Neonatal ve Konjenital Hemofagositik Sendrom Dr. Selin Aytaç HÜTF Pediatrik Hematoloji
Hemofagositik lenfohistiositosis (HLH) lenfosit ve histiositlerin kontrolsüz çoğalması ve multipl organ infiltrasyonu (karaciğer, dalak, lenf nodları, kemik iliği, santral sinir sistemi) ile giden multisistemik, inflamasyon ile karakterize bir hastalıktır
Epidemiyoloji Literatürdeİlk HLH 1939 yılında histiositik medüller retikülosis olarak tanımlanmış. 1952 yılında ise Farquhar ve Claireaux familyal formunu tanımlamış 1999 yılında perforin geni, 2003 yılında da MUNCH13-4 geninin sitolitik granül füzyonunuda disfonksiyona yol açtığı gösterildi. FHL,İsveç te 15 yaş altı görülme oranı 0.12/100 000 yada 1/50000 canlı doğum 18 yaş altında tüm HLH görülme oranı ise 1.07/100000
HLH Tanı Kriterleri HLH-2004 Tanı kriterleri A. HLH nin moleküler tanısı B. yada tanı için 5/8 kriter + Ateş Splenomegali Bisitopeni Hipertrigliseridemi yada hipofibrinojenemi Hemofagositoz NK hücre aktivite yokluğu yada fonksiyon Ferritin Serum s CD25 (sil-2rα) HLH-2009 önerilen tanı kriterleri 1.HLH nin moleküler tanısı 2. yada en az 3 kriter + a. Ateş b. Splenomegali c. Sitopeni d. Hepatit 3. Ve en az 1 kriter + a. Hemofagositoz b. Ferritin c. sil-2rα d. NK hücre aktivite yokluğu yada fonksiyon 4. Diğer destekleyici sonuçlar a. Hipertrigliseridemi b. Hipofibrinojenemi c. Hiponatremi Henter J-I. Pediatr Blood Cancer. 2007 ;48:124-31. Filipovich. ASH Education Book 2009
Sitokinler ve Klinik bulgu Ateş: IL-1, IL-6 Sitopeni: -Hemafagositoz - INF-g,IL-13,TNF-a aracılığıyla hematopoezisin baskılanması Hiperferritinemi:ferritinin aktive makrofajlardan açığa çıkması Hiper TG: TNF-a nın lipoprotein lipazı inhibe etmesi Koagulopati:- IL-1b plasminojeni aktifleştiriyor -DİK,INF-g ve TNF-a KC disfonksiyonu: INF-g, kolestasis, Fas-Fas ligand -Apoptosis Renal disfonksiyon: IL-6 CD25: aktiflenmiş T lenf sekrete edilir.
Yenidoğanda HLH HLH ateş, pansitopeni, mental durum değişikliği, KC yemezliği,solunum yetmezliği ve DİK bulgularından herhangi birini taşıyan infantlarda düşünülmelidir. İnfantta pnömoniye neden olabilecek viral bakterial nedenler, hepatitis, meningoensefalit yada septik şok HLH benzer bulgular verebilir.
Yenidoğan HLH FHL <1 yaş altında bulgu %70-80 vermektedir. %10 u neonatal periodda bulgu vermektedir. Tanı zor Neonatal HLH lerin en az %30 u FHL Neonatal HLH nin klinik ve laboratuar özellikleri çocukluk çağı HLH sinden farklı HSM,trombositopeni ve artmış LDH sı olan neonatallarda HLH düşünülmeli. Preterm infantlarda ateş nadir gözleniyor TG daha büyük çocuklarda daha sık bulgu Ayırıcı Tanı: 1. Neonatal dönemde infeksiyonlar (HSV,CMV,adenovirus,parvovirus,vb) 2. Neonatal hemakromatosiz.(fhl de ferritin>10000 mg/l, ateş, sitopeni ve hipertrigliseridemi NH de görülmez. Kİ de hemafagositoz +, sil-2r ve NK aktivitesi iki hastalığın ayrımında önemli
Konjenital Hemafagositik Lenfohistiositoz FHL nun en ağır tipi olup fetal hayatta bulgu vermektedir. İlk defa 2004 yılında prematür ikizlerin konjenital FHL dan etkilendiği bildirilmiştir. İntrauterin başlangıçlı konjenital FHL li olgu literatürde birkaç adet yayınlanmıştır.
Fetal HLH Hidrops HSM Asit Trombositopeni Fetal distress
32 haftalık erkek, tek yumurta ikizleri bebeklerden birinde USG de asit tespit edilmesi nedeniyle ikizden ikize tx düşünülerek doğurtuluyor. Anne baba akrabalık yok ve farklı etnik kökenli Splenomegali ve trombositopeni mevcut Seroloji (toxoplasma ve sfilis negatif,ebv ve Parvovirus negatif) Annede antiplatelet ab negatif Plasentanın patolojik incelemesinde umblikal kordda izole arteritis KİA megakaryosit yok,1 adet hemafagositoz var Kültürlerde üreme yok
Ayırıcı tanı (preterm infant-hsm Trombositopeni) Trombositopeni İnfeksiyon?(kültürler negatif) Alloimmune-otoimmun trombositopeni?(annede trombositopeni yok, anne antiplt antikor negatif) Konjenital trombositopenik sendromlar(trisomi 13,18,21)? Ki kromozom analizi normal Trombositopeni absent radius send, Fankoni anemisi, WAS, Bernard solier, May-hegglin anomalisi, konjenital amegakaryositik trombositopeni (hastada HSM +, koagulopati+ olması nedeniyle bu send uymuyor) DIK?(D-dimer artmış, hipofibrinojenemisi var) ( Kasabach-Merritt send? Kaposiform hemanjioendotelyoması yok) HSM+trombositopeni Konjenital lösemi? Down send-transient myeloproliferatif sendrom? Osteopetrosis? Depo hastalıkları?
KİT(kord blood tx ) ve Ex 30 haftalık erkek bebek,1184 g ağırlığında akrabalık olmayan anne babanın 4. çocuğu olarak fetal distress nedeniyle doğuyor. 24. gebelik haftasında myokard hipertrofisi ve perikardial effüzyon tespit edilmiş Bir önceki gebelikte 23 haftalık kız bebek fetal asit nedeniyle kaybedilmiş(otopside HSM+) Bir kız kardeşte 27.gebelik haftasında fetal distress nedeniyle doğuyor, HSM+Trombosiopeni ve CRP artışı var, infeksiyon belirlenemiyor ve 80 günlükken progresif solunum yetmezliğinden ex Apgar 1/5 Jeneralize ödem, HSM, trombositopeni, anemi, LDH ve KCFT artış,direk hiperbiluribinemi, ferritn(2443ng/ml) KİA: dry tap Perforin,Munch, syntaxin normal NK fonksiyonu azalmış(%2)
Mutasyon:PRF1 ve Munch13-4 normal Fetal MRI: 29y annenin 1gebeliğinde oligohidroamnioz ve fetal asit Maternal tarama testleri: Toxoplasma, rubella, CMV, herpes simplex virus, parvovirus normal 31 gebelik haftasında erkek infant 2/5 apgar ile 1990 gr doğuyor Respiratuar distress nedeniyle mekanik ventilasyon + LAB:trombositopeni(8000/µl),hipoprot einemi(t.pro:1.8 g/dl), hiperferritinemi(2070ng/ml), sil-2reseptor (2630U/ml) KİA: hemafagositoz Plasenta villöz kapillerinde de hemafagositoz+
24haftalık gebelik, EMR nedeniyle (intrauterin inf şüphesiyle) doğurtuluyor. Apgar1/1, 596 gr 1ay mekanik ventilasyon 37. günde aniden kötüleşiyor Pansitopeni,asidoz, AST(4408U/l),ALT(348U/l),LDH(17360U/l),ser um IL-6 ve IL-10 artmış bulunuyor. PY de vakuollü hemafagositler+ Kültürler negatif Adenovirus, parvovirus, herpes simplex, CMV, EBV serum antikorları negatif Parvo,H.simplex, CMV ve EBV PCR lar negatif Ateş klinik seyirde hiç gelişmiyor(prematür infantlarda febril cevap gelişmediği için)
Konjenital Hemofagositik Lenfohistiositozlu Olgular
Non-immun hidrops fetalis -FHL Hidropsdan sorumlu infeksiyonlar aynı zamanda hemafagositoz kliniğinden de sorumlu olabiliyor(parvovirus,toxoplasma,vb) Non-immun hidropsun 70 den fazla nedeni var Ancak %15 vakada belirgin bir etioloji bulunamıyor Nedeni açıklanamayan hidrops ve/veya sitopeni varlığında HLH düşünülmeli! Literatürde az sayıda yayın var(2 yayında FHL mutasyon gösterilmiş).
Nonimmune hydrops fetalis in two cases of consanguineous parents and associated with hereditary spherocytosis and hemophagocytic hystiocytosis
Non immun hidrops fetalis -FHL 2004 2007 2009 2011 Yaş(hafta)/cins 32 hafta 36hafta/E 33 hafta/k 39hafta/E 30 hafta Doğum ağırlığı(kg) 2190 2730 Postmortem 2435 Prenatal USG Polihidroamnios, asit, plevral ve perikardiakl effüzyon Non-immun hidrops nedeniyle sevk edilmiş. Fetal harekette azalma ve hidrops,fetal ölüm 3930 Postmortem 3195 normal Akrabalık yok var yok yok var HSM + + + +(1.günde) + WBC(mm3) 1800 5100-14000 - Plt(mm3) 43000 9000-18000 - Hb(g/dl) 12.9 10 - - aptt(sn) uzamış uzamış - uzamış - KCFT ALT:38,AST:94U/l ALT:632,AST: 4037U/l, t.bil:19mg/dl - Hiperbilurubinemi/ar tmış KCFT Albumin(g/dl) 2.6 2 - - Fibrinojen(mg/dl)/ Ferritin(µg/L) 63/- 130/- - -/117000 - Kİ hemafagositoz yok var Kültür/seroloji negatif negatif - negatif negatif 23 haftada USG normal Son durum 11 günlük ex ex İntrauterin ex 6 günlük ex İntrauterin ex Mutasyon çalışılmamış çalışılmamış - PRF1 homozigot mut+ - Much Homozigot
Prenatal Tedavi 24. gebelik haftasında prenatal USG de masif HSM, asit ve hidrosefali Aile hikayesi + (2 erkek çocuk doğduktan hemen sonra HLH nedeniyle kaybedilmiş) 27. gebelik haftasında intrauterin etoposide(150 mg/m2), Dexa(10mg/m2) umblikal ven aracılığıyla enjekte ediliyor. 30. Gebelik haftasında tekrar kemoterapi veriliyor 32. Gebelik haftasında doğuyor. 3 günlükken yapılan KİA da HFS + Genetik test yapılmamış(klinik ile tanı) 4 aylıkken HLA5/6 uygun donorden KİT 1.KİT ten 1 yıl sonra pansitopeni (donor orijinli hücre %47) 2. kez aynı donorden KİT 2.KİT ten 10 yıl sonra pansitopeni (KİA da blast yok ancak myelodisplazi tanısı alıyor monozomi 7 +, bu kromozomal anomalite donor kaynaklı female hücrelerde gösteriliyor) 3. KİT farklı donorden(10/10 HLA uygun) yapılıyor Postransplant 19.ayında osteopeni,bilateral katarakt, 12 yaşında olmasına rağmen 5 yaş gelişiminde izleniyor)
Prenatal Tanı-FHL İlk defa 2002 yılında perforin G374A mutasyonu olan akraba olmayan 2 Türk ailenin çocuklarına yapıldı. 1. ailede annenin 6 gebeliği olup 2 etkilenmiş çocuktan biri ex diğeri KİT sonrası yaşıyor. 2. ailede annenin 4. gebeliği, 2 etkilenmiş çocuğuda ex Koryon villus örnekleme 13. gebelik haftasında(1. aile) amniotik sıvı 16. gebelik haftasında (2. aile ) alınıyor. Her 2 ailede de doğacak bebeklerin heterozigot G374A taşıyıcı oldukları öğreniliyor.
NK hücre defekti primerde konjenital, sekonder HFS de ise reversible Gestasyonel yaş ile NK aktivitesi pozitif korrele(24-35. gestasyon haftalarında doğan bebeklerde doğumdan sonra ilk 6 haftada NK ekspresyonu ve litik aktivitenin arttığı gösterilmiş.
2aylık,E bebek 15 günden beri devam eden ateş, huzursuzluk ve karında şişkinlik yakınması ile başvuruyor. 3290 gr,term, NSVY ile doğmuş Akrabalık yok FM;HSM+pürülan rinit, palmoplantar soyulma+ Anemi ve trombositopeni, CRP yüksekliğ,i ampirik antb başlanıyor KİA; HFS + X-ray: Bilateral simetrik minimal periost reaksiyonu+ VDRL+ Benzatin penisilin ile tedavi sonunda HSM, anemi, trombositopeni düzeliyor.
Fetal-Neonatal KC yetmezliği İnfeksiyon Herpes virus Enterovirus İskemi/anormal perfüzyon Maternal şok Plasentitis Fetal kardiak hastalık Hepatofitizis Konjenital lösemi Hemofagositik sendrom Genetik ve metabolik KC hastalıkları Neonatal Hemakromatosis(neonatal dönemde en sık KC yetmezliği nedeni)
Neonatal Hemakromatosis Neonatal dönemde en sık KC yetmezliği nedeni Alloimmün gestasyonel bir hastalık(annenin fetal antijenle sensitize olması) Demirin KC ve extrahepatik dokulardaki anormal dağılımı(hepatik ve extrahepatik demir depozisyonu (epitelyal ve kalp) Serum ferritin,α-fetoprotein, hipoglisemi, kolestaz, KC sentez fonks bozuk(fv ve FVII <%10),hipoalbuminemi,ALT ve AST normal
Özet Neonatal yada intrauterin başlangıçlı HLH de prognoz kötü Tanıda infeksiyon yada metabolik hastalık olmaksızın multipl organ yetmezliğinin olması, Erken tanı prenatal tanı ve genetik danışma için önemli Herzaman Kİ de hemafagositoz görülmeyebiliyor Mutasyonu gösterilmiş iki kardeşten biri intrauterin presente olabilirken biri de neonatal dönemde presente olabiliyor( Ek modifiye edici genler?, tetiği çeken spesifik infeksiyon?)