Posttransplant Rekürrens ve Tedavi. Uygulamaları - HÜS

Transkript

1 Posttransplant Rekürrens ve Tedavi Uygulamaları - HÜS Z.Birsin Özçakar Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji & Romatoloji B.D.

2 Atipik HÜS Nadir (1-2/milyon) Alternatif kompleman yolağının fazla aktivasyonu ve disregülasyonu TMA: Anemi, trombositopeni, akut böbrek yetmezliği Tüm yaş gruplarında (özellikle çocuklarda) Kötü prognoz (Relaps/SDBY)

3 Kompleman Sistemi ve Regülasyonu Verhave J. Nephrol Dial Transplant 2014; 20:131-41

4 Atipik HÜS Genellikle otozomal dominant (%50 penetrans) Genetik ve çevresel faktörler arası komplex etkileşim %60-70 hastada kompleman ilişkili mutasyonlar (+) CFH, MCP, CFI ve trombomodulin de fonksiyon kaybına neden olan mut. C3 ve CFB de fonksiyon kazanımına neden olan mut. Anti faktör H ve I antikorları Nadiren kompleman dışı mutasyonlar (DGKE) Zuber J. Transplantation Reviews 2013;27:117-25

5 Rekürrens Riski Çok yüksek risk (Nakil için kontraendikasyon) arası nakil yapılan erişkin ahüs hastalarında 5 yıllık graft ömrü %51 Le Quintrec M. Am J Transplant 2013;13: Pediatrik ahüs kohortunda rekürrens graft kayıplarının %60 ından sorumlu Sellier-Leclerc AL. J Am Soc Nephrol 2007;18: Rekürrens ve graft kaybı arasında geçen süre 6 ay Akut rejeksiyona daha yatkınlar (%30) Le Quintrec M. Am J Transplant 2013;13:663-75

6 Rekürrens Riski ahüs e bireysel yatkınlık Altta yatan genetik bozukluk Çok önemli Mutant kompleman faktörünün dolaşan membran ilişkili önemli Verici genomu membran ilişkili faktör expresyonunda belirleyici Membran ilişkili faktörde mutasyon rekürrens riski düşük Dolaşan faktörlerde mutasyon rekürrens riski çok yüksek Zuber J. Transplantation Reviews 2013;27:117-25

7 Rekürrens Riski Zuber J. Transplantation Reviews 2013;27:117-25

8 CFH Mutasyonları En sık genetik bozukluk (%20-30 hastada) 87 farklı mutaston (%75 heterozigot) %30 hastada kantitatif eksiklik (C3 ve FH düzeyleri düşük) Nakil sonrası rekürrens riski %70-80 Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12

9 CFH Mutasyonları 2 Fransız vaka serisi 5 çocuk 6 nakil rekürrens riski % erişkin 17 nakil rekürrens riski %75-80 Sellier Leclerc AL. J Am Soc Nephrol 2007;18: Le Quintrec M. Am J Transplant 2013;13: Metaanaliz; 27 hasta 36 nakil rekürrens riski %75-80 Bresin E. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88-99 Prognoz kötü; %93 hastada graft kaybı

10 Anti Faktör-H Antikorları Faktör H ya bağlanarak C3b ye bağlanmasını engelliyor %6 hastada (+) %40-60 hastada C3 düşük Hastaların bir kısmında eşlik eden başka mutasyonlar (%40) Nakil sonrası rekürrens riski? Eşlik eden mutasyonlar önemli Nakil sırasında antikor düzeyi düşükse rekürrens riski düşük Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12

11 Anti Faktör-H Antikorları Literatürde 12 hastaya 17 nakil yapılmış 5 rekürrens (%29.4); %80 graft kaybı Noris M. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013;22: hasta; 2 kadavra 2 canlı vericiden nakil Tümü rituximab (2 doz); 3 ü IVIG; 3 üne plazmaferez Anti faktör-h antikoru düzey takibi 5-26 ay izlem, rekürrens yok >500 AU/ml olanlar mutlaka profilaktik tedavi ile nakil yapılmalı Khandelwal P. Pediatr Transplantation 2014;18:E134-9

12 MCP Mutasyonları %10-15 hastada (+) (Çocuklarda daha sık) 28 farklı mutasyon %75 hastada periferik lökositlerde MCP expresyonu azalmakta %30 hastada kantitatif eksiklik (C3 düşük) Membran ilişkili bir protein Nakil sonrası rekürrens riski düşük Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12

13 MCP Mutasyonları MCP mutasyonu olanların %22.6 sında başka mutasyon (+) Sadece MCP mutasyonu rekürrens riski %7.6 MCP + diğer mutasyon rekürrens riski %30

14 CFI Mutasyonları %5-10 hastada 11 farklı mutasyon %30 hastada kantitatif eksiklik (C3 ve FI düzeyleri düşük) Nakil sonrası rekürrens riski % hasta 15 nakil %80 rekürrens ve graft kaybı Hastaların yarıdan fazlasında eşlik eden başka genetik bozukluk Prognoz daha kötü Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12 Bienaime F. Kidney Int 2010;77:339-49

15 THBD Mutasyonları %3-5 hastada (+) %50 hastada C3 düşük THBD hem membran bağımlı hemde çözünür formda Rekürrens riski öngörülemiyor Veriler sınırlı Literatürde rekürrens tanımlanan olgular mevcut Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12 Delvaeye M. N Engl J Med 2009;361:345-57

16 CFB Mutasyonları %1-4 hastada (+) Tüm hastalarda C3 düşük Nakil sonrası rekürrens riski %100 (4 vaka) Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12

17 C3 Mutasyonları %2-10 hastada (+) %80 hastada C3 düşük Rekürrens riski göreceli olarak düşük 12 hasta 5 inde rekürrens (%42) C3 ün büyük kısmı karaciğerde üretilmekte; diğer organlarda az ama önemli bir üretim mevcut Graftin ürettiği mutant olmayan C3 rekürrens riskinin azaltmakta Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12 Fremeaux-Bacchi V. Blood 2008;112:

18 Nakil Sonrası Tetikleyiciler Doğal seyir farklı Nakil olmayan kişilerde hastalık başlangıcı gecikmekte Nakil sonrası genellikle erken dönemde tekrarlamakta (1-3 ay) Böbrek nakli rekürrens için çevre oluşturmakta Endotel hasarına neden olan birçok faktör rekürrensi tetiklemekte Bresin E. Clin J Am Soc Nephrol 2006;1:88-99 Le Quintrec M. Am J Transplant 2013;13:663-75

19 Nakil Sonrası Tetikleyiciler 1998 Metaanaliz Hastalık başlangıç yaşının geç olması Başlangıç ve SDBY arası sürenin kısa olması Canlı verici KNİ kullanımı Rekürrens riski Ducloux D. Transplantation 1998;65:1405-7

20 Nakil Sonrası Tetikleyiciler Le Quintrec M. Am J Transplant 2013;13:663-75

21 Nakil Sonrası Tetikleyiciler Beyin ölümü ilişkili organ hasarı (dolaşan C5a düzeyleri artıyor) İskemi reperfüzyon hasarı (endotel hasarı) Enfeksiyonlar (CMV, influenza, parvo virus, BK gibi) Rejeksiyonlar İlaçlar (KN ve mtor inhibitörleri endotel hasarı) Sadece mtor inhibitörleri bağımsız risk faktörü KNİ - denova posttransplant HÜS %30 CFH ve CFI da mutasyon Zuber J. Transplantation Reviews 2013;27: Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12

22 Değerlendirme Tüm ahüs hastaları Gebelik ilişkili HÜS (%80 inde genetik bozukluk) Fulminan, kronik, rekürrenslerle seyreden tüm ikincil HÜS ler araştırılmalı Ayrıntılı inceleme; birden fazla bozukluk aynı anda olabilir

23 Değerlendirme ADAMSTS13 aktivitesi C3, CFH, CFI, CFB düzeyleri Periferik lökositlerde MCP ekspresyonu Anti CFH antikorları CFH, CFI, MCP, C3, CFB, THBD mutasyon analizi ve CFHR delesyonları Hayatın ilk yılında hastalığı başlayanlarda DGKE geni

24 Rekürrensi Önleme Hasta bazlı, vericinin özellikleri ve alıcının genetik bulgularına göre nakil Endotel hasarını önleyici stratejiler Kalbi atmayan ya da soğuk iskemi süresi uzamış donörler dışlanmalı Enfeksiyonlar hızlıca tedavi edilmeli CMV profilaksisine dikkat edilmeli KNI kullanılabilir - ilaç düzeylerine dikkat edilmeli mtor inhibitörleri kullanılmamalı Belatecept? (CTLA-4-Ig füzyon proteinin, endotel hasarı yapmıyor) Zuber J. Transplantation Reviews 2013;27: Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12

25 Nakil Seçenekleri Karaciğer + böbrek nakli Böbrek nakli Profilaktik Plazma tedavisi/plazmaferezis Profilaktik Eculizumab

26 Nakil Seçenekleri Karaciğer - böbrek nakli Karaciğer nakli = Gen tedavisi İlk 5 vaka ölmüş (preoperatif plazma tedavisi almamışlar) 3 ünde kompleman ilişkili hepatik nekroz gösterilmiş Preoperatif plazma tedavisi ya da eculizumab verilmeden yapılmamalı Saland J. Pediatr Nephrol 2014;29:329-32

27 Nakil Seçenekleri Karaciğer - böbrek nakli 20 hasta KN/KBN (hazırlık rejimi +) 16 hastada başarılı nakil (%80); ölüm oranı 3(%15) 16 hasta CFH (14 ü başarılı) 1 hasta CFB (başarılı) 1 C3 (başarısız) 2 CFH/CFHR1 (1 i başarılı) 18 inde sadece plazma tedavisi (15 i başarılı) 2 sinde plazma + eculizumab tedavisi (1 i başarılı) Saland J. Pediatr Nephrol 2014;29:329-32

28 Nakil Seçenekleri Karaciğer - böbrek nakli Cerrahi ilişkili riskler Alternatif koruyucu ve tedavi seçenekleri Avantajlı Hasta bazlı Cerrahi deneyim Uzun vadeli eculizumab tedavisini karşılayamama Hastanın hayat kalitesine yönelik istekleri göz önünde bulundurulmalı Böbreği çalışan hastaya sadece karaciğer nakli artık yapılmamalı

29 Nakil Seçenekleri Böbrek nakli Önünde engel yok Eculizumab hazır bulunmalı Kadavra ya da akraba olmayan verici Yapılabilir Akraba canlı verici Hastada kesin mut. (+), verici (-) Düşük risk Yapılabilir Vericide aynı mut (+) Yüksek risk Yapılmamalı Alıcıdaki mut? Alıcıda yada vericide mutasyon yok Orta risk Yapılmamalı Loirat C. Pediatr Nephrol 2015

30 Nakil Seçenekleri Profilaktik Plazma tedavisi/plazmaferezis Veriler sınırlı Önceleri rekürrensi önlediği gösterilmiş Bazı vakalarda başarısız (Literatürde toplam 25 vaka; 8 inde rekürrens) Seans aralığı açıldıkça öngörülemez bir risk Damar giriş yolu problemleri, plazma allerjisi, hayat kalitesi Anti CFH antikor ilişkili HÜS de tercih edilen tedavi şekli Noris M. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013; 22: Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12

31 Nakil Seçenekleri Profilaktik Eculizumab Rekombinant monoklonal anti C5 antikoru 2011 de ilk kez CFH mutasyonu olan çocuk hastada başarılı nakil Weitz M. Pediatr Nephrol 2011;26: Fransa da genetik bozukluğu olan 9 hastada (>%80 rekürrens riski) (8 i başarılı; 1 hastada graft arter trombozuna bağlı böbrek kaybı) (Ortanca takip süresi 14.5 ay) Zuber J. Am J Transplant 2012;12: Etkin bir tedavi

32 Nakil Seçenekleri Profilaktik Eculizumab Yüksek risk: CFH, C3, CFB mutasyonları Rekürrens nedeni ile daha önce graft kaybı Orta risk: CFI mutasyonu MCP + diğer mutasyon Düşük risk: DGKE mutasyonu İzole MCP mutasyonu Mutasyon yok Düşük titrede Anti CFH antikor (+) liği Profilaksiye gerek yok Loirat C. Pediatr Nephrol 2015

33 Nakil Seçenekleri Profilaktik Eculizumab Nasıl uygulanmalı? Operasyon öncesi 24 saat içerisinde (iskemi reperfüzyon hasarı ilişkili kompleman aktivasyonunun engellenmesi) Post transplant 1. gün ve sonrasında hastanın v.a. göre haftalık ; 2 haftada bir Ne zaman kesilecek? Tekrarlama riski yüksek grupta (CFH, CFB mutasyonu) ömür boyu Zuber J. Transplantation Reviews 2013;27: Alasfar S. Frontiers in Medicine 2014;1:1-12

34 Tedavi Plazma tedavisi/plazmaferez Literatürde 27 vakaya uygulanmış, sadece 11 inde graft fonksiyonları korunmuş Noris M. Curr Opin Nephrol Hypertens 2013;22: Fransa da 44 hastanın 33 üne uygulanmış (3 plazma infüzyonu; 30 plazmaferez) Tek değişkenli analizde Çok değişkenli analizde Graft ömrünü uzatmamış Le Quintrec M. Am J Transplant 2013;13:663-75

35 Tedavi Eculizumab Plazmaferez dirençli ve bağımlı hastalarda başarılı İlk basamak tedavi olarak kullanılan vakalarda başarılı 37 yaş, CFH ve CFHR1 de bozukluk, 2 kez nakil sonrası rekürrens ; ilki plazmaferez dirençli, ikincisi tek doz eculizumab ile tedavi Nurnberger J. N Eng J Med 2009;360: yaş, C3 gen mutasyonu, iki kez rekürrens nedeni ile graft kaybı 3. nakil rekürrens plazmaferez ve eculizumab ile tedavi Al-Akash SI. Pediatr Nephrol 2011;26:613-9

36 Tedavi

37 Tedavi 13 hasta (Daha önce 9 unda 14 kez HÜS rekürrensinden graft kaybı) Ortanca 2 ay sonra rekürrens (10 u PT ne dirençli) Eculizumab ortanca 30 gün sonra Tümünde başarılı Tedavide gecikme süresi renal fonksiyonda düzelme derecesi ile ters orantılı 3 hastada kesilmiş relaps Zuber J. Am J Transplant 2012;12:

38 Tedavi Zuber J. Am J Transplant 2012;12:

39 Tedavi

40 Tedavi Plazma tedavisine dirençli 17 hasta (7 si nakil) Kronik plazma tedavisi alan 20 hasta (8 i nakil) >%80 hastada primer sonlanım sağlanmış (Plt normale dönmüş, TMA sız) HÜS rekürrensi ve eculizumab başlangıcı arasında geçen süre ile renal fonksiyonların düzelmesi arasında ters yönde korelasyon mevcut Legendre JM. N Engl J Med. 2013;368:23

41 Tedavi Plazma tedavisine dirençli 17 hasta (7 si nakil) Ortalama egfr 23 ± 14.5 ml/dak/1.73 m² (6 diyaliz) %88 2 yıl boyunca hematolojik remisyonda 26. haftada egfr de düzelme 32ml/dak/1.73 m² (14-49) (2 diyaliz) egfr deki düzelme eculizumab başlangıç süresi ile korele Nakil hastalarında egfr deki düzelme daha düşük (14.8 ± 18.7 ml/dak/1.73 m² vs 48.3 ± 38.4 ml/dak/1.73 m²) Legendre C, Am JTransplant 2013;13: Abstract

42 Tedavi Eculizumab Eculizumab dozunu kaçıran 18 hastanın 5 inde rekürrens görülmüş İki posttransplant rekürrens vakası tek doz eculizumab almış Uzun süre remisyon fakat 11.5 ve 21 ay sonra rekürrens İlki eculizumab ile düzelmiş, diğeri grafti kaybetmiş Bir olguda 9. dozun 6 gün gecikmesi hafif relapsa neden olmuş, doz ayarlaması ile düzelmiş Nurnberger J. N Eng J Med 2009;360:542-4 Larrea CF. Transplantation 2010;89:903-4 Xie L. Transplant Proc 2012;44:

43 Tedavi Eculizumab Rekürrens olursa hemen tedavi başlanmalı Birçok hasta bazal graft fonksiyonunu sağlayamıyor İdame tedavi tek doz tedaviden daha etkin Tedavi 2 haftadan fazla açılırsa daha fazla relaps riski

44 Tedavi Eculizumab Loirat C. Pediatr Nephrol 2015

45 Eculizumab tedavisinin zorlukları İmmünosüpresyon yükünde artış C5 blokajı C3 bağımlı mikroorganizma opsonizasyonunun etkilememekte nakil hastalarında bakteriyel ve fungal enfeksiyon riski artmamakta Neisseria meningitidis enfeksiyon riski fazla Eculizumab öncesi tetravalanlı aşı (A, C, Y, W135) yapılmalı Aşı yanıtı olmayabilir Aşıya rağmen W135 serotipi ile meningokok sepsisi gelişen vaka bildirilmiş Struijk GH. Am J Transplant 2013;13: Zuber J. Transplantation Reviews 2013;27:117-25

46 Eculizumab Tedavisinin Zorlukları İmmünosüpresyon yükünde artış Fransız ahüs çalışma grubu önerileri Aşılama en erken zamanda yapılmalı; 2-3 yılda bir tekrarlamalı Serogrup B yi de içeren aşı yapılmalı Eculizumab tedavisi süresince antibiyotik koruması gerekli Hastalar meningokok enfeksiyonu bulgularına karşı eğitilmeli Zuber J. Nat Rev Nephrol 2012;8:643-57

47 Eculizumab Tedavisinin Zorlukları Maliyet Tüm dünyada sorun Bazı ülkelerde tamamı karşılanmakta, bazılarında hastaya göre

48 Bilinmeyenler Eculizumab ne zaman başlanmalı? güvenilirliği? süresi? Prospektif, kontrollü çalışmalar gerekli

49 Özet ahüs ün nakil sonrası tekrarlama ve graft kaybı riski yüksek Mutasyon tipi rekürrens riski ve prognoz açısından önemli Karaciğer + böbrek nakli tercih edilmiyor Sadece böbrek nakli en iyi tedavi seçeneği Profilakside eculizumab tek başına plazmafereze göre daha etkin Rekürrens tedavisinde eculizumab hemen başlanmalı Eculizumab süresiz olarak devam edilmeli Meningokok enfeksiyonları ölümcül olabilir, aşı şart