5. TIBBİ ONKOLOJİ KONGRESİ ORGAN YETMEZLİKLERDE TEDAVİ YÖNETİMİ KURSU 19-23 MART 2014 ANTALYA HIV-DIŞI İMMÜN YETERSİZLİK HALİNDE MALİN HASTALIKLAR VE TEDAVİ YÖNETİMİ Dr. Aziz Karaoğlu Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı
İmmün Sistem İmmün kontrol mekanizmaları, tümör gelişimini önler. İmmün yetmezlikte, bir hücrenin malin çoğalma özelliği göstermesi denetlenerek yok edilemez ve sonunda kanser gelişir. İmmün yetmezlik durumunda kanser hastalıkları sıktır. I-Organ nakli olgularında kanser sıklığında artış II-Primer immün yetmezlikli olgularda kanser sıklığında artış III-Splenektomi?
İMMÜN YETMEZLİKLER Primer ( % 10) Sekonder ( %90) Erken çocukluk yaşlarında başlar. Herhangi bir yaşta başlayabilir. Altta yatan hastalıklar: -İmmün baskılayıcı ilaç kullanımı -HIV -Lenfoid malignansiler -Malnutrisyon
I- ORGAN NAKLİ OLGULARINDA KANSER
ORGAN NAKLİ
Oran Nakli Olgularında Ölüm Nedenleri 1- Enfeksiyon 2-Kardiyovasküler Hastalıklar 3-Kanser
Kanser riski genel olarak 2-3 kat kadar artmıştır. Böbrek naklinden 20 yıl sonra kanser insidansı % 40 kadar artar. Kanser riski çocuklarda yaşlılara göre daha yüksektir. 10 yıldan uzun yaşayan böbrek nakli olgularında ölümlerin % 26 sından fazlası kanserdir.
BÖBREK ve KANSER GELİŞİMİ Kronik böbrek hastalığında kanser gelişme riski GFR <50 ml/dk olduğunda artmaya başlar. GFR deki her 10 ml/dk lık azalma riski % 29 arttırır. Hemodiyaliz hastalarında da kanser insidansı artmıştır.
EN SIK GÖRÜLEN KANSERLER 1- Deri Kanserleri (Nonmelanom) : 4 SqCC / 1 BCC 2- Kaposi sarkoma 3- Lenfoma 4- Anogenital kanserler (serviks, vulva, vajen, penil) 5- Diğer: Baş-boyun, Tiroid, Özofagus, Mide, Lösemi, Plazma hücreli tümörler *Meme ve prostat kanserlerinde belirgin artış görülmez. **Nakil yapılan organa ait kanser sıklığı da artmıştır. (Böbrek nakli Böbrek kanserleri, Akciğer nakli Akciğer kanseri, Karaciğer nakli Karaciğer kanseri)
ORGAN NAKLİ SONRASI KANSERİN KÖKENİ? VERİCİDEN ALICIYA GEÇEN KANSERLER % 0.02-0.2 oranında
VİRUS EBV ORGAN NAKLİ OLGULARINDA VİRAL KARSİNOGENEZ HASTALIK Lenfoma (NHL ve Hodgkin hastalığı) Nazofarengeal kanserler Leiomyosarkomlar HHV-8 HPV Merkel-Cell polyoma virus Hepatit B ve C Kaposi Sarkoma Primer Effüzyonel Llenfoma Multipl Miyeloma Anogenital kanserler (Servikal, vajinal, vulval, penil ) Baş-boyun kanserleri Yasssı hücreli kanserler Merkel Hücreli Karsinoma HCC
İMMÜN BASKILAYICI AJANLAR AJAN ETKİ MEKANİZMASI Azotiopürin Siklosporin Tacrolimus Mikofenolat MTORi -Sirolimus - Everolimus DNA-RNA sentezini bloke eder. Lenfosit çoğalmasını ve İL 2 sentezini bloke eder. T hücreleri baskılayan ve kombine tedavide kullanılan bir ajanlardır Pürin biyosentez inhibitörü İnozin monofosfat inhibe eder. Hücrenin G1-S fazı geçişini durdurarak MTOR aktivasyonunu engeller. T ve B lenfosit proliferasyonunu baskılar. Transkripsiyon faktörlerinin translasyonunu baskılayarak anjiojenezi azaltır.
İMMÜN BASKILAYICI AJANLAR İmmün Baskılayıcı Ajanlar ve Kanser Kullanım Süresi Kullanım Yoğunluğu Herhangi Bir Spesifik Ajan - Nakil sonrası 1. yıl içinde akut red gelişen ve bu nedenle daha yoğun immunbaskılayıcı ajan kullanılan olgularda kanser daha sık görülür.
481 kadavradan böbrek nakli yapılan olgu 20.6 yıl izlem AP Kolu : Azotiopürin + prednisolon CY Kolu : Siklosporin WDL Kolu : Kısa süreli siklosporin sonrası Azotiopürin + Prednisolon Gallagher MP et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 852-858
Gallagher MP et al. J Am Soc Nephrol 2010; 21: 852-858 p<0.96 p<0.69
ORGAN NAKLİ SONRASI KANSERLERDE SAĞKALIM Daha agresif seyir Daha geç evrelerde saptanır. Evreye-özgül sağkalım daha düşüktür Prognoz daha kötüdür.
ORGAN NAKLİ SONRASI KANSERLERDE SAĞKALIM Böbrek nakil olgularında kanser tanısı sonrası mos 2.7 yıl kansersiz olgularda 8.3 yıldır. Van de Wetering J et al. Transplantation 2010;90:1542-1546
HASTALIK ORGAN NAKLİ OLGULARINDA KANSER TARAMASI TARAMA ÖNERİSİ SERVİKS KANSERİ Yıllık sitolojik tarama MEME Genel topluma benzer BARSAK KANSERİ DERİ KANSERİ RENAL KANSER TARAMASI -ABD : Yıllık GGK testi ve 5 yılda bir fleksible sigmoideskopi -Avrupa: Yıllık GGK tetsi Dermatologist tarama USG taraması
NAKİL YAPILMIŞ KANSER HASTALARININ YÖNETİMİ -Erken evre veya lokal-invaziv tümörlerde cerrahi tedavi ve RT -Özellikle yüksek dereceli ve ileri evre hastalarda immünosupressif ajan dozlarında makul ve kontrollü azaltım -MTORi, : immünsupresyon ve anti-anjiojenik aktivite gibi ikili bir etkinliğe sahip olduğu gösterilmiştir. Sirolimus kullanan olgularda deri kanserlerinin azaldığı gösterilmiştir.
II. PRİMER İMMÜN YETMEZLİKLİ OLGULARDA KANSER
Primer İmmun Bozuklukların Dağılımı Kompleman Fagositoz Kombine bozukluklar ve T Hücre Bozuklukları Antikor Üretim Bozuklukları % 70
HUMORAL BOZUKLUKLAR (ANTİKOR ÜRETİM BOZUKLUKLARI ) HÜCRESEL DEFEKTLER DNA TAMİR DEFEKTLERİ FAGOSİT BOZUKLUKLARI Common Varıable Immunodeficency Wiskot-Aldrich Sendromu Ataxiatelangıectasıa Ciddi Konjenital Nötropeni Selektif İg A Yetmezliği X-e Bağlı Geçen Lenfoproliferatif Hastalık Nıjmegen Breakage Sendromu X-e Bağlı Geçen HiperIg M Sendromu Severe Combıied Immunodefıcıency Cartıiage-hair Hypoplasıa
EN SIK KANSERE NEDEN OLAN PRİMER İMMÜN YETMELİK HASTALIKLAR
PRİMER İMMÜN YETMEZLİK HASTALIKLARDA KANSER 1. Ölüm Nedeni : Enfeksiyon 2. Ölüm nedeni : Kanser Karsinomların % 20 sinden fazlası da infeksiyon nedenlidir. EBV lenfosit proliferasyonuna yol açarak B hücre lenfomalara yol açmaktadır.
Primer İmmün yetmezliklerde En Sık Görülen Kanserler 1- Non-hodgkin lenfoma : -% 48 -Diffüz Büyük B hücreli lenfoma en sık -Yüksek dereceli histoloji -Sık ekstranodal (GİS, Akciğer,MSS gibi) tutulum -Erkeklerde daha sık -Genç yaştaki olgular 2-Hodgkin hastalığı : % 10 -Daha erken yaşlarda ortaya çıkar. -Remisyon oranları ve -5-yıllık sağkalım oranları daha düşük -Karışık hücreli tip ve lenfosit-fakir en sık görülen tiptir
DNA TAMİR BOZUKLUKLARI Ataksi Telenjiektazi Otozomal-resesif geçiş İnfant döneminde progressif serebellar ataksi, okülokutanöz telenjiektaziler, disartri ile prezante olur. Malignansi geliştirme riski en yüksek (İnsidansı % 40). Lösemi (70-500 kat) Lenfomalar (200-750 kat) en sık görülen kanserlerdir -B hücreli lenfoma en sık görülen tiptir Epitelyal kanserlerde sık görülür. Multipl tümörler şeklinde olabilir.
HÜCRESEL BOZUKLUKLARI Ataksi Telenjiektazi Ataksi telenjiektazili olgularda radyasyona duyarlık yüksektir. Ciddi yan etkiler ve doku hasarı meydana gelebilir. Bununla birlikte standart kemoterapi dozlarını tolerans iyidir. Bleomisin kullanımından kaçınılmalıdır ve Siklofosfamit kullanımında düşük dozlarda bile mesna proflaksisi yapılmalıdır. Alkilleyici ajanlar ve epidofillotoksinlerden kaçınılmalıdır. Metoreksat kullanılacaksa doz 1 g/m 2 ile sınırlandırılmalıdır.
HUMORAL BOZUKLUKLAR COMMON VARIABLE IMMUNODEFICENCY (CVID) B ve T hücre defekti ile karakterize, heterojen bir hastalık enfeksiyonlara eğilim artar Serum IgG, IgA düzeyleri azalmıştır. IgM düzeyleri de Genç yetişkinlik yaşlarında ortaya çıkar. Kanserler genel popülasyondan 30-400 katlık fazla görülür NHL ve mide kanseri sık görülür Kanser geliştirme insidansı 16 Y % 2.5 iken, 16 Y % 8.5 a yükselir
I-HUMORAL BOZUKLUKLAR COMMON VARIABLE IMMUNODEFICENCY (CVID) 1-COMMON VARIABLE IMMUNODEFICENCY (CVID) IgG replasman tedavisi ve antibiyotik proflaksisi ile enfeksiyonların önlenmesinde ana yöntemdir. CVID lı hastalar için spesifik kanser tedavi önerisi yok. Diğer kanser hastalarına benzer yöntemlerle tedavi edilir. Hastaların immün baskılanma derecesi kemoterapi ajanları veya protokolü seçilirken dikkate alınmalıdır. Mide kanserlerinin tam cerrahisi ile bazı hastalarda 5 yıldan daha uzun bir sağkalım sağlanabilir.
HÜCRESEL BOZUKLUKLAR Wiskot Aldrich Sendromu (WAS) x e bağlı geçen kombine immün yetmezlik sendromu Ekzema ve trombopeni nedeniyle kolay yaralanma/berelenme ve kanamalara yol açar. WAS protein ekspresyonu eksikliği olan kişilerde hayat beklentisi ortalama 15 yıldır. WAS olgularında rapor edilen kanser oranları % 13-23 En Sık (% 90) lösemi, myelodisplazi, lenfomalar görülür. Kanserler sıklıkla adölesan ve genç erişkin döneminde ortaya çıkar. Kanser gelişen hastalarda 2 yıllık sağkalım oranı % 5 ten düşüktür. Lenfoma tanısı ile ölüm arasında süre 1 yıldan kısadır
I-HÜCRESEL II-HÜCRESEL BOZUKLUKLAR 2. SEVERE SCID) SEVERE COMBINED IMMUNODEFICIENCY Konjenital immün yetmezliklerin en ciddi formu Kök hücre nakli yapılamayan olgular 2 yıldan daha uzun yaşayamaz. Olguların % 1.5 unda NHL görülür. H H ve lösemi gelişimi de rapor edilmiştir
I-HUMORAL BOZUKLUKLAR HUMORAL BOZUKLUKLAR 1-SELEKTİF Selektif IgİgA Eksikliği YETMEZLİĞİ En yaygın hastalıklardan birisidir. Sıklığı 600 kişide 1 dir. IgA yetmezliği CVID ile benzer genetik özellikleri paylaşır ve CVID a ilerleme gösterebilir. IgA yetmezliğinde kanser insidansı nispeten daha düşüktür. IgA yetmezliğinde görülen kanserler CVID a benzerdir.
SPLENEKTOMİ VE KANSER Splenektominin kanser geliştirme riskini artırıp-artırmadığı açık değil. n Kanser İLİŞKİ si Robinette 1977 Mellemekjoer 1995 Linet 1996 Kristinsson 2014 740 YOK 6815 -Travmatik nedenli Splenektomide İLİŞKİ YOK -Non- travmatik nedenli splenektomi Bazı kanserleride artış 1295 -Travmatik nedenli splenektomi İlişki Yok -Komşu organda benin hastalık nedeniyle splenektomi hafif artış var. (Akciper ve Over Kanserleri ) 8149 -Splenektomiden 10 yıl sonra Kanser sıklığında artış. artış
Kristinsson SY et al. Hematologiaca, 2014 Feb ;99(2):392-8.
DİKKATİNİZ İÇİN TEŞEKKÜR EDERİM
İmmun savunma 1- Anatomik ve Fizyolojik Bariyer 2- İnnate İmmunite 3- Adaptif İmmunite