Dr.İsmail Savaş Ankara Üniversitesi

AKCİĞER KANSERLERİ Dr.İsmail Savaş Ankara Üniversitesi Akciğer kanseri sıklığı tüm dünyada artmaya devam etmektedir. Batı toplumlarında ve Amerika Birleşik Devletleri nde son veriler göstermiştir ki, akciğer kanseri nedenli erkek ölümleri plato çizmektedir, ancak ölçülen erkek ölümü prostat, kolon ve pankreas kanserinden ölümlerin toplamından daha fazladır. Kadınlar arasında da Akciğer kanseri insidensi artmaya devam etmektedir ve tüm kadın kanser ölümlerinin %25 ini oluşturmaktadır. Dünya sağlık örgütünün de içinde bulunduğu bir çok sınıflama akciğer kanserlerini dört büyük grupta incelemektedir, bunlar; yassı hücreli veya epidermoid, adenokarsinoma, büyük-hücreli karsinom ve küçük hücreli karsinomdur. Küçük hücreli tipi dışında bu sınıflama tümör davranışını önceden öngörmede çok etkili değildir. Klinik olarak akciğer kanserini küçük hücreli olan ve olmayan şeklinde bir ayrım daha kullanışlıdır. Yassı hücreli karsinom bronş epitelindeki değişim nedeniyle oluşur ve yıllar içinde ortaya çıkan ilerleyici mukozal değişiklikler yassı epitel metaplazisine, displaziye ve karsinoma insitu gelişimine neden olur. Adenokarsinomalara klasik olarak periferik havayolları ve alveollerden gelişen periferik tümörlerdir, ancak bu tümörler epitel veya submukozal glandların prosimalinden de gelişebilmektedir. Küçük hücreli karsinoma submukozal hastalık olarak başlar ve büyük, yumuşak, gri-beyaz kitle olarak proksimale doğru gelişir. Adenokarsinomada olduğu gibi büyük hücreli karsinomalar genellikle periferik olarak yerleşirler. Eksperimental hayvan çalışmalarıyla beraber birçok epidemiyolojik bilgi akciğer kanserinde ana risk faktörü olarak modern endüstriyel toplumların oluşumuna işaret etmektedir. Sigara içimi günde içilen sigara sayısı, içilen süre, inhalasyon derinliği içilen sigaradaki katran ve nikotin oranıyla ilişkili olmakla beraber en önemli nedensel faktör olup genetik faktörler tam olarak tanımlanmamıştır. Prospektif ve retrospektif çalışmalar göstermiştir ki, sigara içenlerde içmeyenlere göre akciğer kanserinden ölüm riski 8-20 kat daha artmıştır. Ağır sigara içicilerde ( günde 25 adetten daha fazla içenlerde ) sigara içmeyenlere göre risk 20 kat artmıştır. Önceden sigara içenlerde karsinojenik risk sigarayı bıraktıktan sonraki 15 yıl içinde azalır ve bundan sonra hiç sigara içmeyenlerin riskine ulaşır. Bazı mesleki faktörler akciğer kanseri riskini arttırır. Metalürji, maden ve endüstri gazları üretiminde, ilaç hazırlanması, sabun ve deterjan, boya, inorganik pigmentler ve sentetik kauçuk üretimi gibi bazı endüstri sahalarında çalışanlar arasında risk artışı belirlenmiştir. Spesifik pulmoner karsinojenler arsenik, asbestoz, klorometil metil eter, bisklorometil eter, krom, iyonize radyasyon, mustard gazı, nikel, radon ve vinil klorür gibi maddelerdir. Karsinogenezde hava kirliliğinin rolü belirsizdir. Şehirlerde yaşayanlarda akciğer kanseri insidensi kırsal kesimde yaşayanlara göre 1.2 ve 2.3 kez daha sıktır. Akciğer kanserine önemli bireysel duyarlılık olabilir. Bazı çalışmalarda ailevi yatkınlık öne sürülmüş; yakın akrabalarda akciğer kanseri sıklığı genel popülasyona göre 2-3 kat daha fazla gözlenmiştir. Bazı hastalıklarla da akciğer kanseri birlikte görülebilir Bazı diyet faktörleri akciğer kanseri riskini modifiye edebilir. Klinik Görünüm, Tanı, Evreleme ve Prognoz Bronş kanserli hastalar farklı şekillerde başvuruda bulunurlar; bunlar 1) asemptomatik; 2) lokal hastalığın semptomları ; 3) metastatik hastalığın semptomları; ve 4) paraneoplastik sendromun semptomları. Hastaların %15-20 sinde hastalık rezeke edilecek düzeyde erken hastalık evresindedir. Bunların %20 si göğüs grafisinde rastlantı olarak bulunur. Erken evre hastalıkların geriye kalanları öksürük, dispne, hışırtılı solunum veya hemoptizi gibi lokal tümör büyüme semptom ve bulgularıyla kendini gösterir.hastalarda postobstrüktif pnömoni nedeniyle pürülan balgam, ateş ve üşüme, titreme olabilir. Lokal tümör büyümesiyle vena kava süperior sendromu, Horner sendromu, disfaji, odinofaji, ses

kısıklığı, frenik sinir tutulumu sonucunda tek taraflı diyafragma yükselmesi, plevral sıvı birikimi sonucunda nefes darlığı ve göğüs ağrısı ; perikard tutulumu sonucunda hemodinamik bozukluk ve dispne ortaya çıkabilir. Metastatik hastalığı olan hastalarda kilo kaybı ile iştahsızlık ve hastalık halini gösteren genel semptomlar vardır. Diğer semptomlar metastazların yerleşimine göre değişir.en sık görülen bölgeler supraklavikuler ve servikal lenf bezleri, beyin, kemik, karaciğer ve adrenal bezlerdir. Bazı hastalarda paraneoplastik sendrom semptom ve bulguları vardır. Genel olarak bu durum 5 ayrı sınıfta değerlendirilir. 1) Endokrin-metabolik 2) nöromüsküler 3) Hematolojik-vasküler 4) Dermatolojik 5) İskelet ve bağ dokusu Tanısal yaklaşımda ilk adım intratorasik lezyonun benign veya malign olarak tanımlamasını sağlamaktır.bu ilk adımdaki zorluk santal (endobronşiyal) ve periferal yerleşimden kaynaklanır. Endoskopik olarak görünen santral lezyonlarda, balgam ve fiberoptik bronkoskopiyle pozitif doku tanısı sağlanır. Periferal lezyonlar için bronkoskopik sonuç lezyonun çapına(2 cm altındaki lezyonlarda sonuçlar iyi değildir ) ve yerleşimine bağlıdır. Genel olarak periferal lezyonlarda lavaj, fırçalama, transbronşiyal fırçalama ve transbronşiyal iğne aspirasyonu ( TBNA ) kombine edilerek pozitif sonuç alımı artar. Periferal lezyonlarda transtorakal iğne aspirasyonu, özellikle bilgisayarlı tomografi (CT) eşliğinde yapılırsa sonuç alınma yüzdesi artar. Bronkoskopi ve iğne aspirasyonunun negatif olması kanser olasılığını tamamen ekarte ettirmez. Spesifik tanı konulmadıkça torakotomi veya yüksek cerrahi riski olan hastalarda yakın takip gerekir. Küçük hücre dışı akciğer kanserlerinde uluslararası Akciğer Kanseri Evreleme sistemi kullanılır. Küçük hücre dışı akciğer kanseri evrelemesi-tnm sistemi PRİMER TÜMÖR (T) TX : Gizli karsinoma TO : Primer tümör kanıtı yok Tis: Karsinoma insitu T1: Tümör çapı 3 cam veya daha küçük, akciğer veya viseral plevrayla çevrili, lober bronş proksimaline bronkoskopik olarak invazyon bulgusu yok ( ana bronşta değil ) T2: Tümör çapı 3 cm den büyük, veya viseral plevrayı invaze etmiş herhangibir çapta tümör veya hiler bölgeye uzayan atelektazi veya obstrüktif pnömonitis; bronkoskopide lober bronş içinde görülebilen tümör veya ana karinaya en az 2 cm uzaklıkta; atelektazi veya obstrüktif pnömonitis tüm akciğeri içine almaz. T3: Kalb, büyük damarlar, trakea, özofagus veya vertebral korpuslar tutulmaksızın göğüs duvarına ( süperior sulkus tümörleri dahil ), diafragmaya veya mediastinal plevraya veya perikarda yayılım gösteren herhangibir çapta tümör.; veya bronkoskopik olarak ana karinaya 2 cm yakınlıkta ama ana karinayı tutmamış tümör. T4: Kalb, büyük damarlar, trakea, özofagus, vertebral korpus veya ana karinayı invaze eden herhangi çapta tümör veya malign plevral effüzyon, aynı lobda satellit nodül olması. NODAL TUTULUM (N) NX: Gizli karsinoma N0: Lenf bezi metastazı yok N1: Peribronşiyal veya ipsilateral hiler bölgede veya herikisini de, direkt yayılımı da içine alan lenf bezi metastazı N2: İpsilateral mediastinal, subkarineal veya herikisini de içine alan lenf bezi metastazı N3: Karşı taraf mediastinal lenf bezi, karşı taraf hiler lenf bezi veya aynı taraflı veya karşı taraf skalen veya supraklaviküler lenf bezi tutulumu.

UZAK METASTAZ (M) M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var : İpsilateral farklı lobda tümör içeren doku olması. T: Tümör N:Nodül M:Metastaz Lezyonun T durumunu tanımlamak için, göğüs grafisi, CT incelemesi, pozitron emisyon tomografi (PET), magnetik rezonans görüntüleme (MRI) ve bronkoskopi yardımcıdır. Lezyonun N durumunu kesin olarak tanımlamak için, göğüs grafisi, CT, PET, MR ve transbronşiyal akciğer iğne biyopsisi, ultrason eşiliğinde transözofageal iğne aspirasyonu, mediastinoskopi, mediastinotomi ve torakotomi gerekli olabilir. Önceden, radyografik görüntüleme sadece anatomik oluşumlara sınırlıydı. Pozitron emisyon tomografisinin gelişmesiyle hipermetabolik aktivite gösteren malign lezyonların metabolik aktiviteleri değerlendirilmeye başlanmıştır. Son çalışmalar göstermiştir ki, bronş kanserinin evrelemesinde PET in CT ye üstünlüğü vardır. En iyi sonuç CT ve PET kombine edilerek elde edilmiştir. Pozitron emisyon tomografisinin en önemli kısıtlılığı çok yaygın olmamasıdır. Mediastinal lenf bezlerinin örneklenmesinde transbronşiyal iğne aspirasyonları oldukça başarılı olduğunu gösteren çalışmalar vardır. Yanlış pozitif sonuçlar nadir olmasına rağmen bildirilmiştir ve transbronşiyal iğne aspirasyonunda bol kolumnar epitel, az sayıda lenfosit ve malign hücre olması kontaminasyondan şüphelendirmelidir ve aspirat mediastene bitişik parenkimden alınmışsa bu durum gerçekleşebilir. Bir lezyonun metastaz (M) karakteristiklerini tanımlamak için iyi bir hikaye ve fizik muayene, kimya paneli, karaciğer fonksiyon testleri, göğüs grafisi ve göğüs CT si (karaciğer ve adrenalleri içine alan ) önerilmektedir. Diğer tanısal incelemeler başlangıç değerlendirmesine göre yapılır. Spesifik olarak rutin kemik sintigrafisi ve kraniyal bilgisayarlı tomografi önerilmemektedir. Bazı adenokarsinomalı hastalarda asemptomatik metastatik hastalık riski %5-10 olduğundan bazı yazarlar bilgisayarlı beyin tomografisini rutin olarak önermektedirler. Sonuç olarak başlangıçta yapılan tüm vücut PET incelemesi hastaların %11-29 unda bulunan şüpheli metastatik hastalığı gösterir. Uluslararası gözden geçirilmiş evreleme grupları Evre TNM grubu 0 Karsinoma insitu IA T1N0M0 IB T2N0M0 IIA T1N1M0 IIB T2N1M0 T3N0M0 IIIA IIIB T3N1M0 T1N2M0 T2N2M0 T3N2M0 T4N0M0

T4N1M0 T4N2M0 T1N3M0 T2N3M0 T3N3M0 T4N3M0 IV Herhangibir T, herhangibir N M1 T: Tümör, N:Nodül M: Metastaz Küçük hücreli akciğer kanseri sınırlı ve yaygın hastalık olarak ayrılabilir. Sınırlı hastalık aynı taraf supraklaviküler lenf bezi olsun ya da olmasın tek bir hemitoraksa sınırlı hastalık olarak tanımlanır. Yaygın hastalık bunun dışında yayılmış hastalıktır.tedavisiz yaygın hastalıkta yaşam 6 12 hafta ve sınırlı hastalıkta 3-6 ay arasındadır. Modern tedaviyle, ortalama sağkalım yaygın hastalıkta 9 ay ve sınırlı hastalıkta 20 aydır. Beş yıllık sağkalım yaygın hastalıkta %5 den az, sınırlı hastalıkta %10-20 dolaylarındadır. AKCİĞER KANSERİ TEDAVİSİ Akciğer kanseri tedavisine yön veren koşullar; 1) Tümörün histopatolojik tipi ( küçük hücreli veya küçük hücreli dışı olması) 2) Hastalığın evresi 3) Hastanın performans durumudur. Hastaların optimal değerlendirilmeleri ve tedavileri multidisipliner bir yaklaşım gerektirir. Bu disiplinler göğüs hastalıkları, göğüs cerrahisi, medikal onkoloji, radyasyon onkolojisi, radyoloji, patoloji ve hasta bakımı ile ilgili yardımcı personel birimlerinden oluşur. Bu grupların yaklaşımları bazen örtüşse de, sonuç açısından fayda sağlayacaktır. KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİĞER KANSERLERİ Küçük hücreli dışı akciğer kanserli hastaların tedavisindeki ilk amaç hastaların operasyon durumlarını değerlendirmektir. Hastaların operabiliteleri a) rutin kardiyovasküler değerlendirme b) basit spirometri ve c) arteryal kan gazlarıyla değerlendirilir. Sınırda pulmoner rezervi olan hastalarda Ventilasyon / Perfüzyon sintigrafisi ve egzersiz testiyle ilave bulgular elde edilecektir. Ventilasyon / Perfüzyon sintigrafisi postoperatif pulmoner fonksiyonlarla ilgili bilgi verecektir. Hastaların cerrahi rezektabiliteleri hastalığın evresine göre değerlendirilir. Evre I ve II hastalar rezektable hastalardır ve olanak varsa cerrahi olarak tedavi edilmelidirler. Evre III heterojen bir gruptur. Bulky hastalık ve multinodal tutulumlu N2 hastalık cerrahiye zayıf cevap verir.bu hastalarda primer olarak cerrahi tedavi denenmemelidir.mediastinoskopisi negatif olan ancak torakotomide tek bir nodal mikrometastazı çıkan hastalarda sadece cerrahi tedaviyle 5 yıllık sağ kalım %25-30 dolaylarındadır. Evre IIIB ve IV cerrahi rezeksiyona uygun hastalık grubu olmayıp diğer tedavi modaliteleri denenmelidir. Kemoterapi ve radyoterapi preoperatif ( neoadjuvan), postoperatif ( adjuvan) ve ayrı ayrı ( ardışık) veya beraber ( kombine ) olarak uygulanabilir. Neoadjuvan tedavi evre I- II- III hastalarda araştırma aşamasında olup, umut verici olmakla beraber halen sadece araştırmalar için önerilmektedir. Adjuvan kemoterapi rezeke edilen evre I-II- III hastalarda hastalıksız yaşam süresini uzattığına dair son yıllarda kuvvetli veriler vardır. Ancak daha geniş yeni araştırmaların sonuçlarını beklemekte fatda

vardır. Adjuvan radyoterapi evre I ve II hastalarda önerilmemektedir. Rezeke edilen evre III hastalarda lokal nüksü azaltmakta, bir miktar sağkalıma etkisi olmaktadır. Evre IIIA ve IIIB hastalarda kombine ve multimodal tedavi önerilmektedir. Sadece radyoterapi ile bu grupta 5 yıllık sağkalım %10 dan azdır. İndüksiyon kemoterapisiyle beraber radyoterapi bu oranı %17 e yükseltmiştir. Evre IV hastalarda sistemik kemoterapi bir yıllık sağkalım üzerine olumlu etkiler yapmaktadır. RADYOTERAPİ Radyoterapi küratif veya palliyatif olarak akciğer kanseri tedavisinde önemli bir yer tutmaktadır. Son yıllarda teknik gelişmeler bu tedavi modalitesinde de ciddi ilerlemeler ortaya çıkmasına neden olmuştur. Küçük hücreli dışı akciğer kanseri tedavisinde cerrahi temel küratif tedavi şeklidir. Ancak hastaların sadece %20-30 u cerrahiye adaydırlar. Geriye kalan 2/3 olgu rezeksiyona uygun değildir. Bu koşullarda radyoterapi lokorejionel tedavide lokal kontrol sağlamada oldukça etkindir. Radyoterapide tümör büyüklüğü önemli prognostik faktördür. Erken dönem tümörlerde ( T1, 2 ve N0, 1 ) tek başına radyoterapinin sonuçları tartışmalıdır. Sonuç olarak radyoterapi medikal olarak cerrahiye kontrendikasyon varlığında gündeme gelmektedir. Lokal ilerlemiş hastalıkda dozlar 45-60 Gy arasında değişir. Tümör çapı, lenf bezlerinin durumu ve total radyasyon dozuna bağlı olarak sağkalım süreleri değişir. KEMOTERAPİ Sitotoksik kemoterapi küçük hücreli dışı akciğer kanserlerinin tedavisinde artan bir öneme sahip olmaktadır.lokalize hastalıkta kemoterapinin tedaviye eklenmesi tedavi şansını arttırmaktadır. İlerlemiş hastalıkta kemoterapi sağkalım süresini arttırmakta ve yaşam kalitesini daha iyi hale getirmektedir. Bu grup hastalarda hastalığın evresi ve hastanın performans dururu en önemli prognostik faktörlerdir. Çok değişkenli analizlerde gösterilmiştir ki, iyi performans, kadın olmak, tek bir metastatik bölge, normal Ca ve LDH, hemoglobinin 11 g/dl üzerinde olması ve Cisplatin kemoterapisinin kullanılması iyi karakteristiklerdir. Bu faktörlerden en önemlisi performans durumudur. 1980 yılından itibaren kemoterapiyle standart best supportif care arasında etkinlik çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmaların çoğu küçük çapta çalışmalar olduğundan bazı meta analizler yapılmıştır. Yapılan 3 metaanaliz sonucuna göre kemoterapi ilerlemiş hastalıkta hastaların tedavisinde önemli rol oynamaktadır. KÜÇÜK HÜCRELİ AKCİĞER KANSERİ Tedavi verilmezse küçük hücreli akciğer kanseri hastayı hızla ölüme götürür. Sınırlı hastalıkta kemoterapi ve radyoterapi ile kombinasyon sağlanırsa ortalama yaşam 20 aydır. İki yıllık sağkalım %45, 5 yıllık sağkalım %15-20 arasındadır. Tam remisyon sağlanan hastalarda koruyucu kafa ışınlaması yapılmalıdır. Çünkü hastalardaki nüksün en sık görüldüğü yer santral sinir sistemidir. Yaygın hastalıkta tedavi verilmezse yaşam 1-3 ay arasındadır. Kombinasyon kemoterapisiyle 9-12 ay arasında yaşam sağlanır. Radyoterapi palyasyon ve tedaviye cevap vermeyen olgularda gündeme gelebilir.

Yaygın hastalıkta kemoterapi seçilecek en önemli tedavi yöntemidir. Cisplatin ve etoposide bu grup hastalarda da etkin seçenekler olmakla beraber hastanın genel durumu tedavinin yaklaşımını etkileyebilir. Akciğer kanserinin diğer tedavi seçenekleri arasında bronş obstrüksiyonlarına yönelik palyatif tedaviler, VKSS, kraniyal metastazlar, kemik metastazları ve ağrılar için palyatif radyoterapiler gündeme gelebilir. KAYNAKLAR 1) Lung Cancer.ERS monograph. Editor: SG. Spiro. Volume 6, November 2001. 2) Wynder EL, Hoffman D.Smoking and lung cancer:scientific challenges and opportunities. Cancer Res 1994;54:5284-5295. 3) Fry WA., Menck HR., Winchester DP:The National Cancer Data Base report on lung cancer. Cancer.1996;77:1947-1955. 4) Miller EC: Some current perspectives on chemical carcinogenesis in humans and experimental animals:presidental address.cancer Res 1978:38:1479-1496. 5) WHO.International Histologic Classification of Tumours. Geneva,2004. 6) Greenlee RT,Murray T,Bolden S et al: Cancer statistics, 2000. Ca Cancer J Clin 2000 ; 50:7-33. 7) Hyde L,Hyde CI.Clinical manifestations of lung cancer. Chest 1974 8) Harsell PR,Mc Dougall JC:Diagnostic tests for lung cancer.mayo Clin Proc 1993;68:288-293. 9) Mountain CF: Revisions in the International System for the Staging of Lung Cancer. Chest 1997;111:1710-1717. 10) Pretreatment evaluation of nonsmall cell lung cancer.the American Thoracic Society and The European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med. 1997;156:320-332. 11) Hyer JD., Silvestri G: Diagnosis and staging of lung cancer. Clin Chest Med 2000;21:95-106. 12) Shiller JH: The treatment standarts of lung cancer. Oncology 2001;61(suppl 1):3-13. 13) Non-small cell lung cancer collaborative group.chemotherapy in nonsmall cell lung cancer: a meta analysis using updated data on individual patients from 54 randomized clinical trials. BMJ.1995;311:899-909. 14) Erasmus JJ, McAdams HP,Patz EF Jr. Nonsmall cell lung cancer FDG-PFT imaging. J Thorac Imaging 1999;14:247-256. 15) Birim Ö, Kappetein AP, Stijnen T, Bogers JJC. Meta-Analysis of Positron Emission Tomographic and Computed Tomographic Imaging in Detecting Mediastinal Lymph Node Metastases in Nonsmall Cell Lung Cancer. Ann Thorac Surg 2005;79:375 81.

16) PORT Meta analysis Trialists Group.Postoperative radiotherapy in nonsmall cell lung cancer: systematic review and meta analysis of individual patient data from nine randomized controlled trials. Lancet 1998;352:257-263. 17) Pfister DG., Johnson DH., Azzoli CG et al: ASCO guideline: Treatment of unresectable non-small cell lung cancer Guideline: Update 2003. J Clin Oncol 2004;22(2):330-353. 18) Scagliotti GV, Fossati R, Torri V, et al. Randomized study of adjuvant chemotherapy for completely resected stage I, II or IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 2003;95:1453-61. 19) Waller D, Peake MD, Stephens RJ, et al. Chemotherapy for patients with non-small cell lung cancer: the surgical setting of the Big Lung Trial. Eur J Cardiothorac Surg 2004;26:173-82. 20) Strauss GM, Herndon J, Maddaus MA, et al. Randomized clinical trial of adjuvant chemotherapy with paclitaxel and carboplatin following resection in Stage IB nonsmall cell lung cancer: Report of Cancer and Leukemia Group B (CALGB) Protocol 9633. J Clin Oncol 2004;22:Suppl 14S:7019. 21) Toloza EM, Harpole L, McCrory DC: Noninvasive staging of non-small cell lung cancer. A review of the current evidence. Chest 2003;123:137S-146S. 22) Spiro SG, Porter JC: Lung cancer-where are we today? Current advances in staging and nonsurgical treatment. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166: 1166-96. 23) Le Chevalier. Results of the Randomized International Adjuvant Lung Cancer Trial (IALT): cisplatin-based chemotherapy (CT) vs no CT in 1867 patients with resected non-small cell lung cancer (NSCLC). Proc Am Soc Clin Oncol 2003; 22:2.