Hemolitik Üremik Sendrom 2016 da neredeyiz?

Transkript

1 Hemolitik Üremik Sendrom 2016 da neredeyiz? Elif Bahat Özdoğan Karadeniz Teknik Üniversitesi TRABZON

2 Hemolitik üremik sendrom 1955, Gasser Almanya Çocuklarda renal/parankimal ABH Gelişmiş ülkelerde KBY TROMBOTİK MİKROANJİOPATİ

3 Trombotik mikroanjiopati Arteriol ve kapiller duvarında kalınlaşma Endotel şişmesi/ hasarlanması Lümende trombüsler Mikroanjiyopatik hemolitik anemi Trombositopeni Akut böbrek hasarı (İskemik organ hasarları)

4

5 Böbrek bx: Trombotik mikroanjiopati

6 Tarihçe D +, D ahus olgularının % unda ishal tetikleyici Atipik HUS Shigatoxin ilişkisiz HUS Kalıtsal HUS

7 Tetikleyiciler: İnfeksiyon, gebelik, ilaçlar, transplantasyon, otoimmun, metabolik Tetikleyiciler çok sık, ahus nadir Yatkınlık oluşturan faktör? Kompleman alternatif yolağı disregülasyonu Kompleman HUS Primer ahus

8

9 Tanımlama etyoloji ve patofizyoloji bazlı TTP STEC Olmayanların tümü ahus mü? Sekonder HUS; ahus olarak adlandırılanların %17 si eşlik eden hastalığa veya enfeksiyona bağlı

10

11 STEC HÜS-1 Çocukluk çağı HÜS lerinin % 90 ı <5 yaş Yaz erken sonbahar; kırsal bölgeler EHEC E.coli O157:H7 E.coli O104:H4 E.coli O111. Shigella dysenteria Tip-1

12 STEC HÜS-2 Abh Maha Trombositopeni

13 STEC HÜS-3 Risk faktörleri O157:H7 Stx-2 < 5 yaş, kız Antibiyotik? Antimotiliter ilaç Ateş, Ağır kanlı ishal, lökositoz Yatkınlık

14 STEC HÜS-4

15 STEC HÜS-5 Sitotoksik endotel hasarı Enflamatuar yanıtta artış Trombosit aktivasyonu Ribotoksik stres Kompleman alternatif yol aktivasyonu

16 STEC HÜS-6 Mikroanjiopatik hemolitik anemi Hb <9 g/dl, retikülositoz, parçalanmış eritrositler Coombs negatif, Haptoglobin düşük, LDH yüksek Akut böbrek hasarı Oligo-anüri, ödem, hipertansiyon Hematüri, proteinüri, kreatinin yüksekliği Trombositopeni < İskemik organ hasarları SSS, GİS, Kalp..

17 STEC HÜS-7 Akut ishal kanlı kolit HUS triadı Kesin Tanı STEC enfeksiyonunun kanıtlanması PCR, kültür, seroloji Endemik bölgelerde, Salgınlarda STEC negatif = ahus????

18 STEC HÜS- ayırıcı tanı Sekonder/eşlik eden hastalık ilişkili HUS TTP Tüketim koagülopatisi (DIC) Pneumokok/influenza A H1N1-HUS Kalıtsal kobalamin metabolizması bozukluğu DGKE mutasyonu ilişkili HUS Kompleman ilişkili HUS

19 TROMBOTİK TROMBOSİTOPENİK PURPURA ADAMTS13 AKTİVİTESİ < %10

20 Tüketim Koagülopatisi PT ve aptt uzun Fibrinojen, Faktör V, Faktör VII azalmış

21 Neuraminidaz ilişkili TMA Pnömokok: İnvaziv enfeksiyonlar, < 2 yaş İnfluenza A - H1N1 Neuraminidaz T antijeni taşıyan hücre yüzeylerindeki sialik asit i parçalar Plazmada bulunan anti-t IgM Ab bağlanır. Trombosit agregasyonu + Endotel hücre hasarı T (Thomsen Friedenreich) Ag taşıyan hücreler Glomerüler endotel, trombosit, eritrosit..

22 Kalıtsal kobalamin c yetersizliği Yenidoğan erken süt çocukluğu Gelişme geriliği Nörolojik/metabolik sorunlar Vitamin B12 metabolizması bozuk

23 Kalıtsal Kobalamin kobalamin c yetersizliği c yetersizliği Endotel disfonksiyonu Düz kas proliferasyonu Ekstrasellüler matriks proliferasyonu Lipid oksidasyonu Sitotoksisite Trombositlerde agregasyon artışı (NO ) Endotel in antikoagülan özelliği prokoagülan a dönüşür

24 Kalıtsal kobalamin Tanı c yetersizliği Homosistein yüksek (immunolojik veya kromatografik) Metionin düşük (plazma aminoasit kromatografisi) Plazma/İdrar MMA yüksek (organik asit kromatografisi) Kesin tanı: MMACHC mutasyon sekans analizi

25 Diaçilgliserol kinaz-ε (DGKE) mutasyonu Hipertansiyon, hematüri, proteinüri, KBY < 1 yaş olgularda %25-30, OR Etyolojide kompleman sistemi yer almaz ve Eculizumab yanıtsız Plazma yanıt? ACEI. Nefrektomi?

26 Diaçilgliserol kinaz- ε (DGKE) mutasyonu DGKE: Endotel, trombosit ve podositlerde bulunur Araşidonik asit içeren diaçilgliserol (DAG) sinyalizasyonunu inaktive etmekle görevlidir. DAG; Protein kinaz C yi aktive ederek tromboza eğilim ve TMA oluşturur.

27 Diaçilgliserol kinaz- ε (DGKE) mutasyonu

28 Kompleman ilişkili HÜS Alternatif kompleman yolunun kontrolsüz aktivasyonu Genetik % 95 Kompleman proteinlerine karşı Ab % 5 İlk atak; % 70 < 2y, %25 < 6ay, Tetikleyici enfeksiyon; SYE - İshal Klinik = TMA Ailesel ya da sporadik, % 50 SDBY

29 Kompleman ilişkili HÜS-Tanı TMA klinik ve laboratuvar bulguları C3 düşüklüğü? C4 normal Serum CFH, CFI, CFB düzeyleri CFH Ab Kompleman proteinlerinin mutasyon analizleri

30 Kompleman ilişkili HÜS CFH MCP CD46 CFI THBD trombomodulin C-C3 CFB CFH Ab

31 Faktör-H mutasyonları En sık % OR=OD, >100 mutasyon %30-50 C3 düşük, Normal C3- Normal CFH olabilir Kesin tanı CFH mutasyon analizi Prognoz kötü; SDBH/ölüm % 50-70/1.yıl Post-tx % tekrarlar

32 Membran kofaktör protein CD46 mutasyonları % 5-15 > 40 mutasyon Çoğu OD (homozigot) C3 % 30 düşük Prognozu en iyi Kompleman ilişkili HUS Post-tx tekrarlama riski düşük

33 Faktör-I mutasyonları CFH ve MCP nin kofaktörüdür % 4-10 OD, >40 mutasyon C3 % düşük Prognoz 2 yıl içinde SDBH/ölüm % Post-tx % tekrarlar

34 Trombomodulin mutasyonları CFI aracılığı ile C3b yi inaktive eden kofaktör % 3-5 OD C3 % 60 düşük

35 Kompleman-C3 mutasyonları CFB ile birlikte C3 konvertazın aktif bölümünü oluşturur Sürekli C3 konvertaz aktivasyonu % 2-10 C3 atak dışında da düşük OD Prognoz; %60-80 SDBH Post-tx %40-70 tekrarlar

36 Faktör-B mutasyonları % 1-4 Alternatif kompleman yolu sürekli aktive C3 daima düşük Prognoz; %70 SDBH Post-tx; tekrarlar ve greft kaybedilir

37 Faktör H antikorları % 6-10, Okul çocuğu- ergen CFH nın C3b ve hücre yüzeyine bağlanmasını engeller CFHR-1 ve CFHR-3 düşük, OR Serum CFH % 20 düşük C3 % 50 düşük Prognoz; SDBH %30-40

38 Kimleri genetik tarayalım İlk atakta Eşlik eden hastalık veya İnfeksiyon Yok STEC Negatif ADAMTS13 Normal Homosistein/MMA normal Derhal Relaps HUS Post-tx de novo HUS Gebelik/Postpartum Senkronize olmayan aile öyküsü

39 Neden genetik tarayalım Kompleman bağımlı mı? Prognoz: Tekrarlama ve SDBY riski Genetik danışma Böbrek tx kararı Yapalım mı? Donör seçimi Relapsı önlemek veya tedavi etmek için yaklaşımlar Kc tx/kc+bb tx

40 Tedavi Destek tedavisi Plazma tedavisi Eculizumab İmmunsupressif tedavi Böbrek transplantasyonu Kombine karaciğer/böbrek transplantasyonu Yeni tedavi seçenekleri

41 Hus destek tedavi Sıvı-elektrolit tedavisi Hipertansiyon un kontrolü Diyaliz Eritrosit transfüzyonu Trombosit transfüzyonu

42 Hus plazma tedavisi STEC HUS : Kullanılmakta, Faydası? SSS tutulumu; Plazma değişimi Neuraminidaz ilişkili HUS: Kontrendike Atipik Hemolitik Üremik Sendrom

43 ahus Plazma tedavisi-1 Plazma infüzyonu; CFH, CFI, CFB ve C3 replasmanı Plazma Değişimi Mutant CFH, CFI, CFB ve C3 uzaklaştırılır CFH Ab temizlenir Hipervolemi oluşturmaz

44 ahus Plazma tedavisi-2 Plazma değişimi tercih edilmelidir ml/kg 5 doz/günlük, sonra ga, 2 hafta sonra azaltılır. Yıllarca sürebilir CFH mutasyonları MCP den daha iyi yanıtlı Plazma infüzyonu ml/kg TDP tx

45 ahus Plazma tedavisi-3 Kateter komplikasyonları Enfeksiyon Kanama Trombüs İskemi Şilotoraks Allerjik Rx Yoğun PE/PI Remisyonun indüksiyonu % 78 SDBY/Ölüm % 48/3 yıl CFH mutasyonu varsa yoğun PE prognozu düzeltmiyor

46 ahus Eculizumab Rekombinan monoklonal C-5 Ab Terminal Kompleman Blokajı PNH da yıllardır kullanılıyor. C5 e bağlanır ve MAC oluşumunu engeller Kompleman ilişkili HUS da plazma yanıtsız/kısmi yanıtlı olgularda etkin Öncesinde aşılama veya proflaksi Çocuklarda ahus da ilk tercih

47 ahus Eculizumab

48 ahus Eculizumab / Doz

49 ahus Eculizumab / Etkinlik Kompleman alternatif yolağı mutasyonları ilişkili ahus da ETKİNDİR PE/PI dirençli olgularda da başarılıdır Çocuklarda tedavinin erken başlanması önerilir

50 ahus Eculizumab Ne zaman keselim? CFH? Ağır ahus, tanıda vital organ tutulumu, KBY? CFI, MCP veya mutasyon yoksa Atakta ver. CFH Ab: Antikor titresine bağlı 3-5 yaşını tamamlamalı

51 ahus Transplantasyon Preop Ecu + Bb Tx Preop PE + Bb Tx CFH, CFB, C-C3, ağır ahus.. Kc/Kc+Bb Tx Kc+Bb Tx Koruyucu Kc Tx

52 İmmunsupressif Tedavi CFH Ab Kortikosteroid Siklofosfamid Mikofenolat Mofetil / Azathioprine Rituximab

53 HUS Yeni Tedavi Arayışları-1 Shigatoxin reseptör analogları Synsorb PK Starfish Daisy VEGF Anti-Shigatoxin Ab: Urtoxazumab Faz III

54 ahus-yeni Tedavi Arayışları-1 Yeni anti-c5 antikorları Daha ucuz Daha az antijenik Oral C1 İnhibitörleri Rekombinan kompleman düzenleyici proteinlerin infüzyonu Saflaştırılmış faktör-h..

55 ahus-yeni Tedavi Arayışları-2 TT30 : Terapötik füzyon proteini Alternatif yol aktivitesini hücre-yüzeyi hedefli düzenler. İnsan kompleman reseptör tip 2 (CR2/CD21)'nin C3 fragmanı bağlayıcı domain'ini Faktör H'nın alternatif yol inhibitör domain ile bağlar. Anti C3b/iC3b monoklonal antikoru 3E7 Hem kompleman ilişkili hemolizi Hem de C3 depolanmasını bloke eder

56 Turkish registry Kasım Ocak olgu % 57.5 kız ve % 42.5 erkek Ortanca tanı yaşı: 3.5 yıl (IQR; yıl) Tanıda oligo-anüri % 73.3 (107/ 146 ) Hipokomplementemi : % 41.1 (60/ 146 )

57 Turkish registry Kasım Ocak Extrarenal tutulum % 41.7 (61/ 146) Renal bx % 30.1 (44/146 ) Başvuruda RRT ihtiyacı 70 %

58 Turkish registry Kasım Ocak Etyolojik Tarama 101/146 olguda (69.1%). Kompleman alternatif yolağı mutasyonları DGKE mutasyonları Faktör H antikorları

59 Turkish registry Kasım Ocak Tedavi Akut atakta 103 hasta (% 70.5) Eculizumab 16 olguda Eculizumab ilk basamak tedavi 87 olguda PI ve/veya PE sonrası

60 Taburculukta Turkish registry Kasım Ocak /146 hasta (% 66.7) normal renal fx (115/146 hematolojik remisyon) 18/146 hasta (% 12.7) RRT 4/146 olgu akut atakta kaybedildi Ortanca izlem süresi 2.1 yıl (iqr; y) Son vizitte ortanca yaş 6.1 yıl (iqr; y)

61 Turkish registry Tanı % 14.4 > 10 yaş Akrabalık % 28.8 Predispozan ishal % 47.3 GFR düşüklüğü % 92.5 LDH 145/146 olgu Trombositopeni % 92.5 Taburculukta Normal GFR: % 66.7 Son vizitte SDBY % 9.6 Hematolojik remisyon % 78.8 Geç yaşlarda ve İshalin eşlik ettiği olgularda da ahus akılda tutulmalıdır. Prognoz ön görülenden iyidir.

62 Turkish registry ahus plazma tdv -1 32/146 hasta / yaş 26 hastada kompleman genlerinde ve dgke mutasyon analizi, anti Faktör H Ab tarandı 7 hasta mutasyon + 1 hasta anti Faktör H Ab +

63 Turkish registry ahus plazma tdv -2 Atakta; 5/32 anüri, 19/32 oligüri 23/32 proteinüri 14/32 hipertansiyon Diyaliz 17/32 % 53 Ölüm 2/32 % 6.3

64 Turkish registry ahus plazma tdv hasta plazma infüzyonu; 9.5 +/- 7.7 seans (iqr: ) 14 hasta plazma değişimi; 14 +/-14 seans (iqr: 14-24) 4hasta PI + PE Taburculukta; 20/32 normal GFR 2/32 RRT Taburculuk sonrası plazma tedavisi alan: yok

65 Son kontrolde Turkish registry ahus plazma tdv -4 4/32 %12.5 non-nefrotik proteinüri 7/32 % 21.9 hipertansiyon 1 Renal tx, 1 Diyaliz 1 Evre 5 KBH 1 evre 4 KBH 1 evre 1 KBH ahus ta Plazma tedavisi, halen en etkin tedavi yöntemlerinden biridir

66 Turkish registry ahus eculizumab-1 Doz Etki Yan etki Doz aralığı Tedavi süresi Tedavi-prognoz ilişkisi

67 Turkish registry ahus eculizumab-2 103/146 % 70.5 Kız/ erkek: 58/45 Ortalama tanı : 4.7 yaş (IQR: yaş) İzlem süresi: 2.05 yıl (IQR: yıl) Akut atakta RRT gereksinimi: 80/103 % 77.7

68 Turkish registry ahus eculizumab-3 Ecu öncesi plazma tedavisi 87/103 % 84.5 Komplet hematolojik ve renal remisyon: % /103 ilk tedavi olarak Ecu aldı %15.5 Komplet hematolojik ve renal remisyon: % 76.3

69 Turkish registry ahus eculizumab-4 Eculizumab uygulama sayısı: 9 seans (iqr: ) Eculizumab tedavi süresi: 20 hafta (iqr: ) Olguların %49.5 i 2 hafta arayla %25.2 si 3 hafta arayla %28.3 ü 4 hafta arayla ECU aldılar

70 Turkish registry ahus eculizumab-5 Allerjik reaksiyon: 1 hasta Akut atakta ölüm: 2 hasta Düzenli ECU tedavisi altında relaps: yok

71 Turkish registry ahus eculizumab-6 İzlemde Eculizumab tedavisi kesilenler 52/103 (%51.5) 2 hasta ilk 6 hafta içinde HUS relapsı Tekrar Eculizumab ile tam remisyon 5/103 %4.8 ; ESRD

72 Turkish registry ahus Eculizumab-7 Çocuklarda Eculizumab iyi tolere edilir ve etkindir Hangi olgularda tercih edileceği ve İdeal tedavi süresi tartışmalıdır.

73 Turkish registry İnfantil ahus-1 53/146 olgu < 2yaş tanı aldı (% 36) İnfantil ahus ların % 54.7 si < 1 yaş (%54.7) % 60 ishal % 19 solunum yolu enfeksiyonu

74 Turkish registry İnfantil ahus-2 %57 hipokomplementemik Genetik tarama: 42/53 % 85 oligo-anüri %39 nörolojik semptom

75 Turkish registry İnfantil ahus-3 % 79 PI ve/veya PE % 73.6 ECU 5 olgu ilk basamak tedavi olarak ECU Diğerleri PI ve/veya PE sonrası ECU RRT: 38 olgu, % 72 Ölüm: 3/53 olgu %5.7 Taburculukta RRT 4/53 olgu %7.5

76 Turkish registry İnfantil ahus-4 İzlem: 48 olgu kontrole geldi İzlem süresi: 1.89 yıl (iqr: ) 1 olgu ESRD Proteinüri % 37 Hipertansiyon % 43.5

77 Turkish registry İnfantil ahus-5 17/39 olguda Ecu kesildi. Ecu kesildikten sonra ortanca 1.26 yıl (iqr: ) izlemde yeni atak gözlenmedi. Küçük çocuklarda, prognozu önemli ölçüde iyi görünmektedir.

78 Turkish registry ahus-renal biyopsi bulguları ve prognoz-1 44/146 olguda renal bx yapıldı. Bx endikasyonu 29/44 tanısal 7/44 Eculizumab tedavi kararı 6/44 nefrotik proteinüri + HUS 2/44 Plazma veya ECU tedavisine yanıtsızlık

79 Turkish registry ahus-renal biyopsi bulguları ve prognoz-2 RRT ihtiyacı Renal tx Proteinüri Hipertansiyon

80 Turkish registry ahus-renal biyopsi bulguları ve prognoz-3 40 olgu Prezentasyon yaşı: 4.9 +/- 4.1 yıl Ortalama izlem süresi 3.9 +/- 2.8 yıl Ölüm: 2 olgu Renal tx: 4 Diyaliz: 5 (1 HD ve 4 PD)

81 Turkish registry ahus-renal biyopsi bulguları ve prognoz-4 Mezangiolizis Proteinüri p=0.01 SE: 0.74 OR: 6.43 Vasküler intimal kalınlık Hipertansiyon p=0.02 SE=0.90 OR=7.87 Kresent +TMA varlığı: diyaliz ve renal tx p=0.02 SE=0.83 OR= 6.50 Histo-patolojik bulgular prognozu belirlemede faydalıdır.