VENÖZ TROMBOEMBOLİZM Numan Ekim TANIM Pulmoner embolizmin % 90 dan fazlası alt ekstremitelerin proksimal derin venlerinden kaynaklanır. O nedenle akciğer damar tıkanması ayrı bir hastalık olmayıp derin ven trombozunun bir komplikasyonudur. Pelvik venalar da önemli bir emboli kaynağıdır. Daha az oranda da olsa üst ekstremite, boyun ve böbrek venlerinden köken almış pulmoner emboli olgularına da rastlanmaktadır. Terminolojik olarak venöz tromboembolizm (VTE) diye adlandırılan klinik tablonun başlıca iki komponenti vardır. Pulmoner embolizm (PE) ve derin ven trombozu (DVT). Pulmoner embolizm (PE), pulmoner arter veya dallarının venöz sistemde oluşan pıhtı (trombüs) tarafından tıkanması ve o bölgede kan akımının engellenmesidir. Embolizme büyük oranda neden olan trombüsün yanısıra seyrek te olsa doku parçaları, tümör hücreleri, hava, parazit, amnion sıvısı vb. maddeler akciğer damar yatağını tıkar. EPİDEMİYOLOJİ Son 10-15 yıldır pulmoner embolizmde gerek epidemiyoloji gerekse klinik tanı, tedavi ve korunma açısından önemli gelişmeler olmuştur. Doğru tanı ve tedavi için göğüs hastalıkları, nükleer tıp, radyoloji, kardiyoloji, hematoloji ve vasküler cerrahi gibi tıp dallarının ortak çabası (multidisipliner yaklaşım) gerekir. Amerika Birleşik Devletlerinde yılda 500 bin den fazla pulmoner tromboembolizm (PE) olgusu saptanmaktadır. Bunların 2/3 üne tanı konamamakta ve mortalite % 30 lara kadar ulaşmaktadır. Doğru tanı konup tedavi edildiğinde ise mortalite oranı % 10 un altına inmektedir. Günümüzde tüm hastane ölümlerinin %5-10 unu PE li olgular oluşturur. TANI YÖNTEMLERİ Klinik özellikler PE, hekimi gerçekten zorlayan,uğraştıran bir hastalıktır. Çünkü birçok kardiopulmoner hastalığı taklit eder. O nedenle PE tanısında ilk ve en önemli adım hastalıktan kuşkulanmak tır. PE li hastaların bir kısmı asemptomatik iken bir kısmında ise kardiovasküler kollaps ve ani ölüm bile görülebilmektedir.yani klinik tablo olgulara göre çok değişiklik gösterir. Fizik muayenede ani başlayan dispne ve/veya plevritik göğüs ağrısının olup olmadığına özellikle dikkat edilir. Eğer predispozan faktörlerden biri veya birkaçı da ( immobilizasyon, yakında geçirilmiş karın, pelvis ya da kalça operasyonları başta olmak üzere cerrahi girişimler, ekstremite kırıkları,malignite, daha önceki venöz tromboembolik hastalık) varsa PE özellikle düşünülmelidir. Klasik üçlü olarak tanımlanan dispne, göğüs ağrısı ve hemoptizi belirtilerinin olguların ancak %20 sinde görüldüğünü ve dolayısıyle tanıda pek önemli olmadığını belirten bazı yayınlar olsa da dispne ve göğüs ağrısının olguların % 90 dan fazlasında olduğunu vurgulayan yayınlar da vardır. O halde bu semptomların sensitivitesi yüksektir. Ancak spesifisitesi düşük olup % 10 kadardır. Yani dispne ve göğüs ağrısı, ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken diğer birçok hastalıkta da (kalp hastalığı, pnomoni vb.) olabilir. Ayrıca venöz trombozis açısından alt ekstremitelerde ağrılı ya da ağrısız lokalize şişlik olup olmadığına bakılmalıdır. PE de karakteristik fizik muayene bulguları fazla değildir. Takipne ve taşikardi hemen daima saptanabilir. Geçici nitelikte olabilen bu iki bulgu, yaygın embolizm bulunan olgularda uzun sürebilir. Diğer bulgular bronkokonstriksiyon ve atelektaziye sekonder gelişen wheezing ve solunum seslerinde lokal azalmadır.atelektatik alanda bazen ince raller işitilebilse de perküsyon ve oskültasyonda akciğerler genellikle normaldir. Eğer embolizmin ardından infarktüs gelişmişse plevral sürtünme sesi, plevral effüzyon ve ateş de saptanabilir. Embolizm çoğunlukla alt loblarda oluştuğundan sürtünme sesi de akciğer tabanında işitilir. Eksuda veya transuda niteliğindeki plevral sıvı nadiren masif olup, bir miktar eritrosit içerebilir. Akut masif embolizm olan olgularda akut kor pulmonale bulguları bulunabilir. Klinik bulguların özelliğine göre olgular düşük, orta ve yüksek olasılıklı olarak sınıflandırılır. Klinik olasılık temel alınarak uygulanan tanı algoritmalarından Wells ve arkadaşlarının uyguladıkları algoritma örnekleri Şekil 1 ve 2 de gösterilmiştir.
CİDDİ** OLMAYAN TİPİK KLİNİK BULGULAR*** VAR YOK PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor Faktörü (-) Faktörü (+) Faktörü (-) Faktörü (+) Faktörü ( - ) Faktörü ( + ) Faktörü ( - ) Faktörü (+) DÜŞÜK ORTA ORTA YÜKSEK DÜŞÜK DÜŞÜK DÜŞÜK ORTA CİDDİ KLİNİK BULGULARIN VARLIĞI** PTE düşündürmüyor PTE düşündürüyor ORTA ***Tipik klinik bulgular (major bulgulardan en az biri ile beraber minör bulgulardan en az ikisinin beraber olması): YÜKSEK **Ciddi klinik bulgular (tipik klinik bulguların varlığında aşağıdakilerden en az birinin varlığı): Major bulgular: Nabız 90/dk üzerinde olması Subfebril ateş varlığı DVT semptomları varlığı PTE ile uyumlu AC grafisi bulguları Minör bulgular: Akut nefes darlığı veya kronik nefes darlığında artış Plöretik nitelikte göğüs ağrısı Oksijen saturasyonunun %92 nin altında olması Hemoptizi Plevral frotman Senkop Nabız 100/dk üzerinde olması Sistolik kan basıncının 90 mmhg nin altında olması Mekanik ventilasyon gereksinimi FIO2 ihtiyacının %40 ın üzerinde olması EKG de sağ yüklenme bulgularının varlığı Şekil 1. PE de bulgulara göre klinik olasılık algoritması
Klinik Olasılığı Belirle Düşük olasılık Orta ve yüksek olasılık D dimer D dimer - + Heparinizasyon (Standard, LMWH) PE dışlanır V/Q sintigrafi veya Spiral CT 3 ay takip Normal Nondiagnostik (düşük-orta) / Normal BT Yüksek olasılık / pozitif BT PE dışlanır Bilateral bacak USG PE tedavisine devam DVT saptanmadı Klinik olasılığa göre davran DVT saptandı Düşük klinik olasılık Orta klinik olasılık Yüksek klinik olasılık Başlangıç D dimer testine göre davran - + - + PE dışlandı 3 aylık takip Bir hafta içinde USG tekrarı - + - PE: tedaviye devam PE dışlandı Angiografi ya da 1 hafta içinde USG tekrarı + PE: tedaviye devam Şekil. 2. Klinik olasılığa göre tanı algoritması Akciğer grafisi Olguların bir bölümünde direkt akciğer grafisi normaldir. O nedenle grafideki normal bulgular emboli ön tanısından uzaklaştırmamalıdır. İnfarktüsün gelişmediği embolik obstrüksiyon döneminde tıkanan arterin distalinde oligemiye bağlı daha saydam (hiperlüsen) alanlar farkedilebilir (Westermark belirtisi). Ardından linear veya bant atelektazileri, olasılıkla buna sekonder diafragma yüksekliği, bir damar gölgesinde aniden sonlanma gibi bulgular da saptanabilir. Masif embolilerde ise ana pulmoner arter gölgelerinde genişleme ve kardiomegali gibi kor pulmonale bulguları söz konusudur. Embolinin ardından infarktüs veya konjestif atelektazi gelişen olgularda parankimde bir pnomonik gölge koyuluğu veya plevral reaksiyon ya da sıvı ortaya çıkar.bu dansiteler, yamalı bir görünümden yuvarlak nodüler dansiteye kadar değişebilir. PE de akciğer grafi bulguları Tablo 1 de gösterilmiştir.
Tablo 1: Akut PE tanısında akciğer grafisinin yeri Tanı değeri sınırlı PE yi taklit eden diğer hastalıkların dışlanması Düşük sensitivitesi ve rölatif yüksek spesifisitesi olan bulgular Periferal oligemi (Westermark belirtisi) Santral PA genişlemesi (Fleischner belirtisi) Plevra tabanlı opasite (Hampton hörgücü) Diafragma yüksekliği Nonspesifik bulgular Hava bronkogramlı konsolidasyon Linear atelektazi Plevral effüzyon Olguların %10-15 inde grafi normal Radyonüklid inceleme Perfüzyon (Q) ve Ventilasyon (V) sintigrafileri Perfüzyon ve ventilasyon sintigrafileri ve direkt akciğer grafisi birlikte değerlendirilerek PE li olgularda tanısal bir sınıflama yapmak mümkündür. Günümüzde PE kuşkulanılan olgularda sık uygulanan bir tarama testidir. Değerlendirmede göz önüne alınan kriterler ; a) Perfüzyondaki defektlerin büyüklüğü ve lokalizasyonu b) Bu defektli bölgelerde ventilasyonun durumu c) Bu sintigrafi bulgularının direkt akciğer grafisi ile karşılaştırılması. Bu kriterlere göre; 1) Q sintigrafisi normalse; pratik anlamda hastada PE yoktur. 2) Q sintigrafisi anormal, V sintigrafisi bu bölgelerde normalse; V/Q uyumsuzluğu vardır. PE olasılığı yüksektir. V/Q uyumsuzluğunun olduğu bölgelerde direkt akciğer grafisi de normalse PE olasılığı yüksektir. 3) Q sintigrafisi anormal, V sintigrafisi de bu bölgelerde anormal ise; V/Q uyumu sözkonusudur. PE olasılığı düşüktür Sintigrafi ve direkt akciğer grafi bulguları ile klinik belirtilerin birlikte değerlendirilmeleri oldukça yararlı olmalarına karşın PE tanısı alan hastaların yaklaşık 2/3 ünde derin ven trombozisi (DVT) incelemeleri (kontrast maddeli venografi, Doppler ultrasonografi vb.) ve pulmoner anjiografi gibi diğer tanı yöntemlerine de zaman zaman başvurulmaktadır. Spiral bilgisayarlı tomografi (BT) Helikal ya da volumetrik BT de denen bu inceleme, konvansiyonel BT ye göre daha hızlı ve daha az kompleks yapıda olduğundan uygulanım kolaylığı vardır. Sürekli hareket halindeki bir masa üzerindeki hasta nefesini bir kez tuttuğunda intravenöz kontrast madde de aynı anda verilirse, toraksın büyük bir bölümü ve hatta bütünü taranabilir. Bu teknikle ana pulmoner arterlerden segmental arterlere kadar intravasküler bir pıhtı belirlenebilir. 1990 larda subsegmental ve daha periferik bölümde yerleşen küçük pıhtıların güvenilir bir şekilde görüntülenemediği belirtilen single detector BT tarayıcıları ile tanı konurken, 2000 li yıllarda artık multiple detector BT tarayıcıları ile rotasyon hızı fazla, 1.2 mm kalınlığında kesitler alınabilmekte, periferik pulmoner arterler 5. dallanmaya kadar incelenebilmektedir. Akut Pe tanısında spiral BT nin sensitivitesi %90, spesifisitesi de %90 bulunmuştur. Pozitif beklenen değeri % 93, negatif beklenen değeri ise % 94 tür. Yalancı negatif yorumlama esas olarak subsegmental emboliden, yalancı-pozitif yorumlama ise hiler lenf nodlarından ve teknik hatalardan kaynaklanır. Akut PE de spiral BT bulguları Tablo 2 de gösterilmiştir.
Tablo 2: Akut PE de spiral BT bulguları Damarsal bulgular İntravasküler dolma defekti Damar duvarı ile dar açı Damar opasifikasyonunun tam kesintiye uğraması Tıkalı damarın çapında artma Parankimal bulgular Plevra tabanlı kama şeklinde opasite Linear atelektazi Pulmoner anjiografi Bu yöntem, kesin sonuç veren güvenilir bir yöntemdir (gold standard). PE den kuşkulanılan bir olguda; a) Kardiovasküler kollaps veya hipotansiyon varsa b) Diğer tanı yöntemleri ile kesin tanı sağlanamamış ise, bu inceleme yapılmalıdır. Kontrast maddeye allerjisi olanlarda, ciddi pulmoner hipertansiyon, böbrek yetmrezliği bulunan hastalarda ve akut myokard infarktüsü geçirenlerde yapılmamalıdır. İşleme bağlı komplikasyon oranı % 4, mortalite oranı ise % 04 tür. Tanı koydurucu en önemli bulguları çapı 3 milimetreden büyük damarlarda intraluminal dolma defekti veya damar görüntüsünün ani kesilmesi dir. Bölgesel oligemi ve dolma gecikmesi PE nin indirekt belirtileri olarak kabul edilmektedir. Anjiografideki normal bulgular PE tanısını kesinlikle dışlar. İnvazif, pahalı ve teknik açıdan kompleks bir incelemedir. Derin ven trombozisi tanı yöntemleri Pulmoner embolizmin % 90 ı derin bacak venalarından kaynaklanan trombüslere bağlı olduğundan DVT nin çeşitli yöntemlerle saptanması PE tanısında önemli bir adımdır. Tanıda en güvenilir yöntem (gold standard) venografidir. Uygulaması zor ve olguların % 10-20 sinde değerlendirme hataları yapılmasına karşın venografi ve yanısıra ultrasonografik (özellikle renkli Doppler) inceleme derin bacak ve pelvis venalarındaki pıhtıyı saptamada yaygın olarak kullanılmaktadır. Radyoizotop maddelerle işaretlenmiş fibrinojen testleri ve impedans pletismografisinin bazı kısıtlayıcı yönleri olup belli merkezlerde yapılabilmektedir. V/Q sintigrafisinin non-diagnostik kaldığı (özellikle orta olasılıklı) olgularda derin bacak venalarının non invasif görüntülenmesi ile venöz tromboembolizmin varlığı doğrulanabilir. Ekokardiografi (EKO) Pulmoner damar yatağında cidi boyutta tıkanmanın söz konusu olduğu ve klinikte kendisini sistemik hipotansiyon ve diğer şok bulguları ile gösteren masif PE li olguların tanısında EKO (özellikle de transözofageal yoldan yapılanı) çok yararlı bilgiler sağlamaktadır. O nedenle günümüzde çabuk, kolayca ve hatta hasta yatağında bile uygulanabilen bu noninvaziv tanı yöntemi, belli bir morbidite ve mortalitesi olan pulmoner anjiografiye alternatif oluşturmaktadır. E KO da sağ ventrikül dilatasyonu ve hipokinezisi, septum deviasyonu, pulmoner arter genişlemesi ve triküspid regürjitasyonu gibi PE ile uyumlu bulgular saptanabilir. Myokard infarktüsü, aort disseksiyonu ve perikardiyal tamponad gibi PE yi taklid eden durumlardan kolayca ayırımında bu yöntem yararlıdır. Ancak temelde konjestif kalp yetmezliği ve KOAH gibi patolojiler varsa EKO nun yorumu güç olup, PE nin sağ ventrikül infarktüsünden ve kardiyomyopatiden ayırımı zorlaşır. Elektrokardiografi (EKG) PE tanısında EKG bulguları çok yardımcı değildir.genellikle sinüs taşikardisi ve nonspesifik ST- T değişiklikleri saptanabilir. Masif PE ye bağlı olarak; p pulmonale, sağ aks deviasyonu,sağ dal bloğu ve S 1 Q 3 T 3 gibi sağ kalp yüklenme bulguları görülebilir. PE olgularında EKG, akut myokard infarktüsü ve akut perikardit gibi hastalıkların ayırıcı tanısında da yararlıdır.
Manyetik rezonans görüntüleme (MR) MR, pulmoner arterdeki pıhtıları gösteren noninvaziv bir yöntemdir. BT ile karşılaştırıldığında MR incelemesinde iyotlu kontrast maddeye gerek yoktur. Pulmoner vasküler yapıyı görüntülemede kullanılan MR, aynı zamanda pelvik venaların ve derin bacak venalarının incelenmesinde de kullanılabilir. PE de MR ın duyarlılığı pıhtının yerleşimi ve büyüklüğüne göre değişir. Segmental ve daha büyük yerleşimli pıhtıların saptanmasında daha değerlidir. D- imer PE tanısında son yıllarda yaygın olarak kullanılan D-dimer testi,bir fibrin yıkım ürününün plasmada belirlenmesidir. Akut PE veya DVT de kantitatif ELISA yöntemi ile bakıldığında sensitivite % 90-99 gibi yüksektir. Eşik değeri 500µg /dl dir. Bu değerin altındaki bir D-dimer düzeyi PE tanısını dışlamada yardımcıdır.testin negatif beklenen değeri oldukça yüksektir (%92-100). Geleneksel lateks ve tüm diğer agglutinasyon testlerinin sensitivitesi düşük olduğundan PE tanısını dışlamada kullanılmaması tavsiye edilmektedir. Kanser, inflamasyon, infeksiyon, nekrozis, hemoraji, cerrahi girişim, travma ve gebelik gibi birçok durumlarda da plasma D-dimer düzeyi 500µg /dl nin üzerine çıkacağından testin spesifisitesi düşüktür. Hatta 80 yaşın üstünde ve PE kuşkulanılan olgularda spesifisite % 9 lara kadar düşer. Bu durumda PE açısından testin pozitif beklenen değeri düşüktür. PE kuşkulanılan bir olguda klinik olasılık düşük ve D-dimer değeri normal ise bu olgunun negatif beklenen değeri % 99.5 dir. Arter kan gazları Pulmoner embolism V/Q uyumsuzluğu ve hiperventilasyonla karakterize olduğundan hipoksemi, respiratuvar alkaloz ve alveolo-arteriyel oksijen gradientinde artma beklenen bulgulardır.v/q sintigrafileri ve pulmoner arter basınç ölçümü ile de ortaya konduğu gibi hipoksinin derecesi embolizmin yaygınlığı ile ilişkilidir. Ancak normal PaO 2 ve PaCO 2 değerleri özellikle de küçük embolilerde saptanabilir. Bu nedenle normal değerler daha ileri inceleme gereksinimini ortadan kaldırmaz. Rutin laboratuvar incelemeleri Tanıda fazla önemi yoktur. Kanda beyaz küre sayısı normal ya da hafif yüksektir.daha önceleri PE tanısında değeri olduğu düşünülen bir üçlünün (serum laktik dehidrogenaz ve bilirübin konsantrasyonunda arma ve normal transaminaz konsantrasyonu) günümüzde klinik öneminin olmadığı anlaşılmıştır. AYIRICI TANI Pulmoner embolizme predispozisyon yaratan bir klinik durumda bakteriyel ya da viral pnomoniler embolizmi taklit edebilir. Örneğin postoperatif dönemde subfebril bir ateş,dispne ve taşikardi ve akciğer grafisinde bir infiltrasyon gelişebilir. Bu atelektazi, pnomoni veya pulmoner embolizme bağlı olabilir. Embolizme sekonder gelişen infarktüs, bir kollajen vasküler hastalığa bağlı akut plöritisle veya tüberküloz gibi bir infeksiyon hastalığı ile karıştırılabilir. Myokard infarktüsü, dissekan aorta anevrizması ve pnomotoraks gibi akut nitelikteki kardiopulmoner hastalıklar da substernal ağrı, nefes darlığı, taşikardi gibi semptomlar ve EKG de beliren birtakım anormallikler nedeniyle PE ile karışabilir. Daha önce kalp hastalığı olan bir kişide gelişen bir PE tablosu, ani başlayan bir atrial fibrilasyona yol açabilir. Konjestif kalp yetmezliği olan bir hastanın durumunda ani ve progressif bir kötüleşme yine PE den kaynaklanabilir. İnfeksiyon veya başka bir tetikleyici neden olmaksızın KOAH lı bir hastada artan bir hipoksemi ve dispne ile karakterize akut alevlenmenin nedeni PE olabilir. Bütün bunların ötesinde sağlıklı bir kişide PE, dispne ile birlikte gelişen baş dönmesi veya senkop atakları ile kendini gösterebilir. Çoğu kez psişik problemlerden kaynaklanan hiperventilasyon ataklarının rekürran embolizasyona bağlı olabileceği de ayırıcı tanıda akla getirilmelidir. TEDAVİ Amaç: a) VTE genişlemesini, rekürensi ve ölümü önlemek, b) DVT den kaynaklanan postflebitik sendroma bağlı komplikasyonları,pe ye bağlı pulmoner hipertansiyon ve hipoksemiyi azaltmak, c) Kanama ve heparin kaynaklı trombostopeniden sakınmak PE tedavisini üstlenen hekim çoğu kez iki açmaz arasında kalmaktadır. Biri aşırı doz uygulanımı ile kanama riski, diğeri ise yetersiz doz uygulanımı sonucu oluşabilecek rekürens riskidir.
Klinik bulgular ve ilk inceleme sonuçlarıyla PE den özellikle de orta ya da yüksek olasılıklı PE den kuşkulanıldığında, tanının kesinleşmesi için yapılacak inceleme sonuçlarını beklemeden antikoagulan tedaviye başlanmalıdır. İncelemeler sonucunda PE tanısından uzaklaşılırsa bu tedavi sonlandırılabilir. PE de tedavi iki ana başlık altında incelenebilir. Medikal ve Cerrahi tedavi I MEDİKAL TEDAVİ A ) ANTİKOAGULAN TEDAVİ Standard (Unfractioned-UFH) Heparin Düşük Molekül Ağırlıklı (DMAH)Heparin Oral Antikoagulanlar Standard (Unfractioned-UFH) Heparin Elli yılı aşkın süredir kullanımda olan UFH, antitrombin-iii ün aktif kısmına bağlanarak başta trombin olmak üzere faktör II a, faktör X a gibi pıhtılaşmayı sağlayan proteazları inaktive eder. Subkutan yolla da verilebilen heparin daha çok intavenöz olarak devamlı infüzyon veya intermittan şeklinde verilmektedir. Ancak intermittant verildiğinde günlük total doz gereksinimi arttığı gibi kanama komplikasyonu daha fazla görülmektedir. Hematom gelişme riski nedeniyle intramüsküler uygulamadan kaçınılmalıdır. Heparin başlangıç dozu olarak 5 000-10 000 U (80 U/kg) intravenöz bolus tarzında verildikten sonra 1000-1250 U/saat (18 U/kg/saat) olacak şekilde sürekli infüzyon başlanır. Doz ayarlaması aktive parsiyel tromboplastin zamanına (aptt) göre yapılır.tedavi öncesi (kontrol) ve bolustan 4-6 saat sonra aptt incelemesi yapılır. Kontrol değerine (45-75 saniye) göre 1.5-2.5 misline ulaşması sağlanmalıdır. Heparin tedavisine 5-7 gün devam edilmesi yeterlidir. Eğer INR değeri iki gün ardarda >2.0 sağlanırsa heparin kesilir ve oral antikoagulana geçilir.daha önce heparin alanlarda ya da heparin tedavisinin genellikle beşinci gününden itibaren gelişebilen immüntrombostopeni yeni trombüslerin oluşumuna neden olabilir. Böyle bir tablo geliştiğinde heparin hemen kesilmelidir. Bu komplikasyonun olup olmadığını belirleyebilmek için düzenli trombosit sayımı yapılmalıdır. Heparin komplikasyonları UFH nın en önemli komplikasyonu kanama dır. Majör kanama, heparin verilen olguların % 5 inde görülür. Kanama riski düşük ise bu oran %1, risk yüksek ise % 11 e kadar çıkabilir. Kanamaya yol açan risk faktörleri; ileri yaş, bir kanama bölgesinin varlığı, tedavi öncesi yedi gün içinde yapılmış invaziv vasküler incelemeler, operasyon, doğum, karaciğer hastalığı, ciddi trombositopeni varlığı ve eş zamanlı antiplatelet veya trombolitik tedavi uygulanımıdır. UFH nın nadir görülen ancak yaşamı tehdit edebilen diğer bir komplikasyonu ise trombositopeni (heparin induced thrombocytopenia HIT) dir. İki şekli tanımlanmıştır; a) Benign HIT: non-immün mekanizma ile erken oluşur ve tedavi sırasında reverzibldir. b) İmmün HIT: geç olarak yani tedavinin 5-15. günü ve paradoksik olarak venöz ve arteriyel trombotik komplikasyonlarla birlikte ortaya çıkan IgG aracılı ciddi trombositopenidir. Trombositopeni için platelet sayısının bazal değerinin yarısından aşağı düşmesi tanıda yardımcıdır. 20.000/mm 3 ün altına dahi düşebilir. Heparin kesildikten sonra 10 gün içinde normale döner. HIT, DMAH e göre UFH tedavisinde daha sıktır. Tedavi sırasında gün aşırı trombosit sayımı yapılmalıdır. HIT oluştuğunda UFH ve DMAH ler kontendikedir. Ekstremitelerde nekroz riski nedeniyle warfarin tek başına kullanılmamalıdır. Rekombinan Hirudin-Lepirudin, Danaparoid sodyum veya Argatroban kullanılabilir. Ülkemizde henüz bu gibi ilaçlar kullanımda olmadığından böylesi reküran embolizm riski fazla olan olan ogularda heparin kesilerek vena kava inferior filtresi takılmalıdır. Heparin ile kanama oluştuğunda tedavi kesilir. Heparinin yarı ömrü 60-90 dakika olduğundan aptt, genellikle en geç 6 saat içinde normale döner. Kanamanın şiddetine göre ya daha düşük dozda heparin yeniden başlanır ya da alternatif tedavi verilir. İntrakranial kanama gibi yaşamı tehdit eden bir kanama söz konusu ise fibrinojen ve faktör VII içeren kriyopresipitat veya taze donmuş plazma (genellikle iki ünite) ve heparin antidotu olan protamin sülfat (son 4-6 saatte kullanılan heparinin 100 ünitesi için 1 mg) uygulanır. Hipotansiyon, vazodilatasyon ve dispne ile kendini gösteren allerjik reaksiyonlara neden olabileceğinden protamin sülfat, 10-30 dakikada intravenöz ve yavaş olarak verilir. Heparinin diğer yan etkileri; osteoporoz, serum aminotransferazlarında yükselme, hiperkalemi, hipokalsemi, eozinofili, deri reaksiyonları, allerjik reaksiyonlar ve alopesidir. Osteoporoz standard heparin uzun süre ( 4 ay 1500 U/gün) kullanılırsa gelişir. Düşük Molekül Ağırlıklı (DMAH) Heparin
Molekül ağırlıkları 1000 ile 10000 arasında,ortalama 4000-5000 olan ve halen birçok preparasyonları (Enoxaparin, Dalteparin, Nadroparin, Parnaparin vb.) kullanımda olan DMAH lerin standard heparine(ufh) göre yarı- ömürleri daha uzundur. Antikoagulan etkilerini ATIII e bağlanarak ve Faktör Xa inhibisyonu yaparak gösterirler. Böbrek yoluyla atılan ve plasentadan geçmeyen DMAH ler, UFH gibi gebelerde derin ven trombozu ya da PE tedavisinde kullanılırlar. Cilt altı ve günde bir veya iki kez uygulama kolaylığı vardır. Masif olmayan PE tedavisinde DMAH in en az UFH kadar etkin olduğu yapılan birçok çalışma ile ortaya konmuştur. Masif PE tedavisinde DMAH lerin kullanımı söz konusu değildir. DMAH, hastanede kalış süresini kısaltır, yaşam kalitesini arttırır. Tedavi başlamadan önce ve tedavinin 5. günü yapılan trombosit sayımının dışında laboratuvar monitorizasyonuna gerek yoktur. Eğer tedavi sürdürülecekse 2-3 günde bir trombosit sayımı yeterlidir. Derin ven trombozu olan bazı olgularda evde DMAH uygulaması etkin ve güvenilir bulunmasına karşın PE de ambulatuvar tedavi tavsiye edilmemektedir. Kanama riski daha düşük (UFH: % 10, DMAH : %3) olan DMAH lerin uzun süre kullanımda osteoporoz riski UFH ya göre çok daha azdır. Yine UFH ile karşılaştırıldığında trombositopeniye (HIT) daha az neden olmaktadır. Oral Antikoagulanlar Oral yolla alınan ve barsaktan iyi emilerek karaciğerde metabolize olan Warfarin ve türevleri idrarla vucuttan atılır. Karaciğerde K vitaminine bağlı dört pıhtılaşma faktörünün (Faktör II, VII ve X) sentezini inhibe ederek ve protein C ve S gibi antikoagulan proteinlerin karboksilasyonunu sınırlayarak etki gösterir. Plazmadaki koagulasyon faktörlerinin inaktive olabilmesi için zamana gereksinim olduğundan warfarin akut olarak etki göstermez. Bu nedenle heparin tedavisinin 1.ya da 2. günü Warfarin de (5mg/gün) verilmeye başlanır. En az 5-7 gün birlikte uygulanır. Warfarinde doz ayarlaması yine protrombin zamanı na (PT) ve INR ye (International normalized ratio -Uluslararası normalize edilmiş oran) göre yapılır. Bu oranın 2.0-3.0 düzeyinde tutulması gerekir. Ardarda iki gün INR değeri bu terapötik aralığa eriştiğinde heparin kesilerek warfarinle tedaviye devam edilir. INR değeri 3.0-4.5 aralığında olduğunda venöz tromboembolizm insidansı azalmadığı gibi kanama riski de 4 kat artar. INR nin terapötik aralıkta tutulması amacıyla oral antikoagulanların yükleme dozunda başlanması yararlı değil hatta zararlıdır. Çünki diğer koagulasyon faktörleri ile (II, VII, IX ve X) karşılaştırıldığında daha kısa yarı ömürleri olan protein C ve S yüzünden geçici bir şekilde pıhtılaşmaya eğilim artabilir.monitorizasyon, INR değeri tedavi aralığında olana kadar günlük yapılır. Ondan sonra ilk iki hafta süresince haftada iki-üç kez ya da INR stabil ise daha az sayıda bakılabilir. Uzun süreli tedavide ise bu kontrol aralığı dört haftaya kadar çıkabilir. Heparin tedavisinden sonra Warfarin yerine antikoagulasyona cilt altı DMAH ile devam edilmesini savunan görüşler de vardır. Ancak uzun süreli bu tedavinin, warfarin türevi oral antikoagulanlarla yapılmasının ucuz ve kolay olması gibi avantajları unutulmamalıdır. Oral antikoagulanlarla tedavi süresinin medikal hastalarda 12 haftadan az olmaması önerilmektedir. İlk PE atağı geçiren hastalarda altı hafta ya da altı ay gibi sürelerle oral antikoagulanın verildiği bir çalışmada, iki yıllık izlem sonucunda altı hafta tedavi uygulanan grupta PE rekkürens oranı %18.1, altı ay verilen grupta ise % 9.5 bulunmuştur. Oral antikoagulanların en önemli komplikasyonu kanama dır. INR değeri 3.0 ın üzerine çıktığında kanama riski de artar. Kanama halinde ya ilaç kesilir ya da oral veya parenteral K vitamini (1-2 mg) verilir. Kanama ciddi ise intravenöz K vitaminin yanısıra taze donmuş plazma da verilebilir. Deri nekrozu, oral antikoagulanların bir diğer önemli komplikasyonudur. Tedavinin ilk haftasında oluşur. Protein C ve S eksikliğinde ve malignite sözkonusu olduğunda ortaya çıkar. Tablo 3 de oral antikoagulanlardan Warfarin in diğer ilaçlarla etkileşimi, kullanımında risk oluşturan durumları ve kontrendikasyonları yer almaktadır.
Tablo 3: Warfarinde ilaç etkileşimi, risk oluşturan durumlar ve kontrendikasyonlar İlaç Etkileşimi Oluşturan Durumlar Kontrendikasyonlar Etkisini arttıranlar Etkisini azaltanlar 65 yaş üzerinde olmak Uyumsuz hastalar Klorpromazin K vitamini Geçirilmiş inme ya da Gİ Belirgin karaciğer kanama hastalığı Kloral hidrat Barbituratlar Böbrek ya da karaciğer SSS ve göz operasyonu yetmezliği Geniş spektrumlu Rifampin Eş zamanlı antiplatelet Gebelik antibiyotikler tedaviler Allopurinol Kolestramin Simetidin Oral kontraseptifler Trisiklik antidepresanlar Tiazidler Disulfram Sukralfat Laksatifler Kortikosteroidler Yüksek doz salisilatlar Nafsilin Tiroksin Klofibrat Flukonazol İzoniazid Metronidazol B) TROMBOLİTİK TEDAVİ Trombolitik tedavinin uygulandığı akut masif embolizm, çok ani gelişen ve antemortem tanısı çoğunlukla konamayan bir durumdur. Bu olguların % 11'i ilk bir saat, % 43-80' i ilk 2 saat ve %85 i ilk 6 saat içinde ölürler. Masif Embolizm Patofizyolojisi Masif embolizmde kendini hipotansiyon ve derin hipoksemi ile gösteren klinik tablo, hemodinamik parametrelerdeki bozulma ve oksijenasyondaki ciddi boyutlarda ve kolay açıklanamayan bir azalma sonucu gelişir. Başlangıçta sol ventrikül fonksiyonu ve sistemik dolaşım korunsa bile gelişen sağ ventrikül iskemisi ve yetmezliği dolaşım kollapsına ve sonuçta sağ ventrikül infarktüsüne yol açar ve ardından ölüm kaçınılmazdır. Günümüzde bir PE olgusunda yüksek klinik kuşku (abdominal /pelvik büyük operasyonlar, multipl travma, immobilite, şişmanlık gibi bir veya daha fazla majör risk faktörünün bulunduğu masif veya submasif emboli bulguları), yüksek olasılıklı sintigrafi bulgusu (nonperfüze alanların > % 30 olması gibi) ve ekokardiyografide (EKO) sağ ventrikül hipokinezisi varsa ölüm riskinin azaltılması ve PE nüksünün önlenmesi bakımından trombolitik tedavinin çok daha etkin olduğunu vurgulayan yayınlar vardır. Varolan pıhtının bu tedavi ile hızla erimesi sonucu erken dönemde pulmoner kan akımındaki tıkanma hızla ortadan kalkar, akciğer kanlanması yeniden sağlanır, pulmoner arter basıncı düşer ve kardiyojenik şok önlenmiş olur. Geç dönemde ise kronik pulmoner hipertansiyonun önü alındığı için yaşam kalitesi yükselir.trombolitik tedavi aynı zamanda pelvis ve derin bacak venalarındaki trombüsü de erittiğinden PE nüksü de engellenir. Tedavi ile elde edilen tüm bu kazanımlara karşın günümüzde submasif embolide (hemodinamisi bozulmamış- sistemik kan basıncı 90/60 mmhg nin üzerinde- olan olgular) trombolitik tedavi endikasyonu tartışmalıdır. Otörlerin birçoğu trombolitik tedavinin antikoagulan tedaviye göre 3-4 misli kanama riski taşıdığını belirterek antikoagulasyonun bu gibi olgularda yeterli olabileceğini savunmaktadırlar. Masif Embolizmde Tedavi Masif embolizmde oksijen, intübasyon veya mekanik ventilasyon ve vazoaktif ilaçlarla tedavinin yanısıra pıhtının indirekt ya da direkt olarak ortadan kaldırılmasına yönelik antikogulan ya da trombolitik
ilaçlarla başarı elde edilemezse kateter embolektomisi ya da cerrahi embolektomi gibi yöntemler uygulanmaktadır. Masif embolizmin tedavisinde kullanılan trombolitik ilaçlar; streptokinaz (SK), ürokinaz (UK) ve doku plazminojen aktivatörü (rt-pa) dür. Bunlar ülkemizde de kulanılan ilaçlardır. Bunların dışında Amerika Birleşik Devletleri nde Reteplaz, Saruplaz ve Stafilokinaz gibi henüz FDA onayı almamış ilaçlar vardır. Trombolitik ilaçlar, plazma protein plazminojenini direkt ya da indirekt yolla plazmine çevirirler.plazmin hızla fibrini yıkarak pıhtı lizisini sağlar. Plazmin ayrıca fibrinojen, faktör V ve faktör VIII e bağlanarak sistemik olarak hipokoagulasyona yol açar. Fibrin ve fibrinojenin proteolizisi ile fibrin/fibrinojen yıkım ürünlerinin plazma düzeyi artar. Trombolitik ilaçların elde edilme yolları, plazma yarılanma süreleri, dozları ve önerilen tedavi süreleri Tablo 4 de gösterilmiştir. Tabloda da görüleceği gibi son yıllarda SK ve UK nin iki saat gibi kısa sürede yüksek dozda uygulanımı söz konusudur. Ancak bu konuda geniş serili çalışmalar henüz yoktur. Tablo 4: Masif PE de trombolitik tedavi İlaç* Elde edilme şekli Plazma SK UK a) C grubu β hemolitik streptokok b) a) İnsan idrarı,insan embriyonu,böbrek hücre kültürü b) rt-pa Rekombinan DNA teknolojisi yarılanma süresi (dk) 18 25 250.000 IU, Yükleme dozu İnfüzyon dozu Önerilen 30 dk yok 13 20 4.400 IU, * Tüm ilaçlar periferik intravenöz yolla verilirler. 10 dk 1.000.000 10 dk. 100.000 IU /saat 1.500.000 4.400 IU/kg / saat 2.000.000 tedavi süresi 24 saat 1 2 saat 12 saat 110 dakika 2 6 Gerekmiyor 50 mg /saat 2 saat SK: streptokinaz, UK: urokinaz, rt-pa: doku plazminogen aktivatörü Tedavi Zamanı İdeal olanı hasta masif emboli tanısı aldıktan ve trombolitik tedavi endikasyonu konduktan hemen sonra uygulanmalıdır. Çünki süre uzadıkça tedavinin etkinliği de azalmaktadır. Trombolitikler semptomların başlangıcından sonraki 14 güne kadar verilebilir. Bu geçen süre trombüsün yaşı diye tanımlanmaktadır. Kontrendikasyonları Trombolitik tedavinin en önemli komplikasyonu kanama olduğundan tedaviye başlamadan önce kanama riskini arttıran faktörleri göz önüne almak gerekir. O nedenle tedavi öncesi pulmoner emboli tanısının kanıtlanması gerekir. Kanama diyatezi yönünden ayrıntılı bir öykü alınmalı, gastrointestinal ve intrakraniyal anormalliklerin olup olmadığı araştırılmalıdır. Başlangıç testleri olarak; hemoglobin, hematokrit, trombosit sayısı ve kan grubu tayini yapılmalıdır. Trombolitik tedavi için geçerli rölatif kontrendikasyonlar Tablo 5 de gösterilmiştir.
Tablo 5: Trombolitik Tedavi İçin Rölatif Kontendikasyonlar * İki ay içinde geçirilmiş serebrovasküler olay,intraspinal veya intrakraniyal kanama / cerrahi * Aktif intrakraniyal hastalık (anevrizma, vasküler malformasyon, malignite) * Altı ay içinde geçirilmiş majör kanama * Kontrol altına alınamamış hipertansiyon ( sistolik >200 mmhg, diastolik >110 mmhg) * Kanama diyatezi (kronik renal veya hepatik hastalık) * On gün içinde majör cerrahi, kompresse edilemeyen organ ponksiyonu, organ biyopsisi, cerrahi doğum * Yakında geçirilmiş majör veya minör travma (kardiyopulmoner resüsitasyon dahil) * İnfektif endokardit * Gebelik * Hemorajik retinopati * Perikardit * Anevrizma Komplikasyonları Daha önce de belirtildiği gibi en korkulan komplikasyon kanamadır. Kanama ya damara giriş yerinden ya da spontan bir şekilde gastrointestinal sistem, retroperitoneal veya inrakraniyal bölgeden kaynaklanabilir. Bu nedenle trombolitik tedavi yapılması olası hastalarda özellikle damar ponksiyonu ve kateterizasyon gerektiren pulmoner anjiyografi yerine sintigrafik incelemeler (ventilasyon / perfüzyon) tercih edilmelidir. İntrakraniyal olan, tedavisinde transfüzyon veya cerrahi girişim gerektiren veya ölümle sonuçlanabilen kanama majör kanama olarak nitelendirilir. Arcasoy un meta analiz çalışmasında trombolitik tedaviye bağlı majör kanamanın % 6.3 (rt-pa: % 13.7, UK: % 10.2, SK: % 8.8), heparin tedavisinde ise % 1.8 oranında oluştuğu vurgulanmıştır. Eğer serebral sistemde anevrizma, tümör, infarktüs, travma veya cerrahi girişim söz konusu ise intrakraniyal kanama riski daha da artar. Kanama, damara giriş yerinden kaynaklanıyorsa buraya elle kompresyon yapılması yeterli olabilir. Ciddi kanama oluştuğunda trombolitik ilacın kesilmesi, kanama kontrolü için genellikle yeterli olmaktadır. Masif ve sürekli kanamalarda kriyopresipitat infüzyonu uygulanır.bu tedavi yetersiz kaldığında ise taze donmuş plazma (faktör V ve VIII kaynağı), trombosit süspansiyonu ve antifibrinolitik ajanlar gerekebilir. Trombolitik tedavinin diğer komplikasyonları arasında ateş, allerjik reaksiyonlar, bulantı, kusma, myalji ve baş ağrısı sayılabilir. II - CERRAHİ TEDAVİ A) PULMONER EMBOLEKTOMİ Pulmoner embolektomi endikasyonu nadiren konmaktadır. Çünkü masif emboli tedavisinde etkin trombolitik ajanlar vardır. Ancak bir saatlik vazopressor ajanlarla ve trombolitik tedaviye rağmen hemodinamik stabilite sağlanamayan (sistolik kan basıncının 90 mm Hg den, PaO 2 nin 60 mmhg den düşük olması ve idrar atılımının 20 ml / saat den az olması - Sasahara kriterleri) PE li olgularda pulmoner embolektomiye başvurulabilir. Ancak mortalitesi % 30-44 gibi yüksek orandadır. Günümüzde pulmoner arter yatağının oldukça distal bülümlerindeki pıhtıyı çeşitli kateterler kullanarak mekanik olarak dağıtan ya da parçalayan girişimsel radyolojik teknikler de vardır. Bu işlem, lokal trombolitik tedavi ile kombine edildiğinde pıhtı rezolüsyonu daha da kolaylaşır. Pıhtının çıkarılmasına yönelik tranvenöz kateter embolektomisi gibi teknikler de geliştirilmiştir. B) VENA KAVA İNFERİOR FİLTRESİ Antikoagulasyona dirençli tekrarlayan embolilerde, emboli nüksünü tolere edemeyecek kadar masif embolzmi olan olgularda ve antikoagulasyonun kontrendike olduğu veya tedavi kesmeyi gerektirecek durumlarda vena cava inferior a cerrahi yolla veya invaziv radyolojik yöntemler kullanılarak filtre takılmaktadır.bunun dışında cerrahi embolektomi yapılan hastalar, VTE öyküsü olan ve ortopedik cerrahi
geçirecek yaşlı hastalar, kardiyopulmoner rezervi çok sınırlı olan proksimal DVT li veya masif PE li olgulara trombolizis öncesi, spinal ya da kafa travması olan hastalar filtrenin relatif endikasyonları arasındadır. Titanium Greenfield, LGM/Venotech, Simon Nitinol, Bird s nest en çok kullanılanlarıdır. Filtrenin etkinliği konusunda yapılan ve 400 hastayı kapsayan randomize bir çalışmada (PREPIC) olgular iki gruba ayrılmıştır. Birinci grupta UFH veya DMAH + oral antikoagulan, ikinci gruptaki hastalara ise sözkonusu tedaviye ek olarak filtre uygulanmıştır. İlk 12 günde PE insidansı I. grupta ;% 4.8 iken II. grupta; % 1.1 saptanmıştır (p=0.03). Bu sonuçla filtrenin etkin olduğu kanısına varılırken, iki yıllık izlem sonucu PE insidansı I. grupta % % 6.3, II. grupta ise % 3.4 bulunmuştur (p=0.16). Görüldüğü gibi uzun dönemde PE yi önleme bakımından filtrenin belirgin bir üstünlüğü saptanamamıştır. Bu nedenle kalıcı filtre konusu günümüzde tartışmalıdır. Filtre komplikasyonları olarak; Vena kava duvarının penetrasyonu, Filtrenin migrasyonu, Uygulama yerinde DVT ve hematom sayılabilir PROGNOZ PE de ani ölümlerin en önemli nedeni tanı konamaması veya etkin bir tedavinin hızla uygulanamamasıdır. Akut pulmoner embolizmde,pıhtı oluşumunu ve büyümesini önleyen terapötik önlemler (antikoagulasyon gibi) alındığında ve bacaktaki mevcut trombüslerin akciğerlere doğru ilerlemesi önlendiğinde (vena cava inferior filtresi ile) embolizmden ölüm fazla değildir. Mortalite, tanı konulamayan, tekrarlayan trombozise predispozisyon yaratan temelde bazı hastalıkların bulunduğu olgularda ve ileri yaşlarda sıktır. Vena cava inferior filtresi konan bazı olgularda trombüs, kolleteral venöz kanallarla ya da tutulduğu filtreden akciğerlere ilerleyerek embolizasyonun tekrarlamasına yol açar. Masif embolide pıhtı (lar) ya yer değişimi, fragmantasyon ve fibrinolizis ile ortadan kalkar ya da büzüşüp organize olur. Bu durumda kardiak debi düzelir,pulmoner arter basıncı düşer ve sağ ventrikül basıncı normale döner. Pulmoner hemodinami, 2-8 haftada orijinal durumuna döner. Operasyon geçiren hastalarda oluşan ilk embolizm atağında tedavi edilirse iyileşme tam olur. Embolik ataktan aylar sonra dispne, sağ kalp yetmezliği ve pulmoner hipertansiyon gelişebilir. Bu tablo yıllarca astma, KOAH ve primer pulmoner hipertansiyon diye yorumlanabilmektedir.
KAYNAKLAR 1. Ekim N. Pulmoner tromboembolizm. Akciğer Hastalıkları Cep Kitabı. Ed. Y. İzzetin Barış. Ankara 1998.Birinci baskı. Atlas Kitabevi, s. 309-328. 2. Ekim N. Trombolitik tedavi.pulmoner Tromboemboli.Ed. Muzaffer Metintaş.Eskişehir 2001.ASD Toraks Yayınları,s. 173-181. 3. Ekim N, Kokturk N, Yegin D, Kokturk O, Habesoglu MA. Pulmonary thromboembolism with massive vaginal bleeding due to thrombolytic therapy. Respirology 2003;8:246-248 4. Ekim N, Oguzülgen İK, Cemri M, Çengel A, Demirel K, Kitapçı M. Submasif pulmoner tromboembolide trombolitik tedavi sonuçları. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002 ;50(4):473-479 5. Tapson VF,Witty LA. Massive pulmonary embolism. Clinics in Chest Medicine 1995; 16(2): 329-340 6. Goldhaber SZ. Contemporary pulmonary embolism thrombolysis. Intern J Cardiol 1998; 65 (Supp.1):S91-S93 7. Arseven O. Akut pulmoner embolizm. Göğüs Hastalıkları Acilleri. Editörler: Ekim N, Türktaş H. Ankara 2000, Bilimsel Tıp Yayınevi, s:247-265 8. Goldhaber SZ. Pulmonary embolism. In:Braunwald E(ed). Heart Diseases. 5 th edition, WB Saunders,Philadelphia 1997:1582-1603 9. Goldhaber SZ. Contemporary pulmonary embolism thromboliysis. Chest 1995; 107 (1) Suppl.. S45-S51, 10. Goldhaber SZ. Thrombolytic therapy in venous thromboembolism. Clinics in Chest Medicine 1995; 16(2) :307-320 11. Arcasoy SM, Kreit JW. Thrombolytic therapy of pulmonary embolism. A comprehensive review of current evidence. Chest 1999;115(6):1695-1707 12. Levine MN. Thrombolytic therapy for venous thromboembolism. Clinics in Chest Medicine 1995; 16(2) :321-328 13. Sharma GVRK, Burleson VA, Sasahara A.. Effect of thrombolytic therapy on pulmonary capillary blood volume in patients with pulmonary embolism. N. Engl J Med. 1980; 303 : 842-845 14. PIOPED investigators. Tissue plasminogen activator for the treatmen of acute pulmonary embolism: a collabarative study by the PIOPED investigators. Chest 1990; 97:523-533 15. Konstantinides S, Geibel A, Olsshewski M. Et al. Association between thrombolytic treatment and the prognosis of hemodynamically stable patients with major pulmonary embolism:results of a multicenter registry. Circulation 1997; 96: 882-888 16. Sharma GVRK, Folland ED, McIntyre KM. et al. Long term hemodynamic benefit of thrombolytic therapy in pulmonary embolic disease(abstract). Am Coll Cardiol 1990; 15: 65A 17. Meneveau N, schicle F, Metz D. et al. Comparative efficacy of two hour regimen of streptokinase versus alteplase in acute massive pulmonary embolism.immediate clinical and hemodynamicoutcome and one-year follow up. J Am Coll Cardiol 1998;31:1057-1063 18. Daniels LB, Parker JA, Patel SR. Et al. Relation of duration of symptoms with response to thrombolytic therapy in pulmonary embolism. Am J Cardiol 1997; 80:184-188 19. Powell T, Müller NL. Imaging of acute pulmonary thromboembolism:should spiral computed tomography replace the ventilation-perfusion scan? Clin Chest Med 2003 :24:29-38 20. 18)Wells PS, Ginsberg JS, Anderson DR, et al. Use of a clinical model for safe management of patients with suspected pulmonary thromboembolism. Ann Int Med 1998; 129(12): 997-1005. 21. 19) Torbicki A. Task Force Report. Guidelines on diagnosis and management of acute pulmonary embolism. Eur H J 2000; 21:1301-36.