LOKAL İLERİ AKCİĞER KANSERİ Primer tedavi kemoradyoterapi olmalıdır

Transkript

1 LOKAL İLERİ AKCİĞER KANSERİ Primer tedavi kemoradyoterapi olmalıdır Dr. Başak Oyan-Uluç Yeditepe Üniversitesi Hastanesi Medikal Onkoloji Bölümü 21 Mart 2014, Antalya

2 Lokal ileri KHDAK tanımı Evre III: Tanıda %25-35 Evre IIIA T3 N1 T1-3 N2 T4 N0, T4 N1 Evre IIIB N3 T4 N2 Scagliotti GV, JCO 2008

3 Evreleme (7. baskı TNM) T3 tümör >7 cm İnvazyon (Göğüs duvarı, diafram, frenik sinir, medias. plevra), karinaya uzaklık <2 cm Tüm akciğerde atelektazi/obstrüksiyon Aynı lobda tümör nodülleri T4 tümör Ekstansiyon (mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren larinjeal sinir, özefagus, vertebra korpusu, karina) İpsilateral akciğerde farklı loblarda tümör nodülleri N2 N3 İpsilateral mediasten, subkarinal LN Kontralateral mediasten/ hiler LN Skalen veya supraklaviküler LN Goldstraw, JTO 2007

4 Evreye göre sağkalım (7. baskı TNM) Klinik evreleme Patolojik evreleme Goldstraw, JTO 2007

5 Evre III- Lokal tedavi yetersizdir Tek başına Cerrahi: Yetersiz RT->Cerrahi Cerrahi Kemoterapi-> Cerrahi Cerrahi Tek başına Radyoterapi: Yetersiz Indüksiyon kemoterapi->rt Radyoterapi Eşzamanlı kemort Radyoterapi

6 Evre III heterojendir -> Tek tedavi önerisi yoktur

7 Evre III heterojendir -> Tek tedavi önerisi yoktur REZEKTABL POTANSİYEL REZEKTABL UNREZEKTABL T3N1 T1-3 N2 Tüm N3 ler T4 N0-N1 (bazıları) Karina, göğüs duvarı, süperior vena kava veya vertebra korpusu tutulumu T4 N0-N1 (çoğu) T4 N2

8 Evre III heterojendir -> Tek tedavi önerisi yoktur REZEKTABL POTANSİYEL REZEKTABL UNREZEKTABL T3N1 T1-3 N2 Tüm N3 ler T4 N0-N1 (bazıları) Karina, göğüs duvarı, süperior vena kava veya vertebra korpusu tutulumu T4 N0-N1 (çoğu) T4 N2 N2 nonbulky N2 bulky Bulky N2: Dominant LN >2-3 cm veya Multiple LN veya Ekstrakapsüler tutulum veya > 2 LN istasyonunda tutulum

9 Evre III heterojendir-> Tek tedavi önerisi yoktur REZEKTABL POTANSİYEL REZEKTABL UNREZEKTABL T3N1 T1-3 N2 (non-bulky) Tüm N3 ler T4 N0-N1 (bazıları) Karina, göğüs duvarı, süperior vena kava veya vertebra korpusu tutulumu *Cerrahi + Adjuvan kemoterapi ± Adjuvan RT Eşzamanlı kemoradyoterapi veya Neoadjuvan tedavi -> Cerrahi T4 N0-N1 (çoğu) T4 N2 T1-3 bulky N2 Eşzamanlı kemoradyoterapi *Süperior sulkus tm: Konkomitan kemoradyoterapi-> Cerrahi-> Kemotx

10 Rezektabl hastalık: Neoadjuvan vs adjuvan Metanaliz: Neadjuvan Adjuvan Öneri: Cerrahi -> Adjuvan tercih edilmeli Lim et Al J Thorac Oncol 2011; 4(11)

11 Klinik çalışma verilerinin kısıtlılıkları Heterojen hasta grubu Evre I-III Evre IIIA ve IIIB ayrımı olmaması TNM evrelemesinin eski versiyonları Günümüzde tedavi öncesi evrelemenin daha iyi olması (Will-Roger etkisi) Evre III tanımının değişmesi Tedavideki gelişmeler (kemoterapi, RT teknikleri) Çalışma dizaynı (yetersiz power, historik kontrol ile karşılaştırma, kısa süreli takip verilerinin yayınlanması)

12 POTANSİYEL REZEKTABL HASTALIK N2 Hastalık

13 İdeal tedavi hangisi? Cerrahi yapılmalı mı? Cerrahisiz tedavi yeterli mi? Neoadjuvan tedavi sonrası cerrahi, definitif eşzamanlı kemoradyoterapiye üstün mü? Kime cerrahi? Herkese mi, seçilmiş bir gruba mı? Nasıl bir neoadjuvan tedavi? Kemoterapi Eşzamanlı kemoradyoterapi Kemoterapi ->RT

14 Evre IIIA-N2 altgrupları Altgrup Tanım Sıklık Med OS* IIIA 1 IIIA 2 Cerrahi spesimende bulunmuş N2 (mikroskopik N2) Intraoperatif (tek istasyon) LN IIIA 3 Torakotomi öncesi tesbit edilmiş N2- tek ve çoklu istasyon (mediastinoskopi, EUS, EBUS, PET) Torakotomilerin %14 ü Tüm KHDAK nin %10 u Evre IIIA nın %67 si ay Cerrahi-> Adjuvan tedavi 22.2 ay Potansiyel rezektabl Definitif kemort IIIA 4 Bulky veya fikse, multi-istasyon N ay *Faz III kemort çalışmalarda Heterojen Potansiyel rezektabl Unrezektabl

15 N2 hastalıkta Cerrahinin yeri var mı?

16 N2 hastalıkta Cerrahinin yeri Evre IIIA: %15-20 lokal nüks > cerrahi eklenerek azaltılabilir mi? Faz II çalışmalar: Cerrahi ile OS yararı (%10-20 yarar) Med OS: ay 2 adet faz III randomize çalışma: Fark yok INT 0139: Eşzamanlı kemoradyoterapi +/ Cerrahi EORTC 08941: Kemoterapi -> RT veya cerrahi

17 Intergroup 0139/RTOG 9309 çalışması: KemoRT vs KemoRT->Cerrahi RT den 2-4 hf sonra Progresyon yok Son RT den 7 gün önce T 1-3, pn2 (potansiyel olarak rezektabl) : Hasta alımının azlığı sebebiyle erken kapanmış, fakat yeterli olay gerçekleşmiş. %75 tek istasyon N2 Albain, Lancet 2009

18 INT 0139: Cerrahi ile OS yararı yok Cerrahi ile PFS de uzama 13 ay vs ay Cerrahinin OS katkısı yok 24 ay vs. 22 ay Trimodalite Bimodalite Albain, Lancet 2009

19 Tedaviye bağlı ölümler Ölümler Cerrahi Kemoradyoterapi Toplam Postop 30 gün 16 (%7.9) 10 (%5) 4 (%2.1) 0 Cerrahi n Ölüm Wedge 3 0 Lobektomi 98 1 (%1) Pnömonektomi (%26) Sağ pnömonektomi (%38) Albain, Lancet 2009

20 Pnömonektomi vs. lobektomi Lobektomi: Cerrahi kol daha iyi Pnömonektomi: Definitif kemort tercih edilmeli Lobektomi Med OS 5-yıllık OS Pnömonektomi Med OS 5-yıllık OS KemoRT->Cerrahi KemoRT P 34 ay %36 19 ay %22 22 ay %18 29 ay % NS Albain, Lancet 2009

21 Cerrahiden yarar görebilecek grup Non-bulky N2 Lobektomiye uygun Pnömonektomi gerekecek hasta: Definitif eşzamanlı kemort verilmeli.

22 EORTC 08941: Neoadjuvan kemoterapi sonrası cerrahi vs. RT Evre IIIA/pN2 NSCLC ECOG PS: 0-1 Platin-bazlı kemoterapi,, 3 kür Yanıt: Tam Parsiyel minör N: 165 RT Cerrahi N: 562 N: 167 Faz III Primer sonlanım: OS İndüksiyon kemoterapisine yanıt: %61 Cerrahi kolu: %50 sinde tam rezeksiyon yapılmış. Pnömonektomi mortalitesi: %7 Van Meerbeeck-2007 J Natl Cancer Inst

23 EORTC 08941: Kemoterapi sonrası RT ve cerrahi benzer sağkalım sağlar PFS benzer OS benzer Ekspolatuvar analiz: Kemo->RT Med OS: 17.4 ay Rezeksiyon Med OS: 16.4 ay (Bi-lobektomi) Pnömonektomi Med OS: 25.4 ay Med OS: 13.4 ay P: Van Meerbeeck-2007 JNCI

24 Neoadjuvan tedavi sonrası prognozu belirleyen faktörler Mediastinal downstaging (N2->N0-N1) SWOG 8805 Betticher DC et al OS Evre IIIA-IIIB, faz II Konkomitan kemort (Cis+eto) Residual medias LN vs.(-) medias LN Evre IIIA, pn2 Neoadj kemoterapi (Cis+doce) Postop N0-1 vs. N2: Med OS: 57 ay vs ay 3-y OS: %61 vs. %11 Albain KS, JCO 1995, Betticher, JCO 2003, Bettickher, BJC 2006

25 Neoadjuvan tedavi sonrası prognozu belirleyen faktörler Tam rezeksiyon yapılabilenlerde sağkalım daha iyi Betticher, JCO 2003, Bettickher, BJC 2006

26 Ulusal Kanser veritabanı (NCDB) bazlı gözlemsel çalışma N: Evre IIIA-N2 5 kol: Neoadjuvan kemort->lobektomi Neoadjuvan kemort-> Pnömonektomi Lobektomi->Adjuvan tedavi Pnömonektomi-> Adjuvan tedavi Definitif konkomitan kemort Koshy M et al, J Thorac Oncol 2013

27 Neoadjuvan kemort sonrası lobektomi: En iyi sağkalım Neoadjuvan kemort->lobektomi Definitif kemort Neoadjuvan kemort-> Pnömonektomi 5-yıl OS NeoKRT +L %33.5 NeoKRT +P %20.8 L+AT %20.3 P+AT %13.3 KRT %10.9

28 Çalışmanın kısıtlılıkları Randomize değil, gözlemsel KRT: %86 hasta Neo KRT->Cerrahi: %6.5 hasta 5-yıl OS NCDB INT0139 KRT %10.9 %20 NeoKRT +L %33.5 %36 KRT kolunda daha fazla bulky N2 olasılığı Benzer NeoKRT +P %20.8 %22 L+AT % P+AT %13.3 -

29 CERRAHİYE KARAR VERDİYSENİZ: Nasıl bir neoadjuvan tedavi? Kemoradyoterapi vs. Kemoterapi

30 Konkomitan kemoradyoterapi vs. Neoadjuvan Kemoterapi Non-bulky N2 Kemoterapi Eşzamanalı kemoradyoterapi S u r g e r y Bu şekilde bir randomize faz III çalışma yok

31 İndüksiyon kemoterapisi sonrası, cerrahiden önce RT verilmeli mi? SAKK 16/00 (Faz III) Evre IIIA/pN2 NSCLC, resectable ECOG PS: 0-1 N: sonlanım: PFS Cisplatin + docetaxel,, 3 cycles Cisplatin + docetaxel, 3 cycles RT, 44 Gy S u r g e r y Thomas et al, Lancet Oncology 2008 Evre IIIA/B NSCLC, N: sonlanım: PFS Cisplatin + etoposide,, 3 cycles Cisplatin + etoposide 3 cycles KemoRT Carboplatin+ vindesine RT: 45 Gy Pless M, ASCO 2013 Thomas M, Lancet Oncol 2008 S u r g e r y

32 İndüksiyon kemoterapisi sonrası, cerrahiden önce RT verilmeli mi? SAKK 16/00 (Faz III) Evre IIIA/pN2 NSCLC, resectable ECOG PS: 0-1 Cisplatin + docetaxel,, 3 cycles Cisplatin + docetaxel, 3 cycles N: Lokal 219 kontrol, 1 sonlanım: PFS ve OS farkı yok Evre IIIA/B NSCLC, N: 524 Cisplatin + etoposide,, 3 cycles Cisplatin + etoposide 3 cycles RT, 44 Gy İndüksiyon kemoterapisi sonrası RT/kemoRT: Cevap oranı ve mediastinal downstaging daha yüksek Thomas et al, Lancet Oncology 2008 KemoRT Carboplatin+ vindesine RT: 45 Gy S u r g e r y S u r g e r y 1 sonlanım: PFS Pless M, ASCO 2013 Thomas M, Lancet Oncol 2008

33 Metaanaliz: İndüksiyon kemort vs. indüksiyon kemoterapisi arasında fark yok Randomize çalışmalar Retrospektif çalışmalar Shah AA et al. Ann Thorac Sur 2012

34 Sonuç: N2 hastalık Standart: Eşzamanlı kemoradyoterapi Seçilmiş hastalar neoadjuvan tedavi sonrası cerrahiden yarar görebilir: Non-bulky N2 Mediastinal evrenin gerilemesi Lobektomiye uygun Medikal olarak operabl hasta Eşzamanlı kemoradyoterapi sonrası cerrahi planlanıyorsa, RT ye 1 haftadan daha uzun ara vermeden değerlendirme yapılmalı, rezeksiyon düşünülmeyen hastalara RT hemen başlanmalıdır. Pnömonektomi gerekecekse: Definitif KemoRT Neoadjuvan tedavi ne olmalı? Eşzamanlı kemoradyoterapi VEYA Kemoterapi (Nisbeten az mediastinal hastalık, Mikroskopik N2)

35 UNREZEKTABL HASTALIK Unrezektabl evre IIIA Evre IIIB

36 Unrezektabl hastalıkta tedavi Tek başına RT yetersiz. Kemoterapi eklenmeli. Kemoterapi->RT: Yalnız RT den iyi Konkomitan kemort: Yalnız RT den iyi Kemoradyoterapi standarttır Dillman RO N Engl J Med Rowell NP. Cochrane Database Syst Rev 2004 Auperin A. Ann Oncol 2006

37 Unrezektabl hastalıkta tedavi: İdeal tedavi hangisi? Eşzamanlı vs. ardışık kemoradyoterapi? KemoRT öncesi induksiyon kemoterapisi verilmeli mi? Hangi kemoterapi rejimi? Konsolidasyon kemoterapisi?

38 Unrezektabl hastalıkta tedavi: İdeal tedavi hangisi? Eşzamanlı vs. ardışık kemoradyoterapi? KemoRT öncesi induksiyon kemoterapisi verilmeli mi? Hangi kemoterapi rejimi? Konsolidasyon kemoterapisi?

39 Konkomitan vs. ardışık kemoradyoterapi Ardışık kemort: Toksisiteyi azaltma öngörüsü 2 randomize faz III çalışmada: Konkomitan daha iyi WJLGC RTOG 9410 Med. OS Konkomitan 17.0 ay Ardışık 13.0 ay P: Med. OS Konkomitan 17.0 ay Ardışık 14.6 ay HR: 0.81 ( ) Furuse K et al. JCO 1999 Curran W J et al. JNCI 2011

40 Konkomitan vs. ardışık kemoradyoterapi Cochrane analizi Konkomitan daha iyi HR: 0.74 ( ) 2 yıllık net OS avantajı: %10 Değerlendirmeye uygun 3 çalışma Rowell NP. Cochrane Database Syst Rev 2004

41

42 Ardışık vs Eşzamanlı KRT Eşzamanlı KRT 5 yıllık OS da %4.5 luk avantaj (HR: 0.84; P= 0.004) Daha iyi PFS eğilimi (HR: 090, P= 0.07) Lokorejyonel relapsı azaltmaktadır (HR: 077; P=0.01) Auperin A. JCO 2010

43 Unrezektabl hastalıkta tedavi: İdeal tedavi hangisi? Eşzamanlı ve ardışık kemoradyoterapi? KemoRT öncesi indüksiyon kemoterapisi verilmeli mi? Hangi kemoterapi rejimi? Konsolidasyon kemoterapisi?

44 CALGB 39801: Konkomitan kemort öncesi indüksiyon kemoterapisi verilmeli mi? Evre III NSCLC N:366 Faz III Primer sonlanım: OS Carbo+paklitaxel x2 kür Konkomitan kemort (haftalık pacli+carbo) Konkomitan kemort (haftalık pacli+carbo) Vokes, JCO 2007

45 KemoRT öncesi indüksiyon kemoterapisinin ek yararı yok Sağkalım benzer: Med OS: 12 vs. 14 ay 2 y GS: %29 vs %32 Toksisite: İndüksiyon kemoterapi kolunda yüksek İndüksiyon kemoterapisi kime önerilebilir? Büyük tümörlerde RT alanı genişliği toksisiteye (radyasyon pnömonisi) neden olacaksa Vokes, JCO 2007

46 Unrezektabl hastalıkta tedavi: İdeal tedavi hangisi? Eşzamanlı ve ardışık kemoradyoterapi? KemoRT öncesi induksiyon kemoterapisi verilmeli mi? Hangi kemoterapi rejimi? Konsolidasyon kemoterapisi?

47 RT ile birlikte hangi kemoterapi rejimi kullanılmalı? Standart sistemik tedavi dozunda kullanılabilecek kemoterapi rejimleri seçilmeli Sık kullanılan 2 rejim: Sisplatin+etoposide: Cisplatin (50 mg/m 2, d1,8,29,36) + etoposide (50 mg/m 2, d1-5, d29-33) Haftalık paklitaksel+carboplatin: Carbo (AUC=2), Pakli (45 mg/m 2 ) Pemetrexed+carboplatin/cisplatin: Standart dozde güvenlik ve etkinlik verisi var Standart RT: Total 60 Gy, 30 gün Govindan R. JCO 2005

48 Hedefe yönelik ajanların rolü var mı? Konkomitan kemort +/- Cetuximab Bradley J. IASLC 15th WLCC 2013

49 KemoRT ye cetuximab eklenmesinin yararı yok OS PFS Bradley J. IASLC 15th WLCC 2013

50 KemoRT+bevacizumab veya erlotinib Bevacizumab: Çalışmalar artmış kanama ve trakeaözefajial fistül sebebiyle erken sonlandırılmış. Erlotinib: Özefajit ve pulmoner toksisiteyi artırmakta Mehta VK. Frontiers in Oncology 2012

51 SONUÇ

52 Evre III de tedavi Lokal ileri akciğer kanseri (Evre III) heterojen bir hastalıktır. Rezektabl hastalık: T3N1, bazı T4 N0-1 TEDAVİ: Cerrahi -> Adjuvan kemoterapi ± RT Unrezektabl hastalık: IIIB, Evre IIIA (N2 bulky, çoğu T4) TEDAVİ: Eşzamanlı kemort Potansiyel rezektabl: T1-3 nonbulky N2 STANDART: Eşzamanlı kemort SEÇİLMİŞ HASTALAR: Neoadjuvan sonrası cerrahi

53 Potansiyel rezektabl - Nonbulky N2 Seçilmiş N2 hastalar neoadjuvan tedavi sonrası cerrahiden yarar görebilir: Non-bulky N2 Lobektomiye uygun Medikal olarak operabl hasta Neoadjuvan tedavi ne olmalı? Eşzamanlı kemoradyoterapi VEYA Kemoterapi Neoadjuvan kemort sonrası cerrahi planlananlar: Preop RT dozu: Gy Cerrahi yapılamayacaksa, RT ye 1 haftadan fazla ara verilmeden RT tamamlanmalıdır.

54 Definitif Kemoradyoterapi Ardışık değil, eşzamanlı verilmeli Eşzamanlı kemort verilemeyenlere ardışık kemoterapi ve RT verilebilir. Eşzamanlı kemoradyoterapi öncesi indüksiyon kemoterapisinin yeri yok Ancak RT alanını küçültmek için bazı hastalarda uygulanabilir.

55 Teşekkür ederim