Diyabetik Kardiyomyopati ve Endotel disfonksiyonu Prof.Dr.A.Tanju ÖZÇELİKAY Ankara Üniversitesi Eczacılık k Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalı Türk Farmakoloji Derneği i 21. Ulusal Farmakoloji Kongresi 20 Ekim 2011, ESKİŞ İŞEHİR Dr. Frederick Banting ve Charles Best Leonard Thompson Tedavide kullanılan ilk ticari insülin (Eli Lilly, Iletin )
Diyabet kalp yetmezliği açısından önemli bir risk faktörüdür. Kalp yetmezliği görülme sıklığı normal popülasyona göre; Diyabetik erkeklerde 2 kat, Diyabetik kadınlarda 5 kat daha yüksektir. (The Framingham Study) Diyabette kalp yetmezliğinin başlıca nedenleri: Koroner arter hastalığı Hipertansiyon Kardiyomiyopati Diyabetik kardiyomiyopati: Koroner arter hastalığı ve hipertansiyon olmaksızın diyabetli hastalarda görülen ventriküler fonksiyon bozukluğudur.
Diyabetik Kardiyomiyopati (1) Kolajen birikimi Fibrozis Stiffness Diyabetik Kardiyomiyopati (2) Sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarında azalma Konjestif kalp yetmezliği
8 Haftalık Kontrol ve STZ Diyabetik Sıçanların Genel Özellikleri Beden Ağırlığı (g) 0.Hafta 328±5 325±5* Beden Ağırlığı (g) 8.Hafta 430±8 265±9* K D Sol Ventrikül/Beden Ağ (mg/g) 2.53±0.08 3.12±0.08* Kan Şekeri (mg/dl) 102±2 495±14* Yem Tüketimi (g/gün) 8.Hafta 19.8±0.5 34.6±2.0* Su Tüketimi (g/gün) 8.Hafta 48.1±2.9 168.4±6.6* * p<0.05 Kontrol Gruba Göre Anlamlı Farklılık, n=12-19
8 Haftalık Kontrol ve STZ Diyabetik Sıçanların Langendorff Kalp Preparatlarındaki Fonksiyonel Yanıtlar Kalp Atım Hızı (vuru/dak) LVDP (mmhg) +dp/dt (mmhg/sn) -dp/dt (mmhg/sn) RPP (LVDPxAtım Hızı) (mmhg.vuru/dak) Spontan Atım K 236±11 102±7 2162±202 1605±105 24079±1824 D 180±11* 69±6* 1283±129* 839±79* 12348±1255* Elektrik Stim. K 300 95±5 2022±146 1517±83 D 300 66±5* 1367±143* 932±79* * p<0.05 Kontrol Gruba Göre Anlamlı Farklılık, n=12-19 250 125 inotropik etki (%) 200 150 % maksimum inotropik etki desigimi 100 75 50 25 0 K D+Ins D 100 K * ** D+Ins D K (n=5) D (n=5) D+Ins (n=6) pd2 7.53±0.07 7.80±0.15 7.75±0.08 50-11 -10-9 -8-7 -6-5 log[izoprenalin] (M) Prof.Dr. V.M. ALTAN TÜBİTAK 106S-157 II. Gelişme Raporu, Aralık 2007
350 125 300 250 % maksimum inotropik etki degisimi 100 75 50 25 0 K D+Ins D inotropik etki (%) 200 150 100 K D+Ins K (n=5) D (n=4) D+Ins (n=6) D pd2 7.01±0.12 6.86±0.14 6.91±0.06 50-11 -10-9 -8-7 -6-5 ** log[noradrenalin] (M) Prof.Dr. V. M. ALTAN TÜBİTAK 106S-157 II. Gelişme Raporu, Aralık 2007 Diyabetik kardiyomiyopatinin gelişmesine neden olan faktörler: Kardiyak enerji metabolizmasının bozulması Hiperglisemi
Kalbin Enerji Elde Etmek İçin Kullandığı Kaynaklar Yağ asidi Glukoz Keton cisimler Yağ asidi glikoliz Glukoz Yağ asidi-koa esteri karnitin Amino asitler Laktat ADP piruvat PDH Asetil KoA ETC Krebs Siklusu ATP karnitin asetil KoA mitokondri CPT I CAT CPT II Yağ asidi-coa esteri ß oksidasyon Onay-Beşikci, Mol. Cell. Biochem, 2006 Taegtmeyer ve ark., Circulation, 2002
Belke ve ark., AJP Endocrinol Metab, 2000 Belke ve ark., AJP Endocrinol Metab, 2000
Etomoxir x Dikloroasetat Taegtmeyer ve ark., Circulation, 2002 Glukoz uptake i Yağ asiti uptake i Glikolizis Yağ asidi oksidasyonu Lipid birikimi Glukoz oksidasyonu Ca +2 dengesizliği Oksijen tüketimi ROS Lipotoksisite Mitokondrial fonksiyon bozukluğu Diyabetik kardiyomyopati An ve Rodrigues, AJP, 2006
Trigliserid Yağ asidi açil CoA Seramid NF-κβ Rosiglitazon Troglitazon GI262570 inos NO ONOO - Sitokrom C salınımı Seramid Kaspaz aktivasyonu Apoptozis Kalp verimi (Kalbin yaptığı iş/tüketilen oksijen) Substrat ATP (mol ATP/mol ATP/Oksijen substrat) Glukoz 36 2,58 Palmitik asit 129 2,33 Bugger ve Adel, Cardiovasc Res, 2010
Giacco ve Brownlee, Circ Res, 2010 Giacco ve Brownlee, Circlation Res, 2010
Brownlee, Diabetes, 2005 Brownlee, Diabetes, 2005
Brownlee, Nature, 2001 Giacco ve Brownlee, Circ Res, 2010
Diyabet-hiperglisemi, hiperlipidemi, insülin eksikliği, insülin rezistansı Kardiyak ve endotel hücre metabolizmalarının değişmesi ve (gluko)lipotoksisite Mitokondrial oksidatif stres Poliol yolağı AGE oluşumu PKC aktivasyonu Heksozamin yolağı enos PGI 2 sentaz Diyabetik kardiyomiyopati Endotel fonksiyon bozukluğu Sonuç olarak, Diyabetin yol açtığı kardiyovasküler komplikasyonların oluş mekanizmaları göz önüne alındığında, etkin antihiperglisemik ve antihiperlipidemik ilaç uygulamasına ek olarak, SOD/Katalaz mimetik bir ajanın tedavideki gerekliliği klinik açıdan önem taşımaktadır.
TEŞEKKÜR EDERİM... Prof.Dr. Melih ALTAN Doç.Dr. Arzu ONAY BEŞİKCİ Dr. Ebru ARIOĞLU İNAN Dr. Işıl ÖZAKCA Uzm. Ecz. Gizem KAYKI MUTLU Uzm. Ecz. Hande Özge ALTUNKAYNAK
Cohen and Pagano, Endothelial function in hypertension Berlin:Springer Verlag 1997
Ca +2 regülasyonundan sorumlu elemanlarda diyabete bağlı olarak gözlenen moleküler değişiklikler: Fonksiyon(aktivite) Protein ekspresyonu mrna ekspresyonu β 1 -AR L-tipi kalsiyum kanalı - - ; - ; Sodyum-kalsiyum değiştokuşu - ; - ; Ryanodin reseptörleri SERCA 2a Fosfolamban Miyozin ATPaz N/A N/A MHCα N/A MHCβ N/A I to Nature 414:813, 2001
Brownlee, Diabetes, 2005 Brownlee, Diabetes, 2005
Brownlee, Nature, 2001 Brownlee, Diabetes, 2005