Eculizumab Tedavisi Uygulanan Atipik Hemolitik Üremik Sendromlu İlk Yenidoğan Olgusu Osman Dönmez 1, İpek Varal 2, Okan Akacı 1, Berfin Uysal 1, Fatih Özaltın 3, Nilgün Köksal 2, Fahrettin Uysal 4, Yasemin Sancak 5 1 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı, Bursa 2 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Neonatoloji Bilim Dalı, Bursa 3 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı, Ankara 4 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Kardiyoloji Bilim Dalı, Bursa 5 Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı, Bursa 1
İki günlük erkek yenidoğan, 33 yaşındaki annenin G4 Y3 36+6 haftalık gebelikten APGAR 8 9 olarak AFD nedeniyle C/S ile 3000g ağırlığında doğurtulmuş. Hastanın inlemeli solunum, solunum sıkıntısı olması nedeniyle Y.D kliniğine alınmış. solunum sıkıntısı, kan basıncı yüksekliği ve akut böbrek hasarı nedeniyle tarafımıza sevk edildi. 2
Soy geçmiş; anne ve baba 1.derece akraba (+) Yaklaşık 1 yıl önce akut böbrek zedelenmesi, hipertansiyon ve nöbet şikayetleriyle postnatal 6.ayda kaybedilen erkek kardeşi öyküsü (+) 3
Vücut Sıcaklığı: 36,8 C Kan Basıncı: 134/85mmHg KTA: 122 atım/dk Solunum Sayısı: 68 /dk Boy: 47cm (10 50p) Baş Çevresi: 34cm (50 90p) VA: 2740g (10 50p) Genel durum, aktivite orta Tonus doğal Takipneik, interkostal çekilmeleri mevcut, Solunum sesleri bilateral doğal KVS ritmik, üfürüm yok Batın muayenesi doğal, HSM yok YD refleksleri canlı 4
WBC: 17.000 K/μL, Hb: 12.3 g/dl Trombosit: 262.000 K/μL, kan üre: 30 mg/dl kreatinin: 1.39 mg/dl t.protein: 5.4 g/dl albumin: 3.2 g/dl ürik asit: 11.5 mg/dl, LDH: 1613 IU/L, t.bilirubin: 12.5 mg/dl (indirekt hakimiyetinde), retikülosit: %13.4, d.coombs: negatif, periferik yayma: %40 normoblast, şistosit (+), polikromazi (+) TİT: protein: +2, eritrosit: +3, lökosit: ( ) Mikroskopi: 59 RBC, 25 WBC 24 saatlik idrar proteini: 61mg/m 2 /saat 5
C3: 91,5 mg/dl (n:90 180) C4: 14,6 mg/dl (n:10 40) CH50: %83 (70 140) Piruvat kinaz: 219 (60 220) CRP: 0.33 mg/dl (n: <0.5) SAA: 3.09 mg/l (n: <6.8) IgG: 746, IgA: 37,3, IgM: 19,6 (yaşa göre normal) Biotinidaz Aktivitesi: % 66 (n: >30) Homosistein: 21 ( 5.0 15.0) (klinik anlamlılık > 100) Vitamin B 12: 296 (179 1162) Folik Asit: 19,3 (4.82 18.99) Tandem Mass: normal İdrar organik asitleri: normal Amonyak: 83 (31 123) ADAMTS 13 aktivite: %85 (40 130) 6
Akciğer grafisi EKO; sağ ventrikül basıncı 90mmHg, ağır pulmoner hipertansiyon, ağır triküspit ve orta derece mitral yetmezlik saptandı. (MgSO4 ve Sildenafil başlandı.)
Solunum desteği için ventilatör desteği (+) TDP ve eritrotsit desteğinde bulunulmasına rağmen renal fonksiyonlarında düzelme olmadı, İdrar çıkışında azalama, İntravasküler hemoliz, Trombositopeni belirginleşti, Ayrıca benzer şikayetlerle 6 aylıkken kaybedilen kardeş öyküsü ahüs (+) Postnatal 6.gün ECULİZUMAB tedavisi başlandı. 8
Eculizumab 300 mg dozda verildi (1 saatlik infüzyon) 9
ECULİZUMAB 2,5 kreatinin 2 1,5 1 0,5 0 Kre 10
ECULİZUMAB 450 400 Trombosit 350 300 250 200 150 100 50 0 Plt 11
ECULİZUMAB 14 12 hemoglobin 10 8 6 4 2 0 Hgb 12
Eculizumab 6, 13 ve 34. günde toplam 3 defa verildi. Hemoliz ve renal fonksiyonlarda tam düzelme olmasına rağmen pulmoner hipertansiyonu düzelmeyen hasta postnatal 48. gün kaybedildi. Olgunun faktör H, B, I ve C3 gen mutasyon tetkikleri henüz sonuçlanmadı. 13
ATİPİK HÜS Hemolitik sendromların %5 10 nu oluşturur. Kompleman disregulasyonu veya gen mutasyonları ile ilişkilidir.leads to endothelial and Klinik sonuçlar Kontrol edilemeyen kompleman aktivasyonu Platelets: - Activation - Aggregation Red cells: -Haemolysis Leukocytes: - Activation Trombosit tüketimi Mekanik hemoliz Pıhtılaşma Damar tıkanıklığı İnflamasyon İskemi multiorgan hasarı
Mutasyonların Hastalardaki Sıklığı kompleman faktor H (CFH)... %20 30, membran kofaktor protein (MCP)...%5 15, faktor I (FI)...%4 10 trombomodulin...%3 5 C3 konvertaz protein...%2 10 C3 Faktor B...%1 4 antifaktör H antikoru...%6 10 Loriat C, Atypical hemolytic uremic syndrome, Review.2011
Kobalamin Metabolizma Bozukluklarına bağlı HÜS En sık görülenikobalamin C (Cbl C) eksikliğidir. En ciddi olanı hayatın ilk aylarında ortaya çıkan formudur. kusma, hipotoni, hidrosefali, pansitopeni hemoliz hipogamaglobulinemi asidoz gastrik kanama hipoproteinemi konvulziyon, ödem, hipertansiyon ve böbrek yetmezliği görülür.
TEDAVİ Plazma infüzyonu ve plazma değişim tedavileri ahüs te öncelikli tedavi seçeneklerii olarak kabul edilmektedir Küçük çocuklarda damar erişimi zor Ciddi hipotansiyon Oligüri, pulmoner yüklenme Yanıtsız vakalar 17
GÜNCEL TEDAVİ: ECULİZUMAB Fare kaynaklı, insanlaştırılmış monoklonalantikor Moleküler ağırlığı 148 kda, yarı ömrü 11 gün ECULİZUMAB
ahüs (2009) vakalarında kullanılır. Yenidoğan döneminde kullanılan olgu yok. 19
5 günlük erkek olgu; ahüs (+) Tedavi: TDP, PD 1,3 ve 6.aylarda relaps Fak H düzeyi: normal, Fak H mutasyonu (+) (c.3530a>g (p. Tyr1177Cys) Tedavi: ECULİZUMAB / 6.ay İlk dozdan 5 gün sonra renal ve hematolojik parametreler: normal, normotansif Eculizumab sonrası (600mg/hafta idame: relaps yok (14 aylık izlem) 20
28 günlük erkek olgu; Ciddi anemi, hipertansiyon, böbrek fonksiyonlarında bozulma, trombositopeni: postnatal 3.hafta: HÜS tanısı (+) TDP, eritrosit süspansiyon desteğine rağmen genel durumunda kötüleşme, oligoanüri, dispne, multipl jejunal perforasyon, bacaklarda cilt nekrozu; Mekanik ventilasyon, veno venöz hemodiafiltrasyon, plazma exchange Eculizumab tedavisi (postnatal 39.gün); Diürez: 36 saat sonra normale gelmiş Hemodiafiltrasyon: 4 gün sonra kesilmiş Eculizumab 300mg/3hafta idame 13 aylık izlemde şikayeti yok 21
Kontrendikasyonlar Aktif Neisseria Meningitis infeksiyon Neisseria Meningitis için aşılı olmayanlar (Tedaviden iki hafta önce aşılama yapılmalıdır) Dahaönce aşılanmış olanlarda doktor kararına göre Tedavi boyunca antibiyotik proflaksisi düşünülebilinir
23