika gibi bir sürede periton boşluğuna verilir. Periton diyaliz tipine göre değişen periyotta bu solüsyonlar periton boşluğunda bekletilir. Bekleme sürecinden yaklaşık 20 dakika içerisinde diyalizat periton boşluğundan geri alınır ve yeni bir diyalizat tekrar periton boşluğuna verilir.bu işlem genel olarak günde 4 kez, haftanın 7 günü uygulanır(13). Periton diyaliz hastaları için altı farklı periton diyaliz yöntemi vardır. Bunlar; sürekli ayaktan periton diyalizi, aletli periton diyalizi, aralıklı periton diyalizi, sürekli siklik periton diyalizi, gece periton diyalizi ve tidal periton diyalizidir. Hem hastanın sosyal şartlarına uygun hem de periton diyalizinin gerek solüt klirensi gerekse ultrafiltrasyon transferini en yükseğe çıkaracak olan bir periton diyaliz yöntemi seçilir. 12

Periton Diyalizinin Avantajları Kolay uygulanabilirlik ve taşınabilirlik, Kardiyovasküler problemi olanlarda daha iyi kan basıncı ve sıvı kontrolü sağlanması, Rezidüel renal fonksiyonun daha iyi korunması, Sürekli antikoagülasyona ihtiyaç duyulmaması, Aneminin görülme sıklığı ve derinliğinin daha az olması, Kan biyokimyasının yavaş ama etkili düzelmesi, Çocuklar, yaşlılar, diyabetik hastalar gibi damar problemi bulunan hastalarda kolay uygulanabilmesi, Hepatit bulaşma riskinin az olması, Daha serbest diyet ve sıvı alımı, Periton Diyalizinin Dezavantajları Artmış enfeksiyon riski (özellikle peritonit), Yetersiz diyaliz riski, Potansiyel protein kaybı ve malnutrisyon oluşması, Katater yerleştirilmesine bağlı psikolojik problemler, Hipertriglisidemi, Artmış adinamik kemik hastalığı riski, Özellikle yaşlı hastalarda ve çocuklarda sürekli uygulamaya bağlı bıkkınlık, Periton Diyaliz Komplikasyonları Periton diyaliz komplikasyonları enfeksiyon ve enfeksiyon dışı olmak üzere iki gruba ayrılır. Periton diyalizinin enfeksiyon komplikasyonları; katater çıkış yeri enfeksiyonu, tünel enfeksiyonu ve peritonittir. Enfeksiyon dışı komplikasyonları ise; sızıntı, herni, hidrotoraks, sırt ağrısı, karın ağrısı, malnutrisyon ve sklerozan peritonittir. 13

HEMODİYALİZ Hemodiyaliz, hastadan alınan kanın antikoagülasyonla vücut dışında makine yardımıyla yarı geçirgen bir membrandan geçirilerek, sıvı solüt içeriğinin yeniden düzenlenlenip hastaya geri verilmesi işlemidir. İlk olarak 1946 yılında Willem Koff tarafından akut böbrek yetmezliğinin tedavisinde, 1960 lardan itibaren de giderek KBY bulunan hastaların tedavisinde uygulanmaya başlandı. Hemodiyaliz işleminin gerçekleştilmesi için yeterli kan akımı sağlanmalıdır (erişkinde genellikle dakikada 200-600 ml). Yeterli kan akımı sağlanması için kalıcı veya gecici vasküler giriş yolu gereklidir. Geçici vasküler giriş yolu sağlanmak için günümüzde en yaygın kullanılan yöntem çift lümenli bir kataterin femoral, subklaviyen veya internal juguler vene yerleştirilmesidir. Kalıcı vasküler giriş yolları ise arteriyovenöz greft ve arteriyovenöz fistüldür. Arteriyovenöz fistül, arter ile ven arasında bir pencere açılmasıdır. Sıklıkla distalden başlayarak ön kol ve kol kullanılır. Eğer fistül girişimi beklendiği şekilde olmuşsa (üzerine dokunulduğunda dolgunluk ve thrill sesi alınıyorsa) hasta 3 hafta sonra hemodiyaliz makinesine bu fistül ile bağlanabilir(14). Hemodiyaliz işleminin üç ana birleşeni vardır. Diyalizör (filtre), Pompa yardımıyla kan diyalizat dolaşımını sağlayan sistem, Solüt klirensi için belirli bir kimyasal kompozisyonda sıvı (diyalizat). Diyalizin etkinliğini arttırmak amacı ile diyalizat ve kan akımları ters yönlüdür. Diyalizörler Hallow fiber (içi boş kapiller) veya paralel tabakalar yapısında olabilir. Membranların kimyasal içeriği sellüloz, substituted sellüloz, sentetik sellüloz, sentetik olabilir. Diyaliz membranın (diyalizör) kapiller içinde hastanın kanı, kapiller arasında ise makine tarafından hazırlanmış diyalizat bulunur. Kan akımı 300 ml/dk da tutmak için yeterli olan geçici ya da kalıcı damar girişiminden alınan kan yarı sentetik membrandaki çok sayıda kapillere pompalanır. Kan akımına ters yönde sodyum klorür, asetat veya bikarbonat ve değişken konsantrasyondaki potasyum içeren bir diyalizat diyalizöre verilir. Membrandaki diffüzyon, üre gibi küçük molekül ağırlıklı maddelerin konsantrasyon gradiyentine bağlı olarak kan tarafını bırakıp diyalizat tarafına hareket etmesini sağlar. Benzer şekilde genelde konsantrasyonu 35 meq/l olan bikarbonat kan tarafına diffüze 14

olur. Su ve sodyum klorür fazlalığının uzaklaştırılması, membran boyunca olan hidrostatik basınca bağlı olarak ultrafiltrasyonla olur. Hemodiyaliz hastasının ortalama haftada üç kez-dört saat diyalize girmesi gerekir(11,12). Hemodiyalizin Avantajları Atık maddeler vücuttan hızla ve başarı ile uzaklaştırılır, Diyaliz ortamı hastanın diğer hastalar ile ilişki kurmasını sağlar, Hergün değil, haftada iki veya üç kez uygulanır, Malnutrisyon ile daha az karşılaşılaşılır, Hastaneye yatma gereksinimin daha az olur, Karına ait komplikasyonlarla karşılaşılmaz. Hemodiyalizin Dezavantajları Tedavi seansları arasında sıvı-elektrolit ve metabolik değişime bağlı olarak diyaliz sonrası hastanın kendini iyi hissetmesi, ancak sonraki seansa kadar yavaş yavaş tekrar kötüleşmesi sonucu olaşan rahatsızlık hissedilmektedir, Tedavi sırasında iğneler kullanılmaktadır, Çeşitli sıvı ve gıdaların alınmasında kısıtlanmalar vardır, Fistül için minör cerrahi bir girişim gerekmektedir. Hemodiyalizin Komplikasyonları Hemodiyalizin komplikasyonları sık rastlanan ve daha az rastlanan fakat ciddi olan komplikasyonları olarak ikiye ayrılmaktadır. Sık görülen komplikasyonları; hipotansiyon, kas krampları, huzursuz bacak sendromu, bulantı, kusma, baş ağrısı, göğüs ve sırt ağrısı, kaşıntı, titreme ve ateştir. Daha az rastlanan fakat ciddi komplikasyonlar; diseqikilibrium sendromu, anafilaktik reaksiyonlar, aritmiler, kalp tamponadı, intrakranial kanama, konvülziyonlar, hemoliz, hava embolisi ve hipoksemidir(5,11,12). 15

TRANSPLANTASYON Transplantasyon, son dönem böbrek yetmezliğinin seçkin tedavi şeklidir. Çünkü transplantasyon ile, diyaliz tedavilerinde olduğu gibi böbrek fonksiyonlarından bazıları değil tamamı yerine getirilir. Ayrıca diyaliz işleminin oluşturduğu fiziksel ve psikolojik zorluklar ortadan kalktığından yaşam kalitesi daha iyidir. Fakat transplantasyon yapılabilmesi için alıcının hayatı tehdit eden ekstarenal komplikasyonlarının olmaması gerekir. Primer oksalozis, tedavi edilemeyen psikoz, immünsupresif tedavi ile progresyon gösterebilecek bir hastalığın olması transplantasyona engeldir. Diffüz damar harabiyeti olmadığı sürece diabetes mellitus kesin kontraendikasyon değildir(1,10). 2.2- TESTOSTERON VE HİPOGONADİZM Testosteron, androstenedion, dihidrotestosteron (DHT), dehidroepiandrosteron (DHEA) gibi erkek cinsiyet hormonlarını içeren hormon topluluğuna androjenler denir. Androjenler; testis, böbrek üstü bezi ve az miktarda olmak üzere overlerde yapılırlar. DHEA ve androstenedion; adrenal korteksden en fazla salınan androjenik maddelerdir. Androjenler kolesterolden sentezlenirler ve bu sentez hipotalamohipofizer aks tarafından düzenlenir(14,15,16). 2.2.1-TESTOSTERON BİYOSENTEZİ Androjenler kolesterolden sentezlenirler. Kolesterolden ilk pregnenalon meydana gelerek sentezleme zinciri başlar. Direkt olarak asetil coa dan da sentez edilebilir. Androjenler 19 karbon atomlu steroid yapıda olan bileşiklerdir (17). Şekil-1 de testosteron ve testosteron öncülü pregnenalonun kimyasal yapısı gösterilmiştir. 16

Şekil-1: A-Pregnenalon, B-Testosteron (12) Testosteron bu topluluk içinde miktar olarak en fazla olanıdır. En etkili olanı ise hedef dokularda testosterondan dönüşümü yapılan DHT dur. Etkileri azdan çoğa doğru aşağıdaki gibidir(18) : DHEA Androstenedion Testosteron DHT Bu dönüşüm, dönüşümü katalizleyen 5α-redüktaz aktivitesi fazla olan deri ve prostat gibi organlarda olur. Bu dönüşüm sonucu testosteronların %4 ü DHT a dönüşür. 5αredüktaz NADPH bağımlı bir enzimdir(17). Androjenlerin bir kısmı hedef hücrelerde ve yağ dokusunda aromataz enzimi tarafından östrojenlere çevrilir. Genel olarak tüm androjenler karaciğerde metabolize edilirler ve 17-ketosteroid türevlerine yıkılırlar. Diğer steroid hormonlar gibi, androjenler hücreye girerek sitoplazmik reseptörlere bağlanırlar. Hormon reseptör kompleksi hücre çekirdeğine girerek bazı genlerin ekspresyonunu düzenler. Testislerin ürettiği hormon miktarında yaşla birlikte önemli değişiklikler görülür. Rahim içi hayatta ve yeni doğanda testosteron yapımı daha fazla iken; yenidoğandan sonra androsteron yapımı baskın hale gelir. Ergenlikle testisler tekrar testosteron üretimine başlarlar ve bu yaşam boyu devam eder. Diğer steroid hormonlar gibi testosteron da sentezlendiğinde hemen plazmaya salınır(14). Birçok biyokimyasal maddede olduğu gibi testosteronun biyolojik olarak etkin kısmı serbest kısmıdır. Bir plazma β-globulini özel olarak ve yüksek bir ilgi ile, fakat sınırlı bir şekilde androjenleri bağlar ve taşır (11). Bu protein karaciğerde yapılan seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) ya da testosteron- 17

östrojen bağlayıcı globulin (TEBG) dir. SHBG testosterona sıkı bir şekilde bağlanır. Testosteron kanda 30 dakika ile bir saat kadar taşınır. Bu geçen süreden sonra ya hedef dokuya girer, ya da yıkım ürünlerine parçalanarak metabolize edilir. SHBG yapımını östrojen uyarır. Bundan dolayı kadınlarda iki kat fazladır. Ayrıca bazı karaciğer hastalıkları ve hipertiroidizm de SHBG yapımını artırır. Androjen yapımı ilerleyen yaş veya hipotiroidizm ile azalır. Ayrıca albumin ve kortizol bağlayıcı globulin de bir miktar testosteron bağlayabilir. Fakat burada albumin ve testosteron birbirine zayıf olarak bağlanır(15,17,18). SHBG ve albumin yaklaşık olarak %97 ile %99 arasında testosteron bağlar.bundan dolayı serbest ve biyolojik aktif testosteron toplam miktarı %3 ile %1 arasındadır (19). SHBG nin başlıca görevi, serumdaki serbest kısmı belli bir miktarda tutmaktır. Testosteron östrojenden daha fazla ilgiyle SHBG e bağlanır. Bundan dolayı SHBG düzeyindeki değişiklikler serbest testosteron miktarını serbest östrojenden daha fazla etkiler. 2.2.2- TESTOSTERON SENTEZİNİN DÜZENLENMESİ Normal erkeklerde dolaşımdaki major serum androjeni, hemen hemen tamamen testiküler orjinli olan testosterondur. Fizyolojik koşullarda testislerdeki leyding (interstisiel) hücreleri, testiküler androjenlerin major kaynağıdır. Leydig hücreleri kolesterolden testosteron sentez etmek için, hipotalamohipofizer aks tarafından uyarılırlar. Hipotalamus, değişik beyin bölgelerinden gelen eksitatör/inhibitör uyarılar ve seks hormonlarının feed back kontrol mekanizması altında, pulsatil olarak median preoptik alandaki nöronlardan Gonadotropin Salgılayıcı Hormon (GnRH) salgılar. Noradrenalin, nöropeptid-y ve glutamat, GnRH salgılanmasını artırırken; dopamin, serotonin, gaba ve β-endorfin inhibe etmektedir. Hayvan deneyleri, bütün bu düzenleyici mekanizmalardan en güçlü olanının seks hormonlarını feed back etkisi olduğunu göstermiştir(14). Hipotalamustan pulsatil GnRH salgılanması, hipofizin ön lobundan(adenohipofiz) luteinizan hormon(lh) ve folikül stimülan hormon(fsh) salgılanmasına ve ayrıca GnRH reseptörlerinin sayısında artışa neden olur. Bunun tersine sürekli GnRH verilmesi, LH ve FSH salgılanmasında ve GnRH reseptör sayısında azalmaya yol açar. LH, testiste 18

intertisyumdaki leydig hücrelerini etkileyerek testosteron salgılanmasını uyarır. LH ya göre daha düşük amplitütlü olmakla birlikte, bu salgılanma da pulsatil tarzdadır. Testosteronun maksimum plazma düzeyi genellikle sabah saat 8 civarında, en düşük plazma düzeyi ise genellikle akşam saat 20 civarında olmaktadır. Yaşlanma ile sirkadiyen ritim bozulmaya başlar. FSH ise sertoli hücrelerini uyararak spermatogenezi artırır, inhibin ve androjen bağlayıcı protein sentezini sağlar(20). Testisten salgılanan testosteron SSS ne girebilir ve hem hipotalamustan GnRH salgılanmasını, hem de hipofizden LH salgılanmasını inhibe eder. Sertoli hücrelerinden salınan inhibin, direkt gonadotrop hücrelerden FSH salgılanmasını inhibe eder. Aktivin de sertoli hücreleri tarafından salınır ve hipofiz düzeyinde FSH salınımını uyarır. Testosteronun FSH salgılanması direkt inbitör etkisi yoktur, GnRH üzerinden inhibe edici etki ortaya çıkar. Hipotalamohipofizer-gonadal aks kompleks bir sistem olup aynı zamanda diğer hormonal ve metabolik değişimlerden de etkilenir(20,21). Hipotalamohipofizer-gonadal aksın temel yapısı aşağıdaki şemada gösterilmiştir: Şekil 2- Hipotalamohipofizer-gonadal aks(20) 19

2.2.3-TESTOSTERONUN VÜCUTTAKİ ETKİLERİ Serbest Testosteron, pasif yada kolaylaştırılmış difüzyona uğrayarak hücre zarını geçerek sitoplazmaya girer. Hedef hücre içinde hücre içi reseptöre bağlanır. Birçok hücre sitoplazması testosteronu DHT na çeviren 5α-redüktaz içerir. DHT ve testosteron için tek reseptör vardır; fakat DHT un reseptöre bağlanma ilgisi daha fazladır. Androjen etkisinin meydana gelebilmesi için reseptör-hormon kompleksinin hücre çekirdeğine giderek ilgili kromatine bağlanıp, hormon cevabını ortaya çıkaracak protein sentezini başlatması gerekir(şekil 3). DHT-reseptör kompleksi, testosteron-reseptör kompleksinden daha fazla ilgi ile kromatine bağlanır. Bu DHT nun niçin daha güçlü bir androjen olduğunun bir izahıdır. Testosteron, toplam RNA miktarını artırarak protein sentezini artırır(16,22). Şekil 3-Testosteronun DHT a dönüşümü ve hücresel etkileri Androjenlerin fetal ve prepubertal dönemde erkek seksüel organlarının gelişimi ve farklılaşması üzerine olan etkileri net olarak bilinmektedir. Bu dönemde penil dokuda yüksek oranda androjen reseptörü bulunmaktadır (23). İntrauterin 6. haftada prolifere olan çölom epiteli içine göç eden primordiyal germ hücreleri ile gonadal doku oluşmaya başlar. Eğer, embriyonal genetik yapıda Y kromozomu var ve bu nedenle gonadal farklılaşma testis yönünde ise 8. haftada sertoli ve leydig hücreleri oluşur. Sertoli hücrelerinden salınan Müllerien Kanal İnhibe Edici Faktör (MIF) aracılığı ile paramezonefrik kanallar farklılaşırken, leydig hücrelerinden salınan testosteron aracılığı ile mezonefrik kanal 20

uyarılır ve erkek genital yapı gelişmeye başlar. Testosteronun DHT a dönüşümü ile dış genital organlar uyarılır (16). Etkileri Androjenler, özellikle Testosteron ve DHT aşağıdaki olaylarda yer alır : Fetal hayatta testislerin skrotuma inmesini sağlar, Spermatogenez sürecinde yer alır, Erkek tip psikoloji gelişimini sağlar, Testosteron, erkek fetüsün ve erken çocukluk dönemi normal gelişimi için gereklidir, Ergenlik döneminde olan değişikliklerden sorumludur. İkincil seks karakterlerinin (penisin büyümesi; gırtlak ve kaslı yapının gelişmesi; yüz, kasık ve koltukaltı kıllanmanın oluşması; cildin koyulaşması) ortaya çıkmasını sağlar, Anabolik etkileri vardır. Pozitif nitrojen dengesi yapar. Bu özelliğin sporcular tarafından kötü kullanımı mevcuttur, Kemiklerde kalsiyum depolanmasını artırır. Kemik kalınlığı ve kuvvetini artırır. Bu özelliği ileri yaşlarda erkeklerde görülen osteoporozda kullanılmasını sağlamıştır, Temel metabolik hızı artırır, Kırmızı kan hücrelerinin yapımı artırır, Böbrek distal tübüllerinde sodyum tutulumunu artırır. Fakat bu etkisi diğer steroid (örneğin aldosteron) hormonlara kıyasla daha azdır, Böbrek, androjenler için ana hedef dokulardandır.bu hormonlar çeşitli enzimlerin yapımını aktive ederek, böbrekte genel bir büyümeye yol açar, DHT ve testosteron; östradiol ile birlikte prostat dokusunda fazla bölünmeye yol açarak, iyi huylu prostat hipertrofisine yol açabilir. Testosteron Metabolizması:Testosteron metabolizması başlıca iki şekilde olur (17) : 1-17.karbon pozisyonunda yükseltgenme : Çoğu dokuda meydana gelir. Neticede 17- ketosteroidler meydana gelir.bunlar genellikle az aktif yada aktif olmayan yapılardır. 2-Çift bağ ve 3-ketondaki indirgenme: Daha az etkindir.neticede aktif ürün DHT meydana gelir. Testosteronun en önemli metabolik ürünü DHT dur. DHT plazma testosteronun yaklaşık onda biridir. Küçük bir kısmı aromatizasyon ile östradiole dönüşür. Bunlar karaciğerde 21

glukuronid ve sülfatla konjuge edilerek suda çözülebilen maddelere dönüştürülürler. Yıkım ürünleri ya safra ile bağırsağa, ya da böbrekten idrara atılırlar. 2.2.4-HİPOGONADİZM Erkek hipogonadizmi; testis tarafından testosteron salgısının veya spermatozoa üretiminin veya her ikisinin yetersizliği olarak tanımlanır. Başlıca primer ve sekonder olarak ikiye ayrılır. Kabaca testiküler yetmezlik; primer hipogonadizm(=hipergonadotropik hipogonadizm) olarak adlandırılırken, hipotalamik veya hipofizer yetmezlik ise sekonder hipogonadizm(=hipogonadotropik hipogonadizm) olarak adlandırılır(15,16). Arnold Berthold, 1849 yılında kastrasyon sonrasında oluşan psikolojik ve davranışsal değişimlerin testislerden salınan bir madde ile bağlantılı olabileceğini düşünmüştür. Berthold, horozlarda kastrasyon sonrasında ibik ve gıdıklarında regresyon olduğunu, kastre edilen horozların testislerini tekrar karın boşluğuna yerleştirdiğinde bu regresyonun gerilediğini bildirmiştir. Daha önceki yıllarda testislerin etkilerini sinirler yolu ile yaptıklarına inanılırken, Berthold un bu çalışması sinirlerin olmayan testislerin kan yolu ile etki gösteren bir madde aracılığı ile etkili olduğunu göstermiştir. Böylece testis endokrinolojisinin temelleri atılmıştır(24). Hastalarda klinik belirtiler hipogonadizmin başlangıç zamanına bağlıdır. Prepubertal androjen yetersizliği; ufak testis ve penis, sekonder seks karakterlerinde ve iskelet sisteminde anomali, uzun ekstremite boyu, hipospadias ve infertilite ile kendini gösterir. Puberteden sonra ise temel belirtiler libido azalması, erektil disfonksiyon, vücut kıllanmasında değişiklik, kemik ve kas kitlesinde azalmadır. Hormon testleri için kan örnekleri diürnal ritm nedeni ile sabah 8-10 saatleri arasında alınmalıdır. Epizodik salınım en çok LH ölçümünü etkiler, çünkü LH daha hızlı şekilde metabolize olur. Sabah alınan tek örneğe ait sonuç ile klinik bulguların 22

uyuşmadığı durumlarda 15 dakika ara ile 3 örnek alınarak sonuçların ortalamasının tanı için kullanılması önerilmektedir(17). Serum testosteron düzeyi düşük, ancak LH düzeyi normal olan olgularda, akromegalisi olan hastalarda ve prolaktinoma şüphesi var ise prolaktin düzeyine de bakılmalıdır. Orta dereceli prolaktin yüksekliği stres, böbrek yetmezliği, tiroid fonksiyon bozukluğu, santral etkili antihipertansif yada psikotropik ilaç kullanımı durumlarında da görülür. Hipogonadotropik hipogonadizm düşünülen olgularda ACTH, TSH ve GH gibi diğer hipofizer hormonlara da bakılmalıdır(25). Kanda testosteronun yaklaşık %98 lik bölümü proteinlere (%60 ı Seks Hormonu Bağlayan Globulin-SHBG ne, %38 i Albumin e ) bağlı olarak taşınır. Biyolojik olarak aktif olan geri kalan %2 lik kısımdır. Testosteron için normal sınırlar 300-1000 ng/dl olarak belirtilmektedir. Serbest testosteron için 6,5 ng/dl ve biyolojik olarak aktif testosteron için ise 110 ng/dl de alt sınır olarak alınabilir(26). Albumin ve SHBG seviyelerine bakılarak biyolojik olarak aktif testosteron seviyesinin hesaplanması daha doğru sonuçlar verir(19). Vermeulen ve arkadaşları tarafından ortaya konan hesaplama geniş kabul görmüştür ve ilgili hesaplama işlemi internet ortamında kolaylıkla yapılabilmektedir(http://www.issam.ch/, www.androloji.org.tr ). Ayrıca serbest androjen indeksi [Free androjen index (FAI)], biyolojik olarak aktif olan testosteron miktarını değerlendirmek için kullanılan basit bir orandır. Total testosteronun SHBG e oranıdır. Bu oran daha sonra 100 ile çarpılır. Burada total testosteron ve SHBG nmol/l biriminde ifade edilir. Bozulmuş androjen durumlarını belirlemede klinik önemi gösterilmiş bir orandır (27). Hipotalamohipofizer-gonadal aks fonksiyonlarının kontrol edilmesi amacıyla GnRH ve HcG stimülasyon testleride yapılabilir. Rutin kullanımları önerilmemektedir. 23

Hipogonadizmin etyolojik nedenlerle göre sınıflanabilir(4,15,16,28): 1.Primer Hipogonadizm (Hipergonadotropik Hipogonadizm) Klinefelter Sendromu (47 XXY seminifer tubuli disgenezisi) Bilateral anorşi Leydig hücre aplazisi Kriptorşidizm Noonan sendromu Erişkin leydig hücre yetersizliği (travma,enfeksiyon,ilaçlar veya radyasyona sekonder) 2.Sekonder Hipogonadizm (Hipogonadotropik Hipogonadizm) Panhipopituitarizm İzole LH yetersizliği (Fertil Önük Sendrom) LH ve FSH yetersizliği Normal koku alma ile Hiposmi veya anosmi ile * Prader-Willi Sendromu * Laurance-Moon-Biedl Sendromu * Serebellar Ataksi * Biyolojik olarak inaktif LH 3.Androjen Etkinliğindeki Bozukluklar (Androjen rezistansı) Komplet androjen rezistansı (Testiküler Feminizasyon) İnkomplet androjen rezistansı Tip I: Reinfenstein Sendromu Tip II: 5α redüktaz eksikliği 4.Spesifik Endokrin Hastalıklar Hipotalamo-hipofizer hastalıklar Adrenal Hastalıklar Hiperprolaktinemi Poliglandüler Otoimmün Hastalıklar Diabetus Mellitus 5.Kombine Nedenler Yaşlılık Kronik Böbrek Yetmezliği Siroz Orak Hücreli Anemi Nutrisyonel Hastalıklar 24

Primer hipogonadizmde ya Leydig hücrelerinden testosteron üretimi ya da seminifer tubuluslardan sperm üretimi ya da her ikisini birden etkileyen testiküler bir defekt mevcuttur. Fizik muayenede testisler değerlendirilemeyebilir veya atrofik olarak değerlendirilir. Bu hastalarda azalmış testosteron düzeyi veya sperm üretimi primer hipogonadizmi akla getirirken yüksek gonadotropin seviyeleri tanıyı destekler. Klinefelter Sendromu Klinefelter Sendromu her 1000 erkekte bir gözlenen kromozomal bir bozukluktur. En az X kromozomu fazladır (XXY en sık). Karyotip İnsidans 47,XXY 1/1000 erkek 48,XXXY 1/25,000 erkek Diğerleri (48,XXYY,49,XXXYY, mozaik) 1/10,000 erkek Mozaik karyotip tüm hasta bireylerin % 15 idir. Fazla kromozom % 50 vakada baba kaynaklıdır. Klinik bulgular İnce uzun yapı Araknodaktili Jinekomasti Kadın tipi yağ dağılımı Hipogenitalism İskelet displazisi ve skolyoz Dirsek displazisi 5. parmakta klinodaktili Genellikle puberte gecikmesi nedeniyle başvururlar daha önce fark edilmesi mümkün olmaz. Çoğu sorun testosteron yokluğuna bağlı olarak meydana gelir. Etkilenmiş bireylerde hafif düzeyde IQ geriliği gözlenebilir. Ancak bu etkilenim meslek edinme ve normal toplumda yaşamayı engelleyecek düzeyde değildir. Pasif, bağımlı, endişeli 25

bazılarında saldırgan kişilik yapısı sık gözlenir. X kromozomu sayısı arttıkça diğer bulgular ve zeka geriliği ağırlaşır (XXXY veya XXXXY). Sekonder hipogonadizmde ya hipotalamusta ya da hipofizde patoloji mevcuttur. Her iki durumda da gonadotropinler yetersiz salgılanmaktadır. Hipofiz fonksiyonları hipofiz ameliyatları, enfarktüs, tümör, radyasyon ya da enfeksiyon hastalıklarından etkilenebilir. Hipofizer hastalığın puberte öncesi dönemde başladığı hastalarda, genellikle fertilite değerlendirmesinden önce büyüme geriliği, gecikmiş puberte ya da adrenal ve tiroid yetmezliği nedenleriyle tanı konulur. Hipofiz tümörü bulunan erişkin hastalarda önde gelen belirtiler infertilite, erektil fonksiyon bozukluğu, görme alanı bozuklukları ve şiddetli baş ağrısıdır. Hipofizer hastalığın puberteden sonra başladığı hastalarda normal erkek sekonder seks karakterleri genellikle mevcuttur. Konjenital hipofiz hastalığı olan erkekler, birlikte adrenal yetmezliği yoksa, ergenliğe girerler ve az miktarda düz pubik kıllanma görülür. Fizik muayenede küçük, yumuşak testisler gösterilebilir. Bu, tubüler ve peritubüler skleroz gelişmiş, testislerin küçük ama sert olarak palpe edildiği primer testiküler yetmezlikli olgulardaki durumun tersidir. Hipofizer hastalıklı çoğu erkekte tipik olarak plazma testosteron seviyeleri düşük ya da alt sınıra yakın, gonadotropinler ise düşük bulunur. Ancak, gonadotropinler için normal değer, özellikle LH için, oldukça düşüktür. Bu nedenle, serum testosteronunun çok düşük olduğu normal LH düzeyine sahip olgular şüpheyle karşılanmalı ve hipofiz-gonad aksının daha ileri incelemesi yapılmalıdır. Normal ya da düşük LH ile birlikte görülen sınırda serum testosteron değeri normal de olabilir, çünkü testosteron pulsatil salgılanır ve düşük görülen değeri aslında en alt değerini ifade etmektedir. Diğer hipofizer hormonların ve endokrinolojik fonksiyonların, adrenal ve tiroidin değerlendirilmesi eğer klinik bulgular spesifik bir endokrinopatiyi düşündürüyorsa yapılmalıdır. İzole Hipogonadotropik Hipogonadizm Diğer hipofiz fonksiyonlarının normal olduğu durumlarda gonadotropin yetmezliği görülebilir. Bu durum Kallmann sendromu (anosmi ile birlikte seyreden konjenital hipogonadotropik hipogonadizm) ya da idiyopatik hipogonadotropik hipogonadizme bağlı olarak ortaya çıkabilir. Kallmann sendromu genetik olarak heterojen bir hastalık olup, X'e 26

bağımlı, otozomal dominant ya da otozomal resesif geçiş gösterir. En yaygın olanı, LH salgılatıcı hormon sekrete eden nöronların medial bazal hipotalamusa göçünü yönlendirmekten sorumlu olduğu düşünülen bir nöron adezyon molekülünü kodlayan KAL1 genine haritalanmış, X'e bağımlı formdur. Hastalıkla uyumlu olarak komplet ya da parsiyel anosmi bulunur. İnmemiş testis ve jinekomasti sıktır, ve etkilenen erkeklerin yaklaşık %50'sinde mikropenis görülür. Esas hormonal bozukluk, sekonder testiküler yetmezliğe neden olan hipotalamustan GnRH sekresyonundaki yetersizliktir. Kraniyofasiyal asimetri, yarık damak, tavşan dudak, renk körlüğü, konjenital sağırlık ve böbrek anomalileri gibi diğer konjenital multipl anomaliler ile birlikte bulunabilir. Pubertal gelişimin gecikmesi sendromun esas bulgusudur ve hastanın medikal değerlendirmeye başvurmasının en yaygın nedenidir. İnmemiş testis ve mikropenis varsa, bazen çocukluk çağında da tanı konabilir. Epifiz plaklarının androjen-bağımlı kapanmasında gecikme olması nedeniyle, kol ve bacak boyları vücut boyundan daha uzun olabilir. Ayrıca, testisler prepubertal görünümde olup genellikle boyları 2 cm'den daha küçüktür. Puberte öncesi erkeklerde Kallmann sendromunu seksüel maturasyon gecikmesinden ayırt etmek zor olabilir. Ailede Kallmann sendromu hikayesi bulunması ya da somatik orta hat defektleri ve/veya anosmi varlığı, puberte öncesi tanıda yardımcı olur. Pubertenin ilk belirtisi testislerin büyümesidir. Eğer testis büyümüşse, hastada hipogonadotropik hipogonadizm değil, gecikmiş puberte söz konusu demektir. Gecikmiş puberte bulunan normal erkelerde, sık kan örnekleri alındığında pulsatil LH salınımının varlığı ortaya çıkar. Kallmann sendromlu hastalarda böyle pulsatil salınım görülmez. Böyle hastalarda GnRH stimülasyon testinde gonadotropinlerde ya hiç yükselme olmaz ya da anlamsız bir yükselme izlenir. Ama tekrarlayan GnRH enjeksiyonları hipofizi çalıştırmaya başlatarak her iki gonadotropinde de yükselmeyle sonuçlanır. Benzer yanıt şekli puberte öncesi erkek çocuklarda da bulunur. Son olarak, 5000 IU hcg'yi takiben, prepubertal ve pubertal çocuklarda testosterondaki yükselme Kallmann sendromu bulunan hastalara göre daha fazla artış gösterir. Testosteron ile androjen replasmanı, Kallmann sendromlu genç erkeklerin virilizasyonu için yeterli tedaviyi sağlar. Ancak, tedavide dışarıdan androjen verilmesi intratestiküler testosteron üretimini baskılar. Dolayısıyla, bu tedavi şekliyle spermatogenez ve testiküler büyüme 27

uyarılamaz. Önceden androjenlerle tedavi verilmiş olması, daha sonra yapılacak gonadotropin tedavisine yanıtı bozmaz. Fertil Önük Sendrom FSH seviyesi normal olan bazı hastalarda nadir de olsa izole LH yetmezliği görülmektedir. Bu erkeklerde değişik derecelerde önük vücut yapısı, büyük testisler ve içerisinde çok az spermatozoa taşıyan ejakulat volümünde azalma vardır. Plazma testosteron ve LH seviyeleri düşük, ama FSH normal sınırlardadır. Testis biyopsisi germinal epitel maturasyonunu gösterir. Ancak, LH uyarısındaki yetmezlik nedeniyle, Leydig hücreleri belirgin olmayabilir. hcg tedavisinden sonra serum testosteronunda yükselme olması, böyle hastalarda Leydig fonksiyonunun normal işlediğini dökümante eder. Minimal derecede spermatogenezi desteklemeye yetecek kadar intratestiküler testosteron üretilebilmektedir. Ama periferal androjen düzeyindeki yetersizlik nedeniyle, virilizasyon gelişmemektedir. İzole Folikül-Stimüle Edici Hormon Eksikliği Bu nadir hastalıkta testis volümleri, virilizasyon gelişimi, LH ve testosteron seviyeleri normaldir. Ama FSH eksikliğinden dolayı oligospermi ya da azoospermi ortaya çıkar. Böyle olgularda hmg verilmesinin spermatogenezi etkin biçimde uyardığı gösterilmiştir. Günümüzde tercih edilen tedavi rekombinant insan FSH'sıdır. Hipogonadotropik Hipogonadizm Olan Diğer Konjenital Sendromlar Prader-Willi sendromu; obezite, kaslarda hipotoni, mental retardasyon, el ve ayaklarda küçüklük, boy kısalığı ve hipogonadizm içerir. Ailevi eğilim vardır. Prader-Willi sendromunun lokusu kromozom 15q11-q13'de lokalizedir. Nedeni delesyon ya da uniparental dizomidir. Tanıda PW71 DNA probu kullanılır. Prader-Willi sendromlu hastalarda GnRH salgılanmasındaki eksiklik nedeniyle LH ve FSH yetmezliği ortaya çıkar. Tedavisi Kallmann sendromundakine benzer. Böyle hastalarda çok sayıda anomali bulunması nedeniyle, klinik olarak infertilite sıklıkla bir problem oluşturmaz. 28

Benzer tablo Laurence-Moon-Bardet-Biedl sendromunda da bulunur. Bunlarda hipogonadotropik hipogonadizim, retinitis pigmentoza, polidaktili ve hipoamnezi görülür. Hipogonadizmin testis veya hipotalamohipofizer aks haricinde androjen reseptör veya postreseptör düzeyindeki bozukluklarda da oluşabilir. Androjen reseptörlerinin fonksiyon bozuklukları erkek psodöhermafroditizminin en sık tanımlanabilen nedenini oluşturur. Bu hastalar tipik olarak 46 XY karyotipe, testislere, komplet eksternal feminizasyondan ambigius genitaliaya kadar uzanan fenotipik değişiklikler gösteren infertil erkeklerdir. Klinikte bulgular reseptör bozukluğunun şiddeti ile değişiklik gösterse de patofizyoloji benzerdir. Androjen reseptör bozuklukları komplet/inkomplet androjen rezistansı olarak ikiye ayrılır. Komplet Androjen Rezistans(İnsensitivite) Sendromu (Testiküler Feminizasyon) Komplet Androjen Rezistans(İnsensitivite) Sendromu klinik olarak 46 XY karyotip, bilateral testisler, dişi görünümlü eksternal genital yapı ve Müllerien yapıların yokluğu ile karakterizedir. Bu durum 1/20000-60000 lik bir insidansa sahiptir ve X e bağlı olarak kalıtılır. Bu sendroma normal reseptör sayısının azalması, reseptöre bağlanmanın olmaması, kalitatif olarak anormal reseptörlerin olması, steroid reseptör kompleksinin ayrışma oranının artması gibi farklı bozuklular birlikte neden olur. Bu hastalar azalmış aksiller ve pubik kıllanma dışında normal dişi fenotipe sahiptirler. Tanı postpubertal hastada amenore, pubik kıllanmanın yokluğu ya da testis içeren inguinal herniler gibi klinik veya hormonal bulgularla konur. 47 XY karyotip ve normal erkek androjen ve gonadotropin düzeyleri konfirme edilir. Pelvik ultrason incelemeleri Müllerien dokunun yokluğunu doğrular. Vaginal muayenede serviksin olmadığı ve vaginanın kör sonlandığı saptanır. Günümüzde komplet androjen rezistansı olan tüm hastalarda beyin dokusunda da androjen rezistansı olması nedeniyle dişi cinsiyet seçimi yapılmaktadır. Yaklaşımda önemli olan gonadektominin optimal zamanının belirlenmesidir. 29

Testisler dişi fenotipi destekleyen hormonal kaynaklar oldukları için puberte tamamlanana kadar testisler in-situ bırakılır. Puberte sonrası orşiektomi yapılarak siklik östrojen/progestin tedavisine başlanır. Kısa vaginalı hastalara vaginoplasti gerekebilir.(10) Reifenstein Sendromu Parsiyel androjen rezistansı olan heterojen bir sendromdur. Klasik fenotip perineoskrotal hipospadias, kriptorşidizm, rudimenter wolf kanalı yapıları, jinekomasti ve infertiliteye sahip erkektir. Hastalık X e bağlı kalıtılır. Normal fonksiyon gösteren androjen reseptörleri azalmıştır veya bağlanma afinitesinde azalma mevcuttur. Tedavisi ambigius genitalia derecesine göre bireysel olarak planlanır. 5α-redüktaz eksikliğide otozomal resesif kalıtılan değişken fenotipik özellikler gösteren ve parsiyel androjen reseptör rezistansı olan bir durumdur.(10) Erkekte geç başlayan hipogonadizm Erkeklerde orta yaşlardan ileri yaşlara doğru bazı fizyolojik fonksiyonlarda yavaş yavaş azalmalar olur. Bu durum klinik belirti ve bulgu olarak; seksüel ilgide azalma, erektil disfonksiyon, depresif ruh hali, kaslarda ve kemik kitlesinde azalma olarak karşımıza çıkar. Bu değişiklikler tedavi edilmemiş hipogonadizmli hastalarda gözlenenlerle benzerdir. Bu nedenle yaşlanan erkeklerdeki klinik değişikliklerin serum düzeyindeki azalma ile ilişkili olduğu varsayılmaktadır. Bu konu Massachusetts Male Aging Study çalışmasından beri daha çok ilgi çekmeye başlamıştır. Belki daha da dramatik olan, testosteron seviyesindeki düşmeye, SHBG deki artışın eşlik etmesidir. Böylece testosteronun düşüşünün fizyolojik etkileri ağırlaşır. Yaşa bağlı androjen düzeyindeki azalmanın klinikle ilişkisi ise tartışmalıdır(29). Ayrıca bu yaş grubunda testosteron tedavisinin prostat hiperplazisi ve kanseri sıklığını artırması potansiyel yan etkileridir. Ancak andropoz veya PADAM (Partial Androgen Deficiency of the Aging Male) olarak varsayılan hastalara testosteron replasman tedavileri günümüzde savunulmaktadır (4,15,16,22,26). Türk Androloji Derneği literatürde farklı adlandırmalar kullanılan bu 30

sendrom için Erkekte geç başlayan hipogonadizm isimlendirmesini önermektedir(26). Son yıllarda yaşlı erkek populasyonun artması ve tanı kriterlerinin belirginleşmesi ile bu konuya giderek artan bir ilgi söz konusudur. Yaşlılıkla birlikte total testosteron miktarı azalmakta ve bu azalma 50 yaşından sonra yıllık %0,4-1 seviyelerinde olmaktadır. Bu azalmaya bağlı olarak 60 yaş altında biyokimyasal hipogonadizm %7 oranında görülürken 60 yaş üzerinde bu oran %20 ye çıkmaktadır. Esas değişim seks hormonu bağlayıcı protein miktarındaki yıllık %1,2 lik artışla bağlı olarak bioavailable testosteron miktarında %1,2 lik azalış ile gerçekleşmektedir(30). Bu nedenle serbest testosteron veya bioavailable testosteron miktarının ölçümü/hesaplanması daha doğru olacaktır. Hipogonadizm için bioavailable testosteron seviyeleri esas alındığında 60 yaş üzerinde biyokimyasal hipogonadizm görülme oranı %70 lere ulaşmaktadır(26). Yaşlı erkelerdeki endokrin patolojilerde sadece seks hormonlarına odaklanmak yanlış olur. Yaşla birlikte testosteron eksikliğine bağlı bir takım belirtiler ortaya çıksa da diğer hormonlardaki azalmada bir çok değişikliğe yol açar. Örneğin puberteden sonra salınmaya başlanan büyüme hormonu(gh) her 10 yılda %14 oranında azalmaktadır. Bu hormondaki azalmada hipogonadizme benzeyen klinik bulgulara neden olabilir. GH uygulamasını savunan çalışmalar olmuştur, ancak uygulamanın zor oluşu ve yüksek maliyeti nedeniyle yaygınlaşmamıştır(31). Yaşlı erkekler için normal testosteron sınır değerleri tespit edilmemiştir. Genel olarak yayınlarda uygulandığı ve ISSAM tarafından kabul edildiği gibi genç erkekler için normal kabul edilen testosteron ortalama değerinden 2 standart deviasyondan fazla sapma yaşlı erkekler için de hipogonadizm için sınır sayılabilir. Bu durumda değerlendirmede total testosteron için sınır 319 ng/dl, serbest testosteron için 6,5 ng/dl ve biyolojik olarak aktif testosteron için ise 110 ng/dl olarak alınabilir(26). Erkeklerdeki geç başlayan hipogonadizmde klinik bulgular: (16,32) 1. Cinsel istek ve ereksiyon kalitesinde, özellikle gece ereksiyonlarında azalma, 2. Entelektüel aktivitede azalma, uzaysal algılamada bozulma, yorgunluk, depresyon ve sinirliliğin eşlik ettiği duygudurum değişiklikleri, 3. Kas kitle ve gücünde azalma ile ilişkili yağsız vücut kitlesinde azalma, 31

4.Vücut kıllarında azalma ve cilt değişiklikleri, 5. Kemik mineral dansitesinde osteopeni ve osteoporoza kadar gidebilen azalma, 6.Viseral yağda artış. Geç başlayan hipogonadizmin başlangıcı, hızı ve derinliği kişiler arasında büyük değişiklikler göstermektedir. Bu sendromun tanısı için klinik ve biyokimyasal tablonun birlikte değerlendirilmesi gerekmektedir. Bunun nedeni, yaşlanma ile klinik belirtilerin özgünlüğünü kaybetmesidir. Sendroma ait sık karşılaşılan semptomların daha iyi bilinmesi ile hastaları standart olarak değerlendirme amacıyla sorgulama formları geliştirilmiştir. Günümüzde klinik tanının konulması için en sık kullanılan sorgulama formu AMS dir (Aging Males' Symptoms Scale). Bu form türkçeye çevrilmiş, geçerliliği ve güvenilirliği Türk Androloji Derneği tarafından değerlendirilmiştir(26,33). Erkek fizyolojisi üzerinde hipogonadizm ciddi hatta bazen hasar verici etkiler gösterir. Bulgu ve belirtilerin tanımlanması oldukça zordur. Hastaların depresif hali, kas hacmindeki düşüş ve idrak süresinde azalma genellikle yaşlanmanın bir sonucu olarak değerlendirilir. Erkek hipogonadizmine libido kaybı, kas, vücut kitlesi, kemik dansitesi ve cinsel fonksiyonda azalma eşlik eder. Konsantrasyon güçlüğü, aktivitelere ilginin azalması, uyku bozuklukları, irkilmeler ve depresyon durumu gibi davranış değişiklikleri olabilir. ABD de rapor edilen osteoporotik kırıkların %20 si erkeklerde meydana gelmektedir ve bunların çoğunda hipogonadizm mevcuttur. Ayrıca, testosteron replasmanının yaşlı erkeklerde büyüme hormonu seviyelerini de iyileştirdiği ve kardiyovasküler hastalık riskini azalttığı da ileri sürülmüştür. 2.2.5 ANDROJENLERİN CİNSEL FONKSİYONLARA ETKİSİ Seksüel ilgi ve performans, uzun zamandan beri normal androjen seviyeleri ile ilişkilendirilmiş ve bunun sonucunda erektil disfonksiyon tedavisinde, androjenler ayırıcı tanı yapılmadan kullanılmışlardır. Ereksiyon fizyolojisinin zamanla daha iyi anlaşılması ile yeterli seksüel ilgi ve ereksiyonun, azalmış serum testosteron düzeylerinde de sürdürülebileceği anlaşılmıştır. Hipogonadizmde ortaya çıkan cinsel disfonksiyonlar 32