HİPOKSİK-İSKEMİK ANSEFALOPATİ (HİE) PROF. DR. METE AKISÜ E.Ü. TIP FAKÜLTESİ NEONATOLOJİ BİLİM DALI
I.U Hipoksi / İskemi /ASİDOZ I.U Hipoksi / İskemi PRİMER APNE SEKONDER / Terminal APNE Hızlı solunma Gasping, İç çekme DOĞUM Taşikardi >160 T.A. Normal Taktil Uyarı+ DOĞUM Bradikardi <100/dk Hipotansiyon PBV
PERİNATAL ASFİKSİ Bebeğe olan kan akımının bozulması sonucu gaz değişiminin engellenmesidir. Hipoksi Hiperkapni Asidoz (Metabolik eğilimli, miks) Organ fonksiyonlarında bozulma %82 bebekte en az bir organ hasarı Martin-Ancel et al 1995
400 350 300 250 200 150 100 50 0 Kontrol Hipoksi Asidoz GİS Böbrek Kalp Beyin Organ kan akımları (ml/kg/dak)
80 70 60 50 40 30 20 10 0 SSS Böbrek KC Kalp AC Perinatal Asfikside Organ hasarı (%)
Santral Sinir Sistemi (HIE) Süreçten en ciddi etkilenen organ Teknolojik ilerlemelere karşın HIE; Mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni. HIE, asfiksi sonucu gelişen, klinik ve laboratuar bulguları bulunan akut beyin hasarı SENDROMUDUR.. 3-5/ 1000 canlı doğum
PREDİSPOZAN FAKTÖRLER ve NEDENLERİ
Maternal Obstetrik Fetal D.M Korioamniyonit Prematürite Hipertansiyon EMR Postmatürite Preeklampsi Ablasyo plasenta Makrozomi Anemi Plasental yetmezlik RDS İleri yaş gebelik Uzamış zor doğum Sepsis Kalp hastalığı Vakum, forceps IUBG % 20 Antepartum % 70 Antepartum + İntrapartum % 10 Postnatal
1. Umbilikal kan akımının (-) (Kord basısı, sarkması) 2. Plasental gaz değişiminin (-) (Ablasyo plasenta) 3. Plasental kan akımının (-) (HT, DM, Trombofili) 4. Fetusun hipoksiyi tolare edememesi (IUBG, anemi) 5. Doğumda AC ekspansiyonunun yetersizliği (< 1000 g, ağır RDS, Sepsis, DİK, Şok)
PATOGENEZ VE FİZYOPATOLOJİ
NORMAL MCA ARTER DOPLERİ Düşük PaO2 Yüksek PaCO2 Serebral akımda (Hiperferfüzyon) Asidoz + Kalp yetmezliği Kardiak out-put düşüklüğü 18.07.2013 Serebral akımında azalma(iskemi)
Depolarizasyon Ca+2 Na+ Aspartat Glutamat NMDA Reseptör K+ HİPOKSİ İSKEMİ ATP Nükleus. Na /K ATPaz GLİKOLİZ
Depolarizasyon Ca+2 Aspartat Glutamat NMDA Reseptör PLA2 AA metabolitlerı: LT, PG, PAF Ksantin Oksidaz+ Hipoksantin+++ Oksijen Radikalleri++++ NOS++ Endonukleaz, proteaz+++ Nükleus.
H/İ Süreç Latent Faz Beyin glukoz Laktat / asidoz PCr ATP Na-K ATPaz inh. Hücre içi Ca NOS aktivasyonu Glutamat salınımı İlk 6 saat 1-12 saat EEG supresyonu CBF ATP: N Hücre içi ph: N Terapötik pencere Reperfüzyon
Depolarizasyon SOR Aspartat Glutamat PNL, İnflamasyon Peroksidasyon NOS++ Apoptotik Gen Uyarılması NO+ Peroksinitrit Nükleus.
H/İ Süreç Latent Faz Sekonder Hasarlanma Beyin glukoz Laktat / asidoz PCr ATP Na-K ATPaz inh. Hücre içi Ca NOS aktivasyonu Glutamat salınımı İlk 6 saat? 1-12 saat EEG supresyonu CBF ATP: N Hücre içi ph: N Terapötik pencere 3-5 gün Sitotoksik ödem Konvulsiyon EAA aşırı SOR / NO İnf. Sitokinler Apopitoz Hücre ÖLÜMÜ Reperfüzyon
HİE de PATOLOJİ
HİE de PATOLOJİ TERM: Gri Cevher (Korteks) - Bazal ganglion Selektif Nöronal Nekroz Parankimal Kanama, fokal nekroz PRETERM: Beyaz cevher (Periventriküler / Oligodendrioglia) Periventriküler lökomalazi (PVL) IVH, hemorajik infarkt
Goldenberg et al, NEJM 2000 Intrauterin Infeksiyon Korioamnionit Fetal Inflamatuar Yanıt Prematürite Mortalite/ Morbidite
Amnion Sıvısı pg/ml 400 350 IL-6 * 300 250 200 PVL 150 100 50 0 Sağlıklı PM IL-1B * TNF-a PVL Sağlıklı PVL Sağlıklı PVL * Yoon et al 1997
Histolojik korioamnionit ve PVL/CP cpvl 3 çalışma RR 1.6 (1.0-2.5) CP 8 çalışma RR 1.5 (0.9-2.5) Wu Y, Ment Ret Dev Disabil Res Rev 2002;132:531-5
OBSTETRİK VE NEONATAL İZLEM
1. USG (BİOFİZİK PROFİL) 2. KARDİOTOKOGRAFİ Nonstres test (değiken ve geç deselerasyon) 3. Mekonyum çıkışı 4. Fetal EKG 5. Fetal saçlı deriden ph izlemi
Kriterler ( 2 si yeterli) Geç deselerasyon (Ciddi fetal bradikardi) 5. dak. APGAR skoru <3 ( >5 dakika) Kan gazında ph: <7.00 HIE Klinik Tablosu Multiorgan disfonksiyon EEG (aeeg) PREMATÜRE?
KLİNİK BULGULAR (PREMATÜRE???) İlk 12 saatte irritabilite- Letarji, Koma Taşikardi- Bradikardi, Ciddi Bradikardi/Arrest Solunum Düzensizliği, Entübasyon Miyozis, Midriazis, Yanıtsızlık YD reflekslerinde Azalma - Kayıp Hipertoni, Hipotoni, Flask Konvulsiyon, Status Multiorgan yetmezliği (Böbrek, KC, GİS..) İVH (prematürede)
Tanıda Metabolik Parametreler Marker SGOT Eritropoetin Hipoksantin Kreatin kinaz (brain specific) Laktat Ürik asit/kreatinin LDH Hidroksibutirat dehidrogenaz KAN Kan Kan Kan Kan Kan İDRAR BOS BOS BOS BOS BOS Fibrin yıkım ürünleri Askorbik acid Nöron spesifik enolaz BOS BOS BOS
EEG: Prognostik Burst-Supresyon Paterni Tanım: Paroksismal burst ve supresyon peryodları Burst: 1-10 sn diken, keskin dalga.. Klinik İlişki: Ağır diffüz ensefalopati Prognoz: Kötü.
T1W MRI DW-MRI Term; 5 günlük, Evre -2 HIE
T1W MRI DW-MRI
T2W MRI DW-MRI İskemik Lezyon
Önlemler ve Tedavi?
İ.U. Asfiksiyi tanı ve önle (Yüksek riskli gebeler!) Neonatal resusitasyon İyi Ventilasyon (Hiperoksi! Hipokarbi!!) İyi Perfüzyon (Hipo-Hipertansiyon!!) Kan şekeri ve elektrolit dengesi! Konvulsiyonları erken tanı ve tedavi et ISITMAKTAN ve HİPERTERMİDEN SAKIN!!!
Neonatal Asfiksi Tedavisinde Hipotermi HIE; Prognoza etkili spesifik bir klinik müdahale olanağı yok Beyin ısısını 2-6 C azaltmak Serebral enerji Elektrofizyolojik Fonksiyonel izlemlerde düzelme / güvenli
Hipotermi Tedavisi (tarihçe) Su: 8-14 C Süre: 8 dak (3-28) Spontan solunuma kadar Normal ısı:8 saat (3-12) Mortalite azalma DWestin ve Miller. Surgery 1959
Neonatal Asfikside Niçin Hipotermi Hipoksi. Endojen hipotermi Yenidoğanda hafif asfiksi; Vücut ısısı 2 C daha düşüktür (ilk 20 saat) Hipokside; GABA, Adenozin ve GABA agonistler Hipotalamik nöron duyarlılığı azalır HİPOTERMİ
Neonatal domuz KONTROL HİPOTERMİ Reperfüzyon Laptook et al Ped Research O Rektal Isı Δ Beyin ısısı (1cm derinlik) Beyin ısısı (2 cm derinlik)
HİPOTERMİ Selektif baş soğutma (dış kulak yolu-orofarinks ısısı: 33-33.5 C) Total vucut hipotermisi rektal ısı: 34.5-35 C= Ilımlı 33.5-34 C=Orta Baş soğutma + ılımlı vucut hipotermisi
HİPOTERMİ Ne zaman başlanmalı? Doğumdan hemen sonra! Nekadar sürdürülmeli?: 72 saat Ciddi Yan etki: Yok En etkin Hangisi? Baş soğutma + ılımlı vucut hipotermisi Battin MR. Pediatrics. 2001;107:480-484
Havlu metodu Air-condition metodu Buz kalıbı (Coolpacs) metodu Su yatağı ile Total vücut / Baş soğutması (Cool-Cap)
Sadece Baş Soğutma Head cooling only cool cap ısı T water = 10 o C 37 o C core ısısı T core = 37 o C Ortam ısısı T air = 32 o C 20 mm 27 o C T water_cap = 10 o C T core = 37 o C 37 o C 37 o C
cool cap ısı T water = 10 o C Baş + Total Vücut Soğutma 34 o C 34 o C 24 o C core ısısı T core = 34 o C 34 o C T water_cap = 10 o C T core = 34 o C
Hipoterminin Potansiyel Etki Mekanizmaları Beyin metabolizması baskılanır. (Thoresen 1995) ATP tüketimi azalır. (Bart 1998) Glutamat (EAA) birikimi baskılanır. (Busto 1989) NO sentaz aktivitesi inhibe olur. (Thoresen 1997) SOR üretimi baskılanır. (Baiping 1994)
Hipoterminin Potansiyel Etki Mekanizmaları Nöronal apoptosis azalır. (Edwars 1995) IL-6 ve IL-1B baskılanır (Anti-inf) (Aibiki 1999; Marion1997) PAF üretimi baskılanır (Akısu 2003) Terapötik pencere süresi uzar?
< 6 saat 72 saat > 37 hafta Coolpac No Cooling (Group 1a) Cooling (Group 1b) N 10 11 Gestational age, weeks 39.1 ±0.9 39.3 ±1.4 Birth weight (g) 3270 ±520 3410 ±575 Gender (F/M) 4 / 6 5 / 6 Apgar Score (5 min) 4.1 ±1 4.3 ±1 Rektal:36-36.3 C Type of delivery Cesarian section Normal spontaneous 6 4 5 6 Dış kulak yolu: 33-33.5 C HIE Grade II / III 5 / 3 7 / 3 Umbilical artery ph 7.03 ±0.1 7.02 ±0.1 Base excess -15.3 ±8 14.2 ±10.2 Age at initiation of cooling (h) 1.9 ±1
Lancet Feb; 2005; 365: 663-70 25 merkez, 07/ 1999 01/2002 arasında Sarnat-Sarnat evrelemesi EEG voltajları ( ilk 1 saat sonrasında) <6 saat 72 saat / Rektal ısı: 34-35 C
Orta grupta etkili!! OR: 0.47 % 95 CI:0.26-0.87 P=0.021 NNT: 6 EEG bulgularına göre subgrup analizi Ağır grupta hipotermi etkili değil: OR:1.8 % 95 CI:0.49-6.4 P=0.51
SO HIE de N PROGNOZ
Prognoz Kortikal hasar göreceli ılımlı! Şiddetli sekel belirteçi: derin beyin yapılarının hasarı (bazal ganglionlar ve talamus) Derin yapılar yeterince soğutuluyor mu? PVL : Daha olumlu prognoz
Kötü Prognoz İşaretleri HİE Evre 3, Koma Kontrol altına alınması güç, erken konvülsiyonlar Anormal nörolojik bulgular >2 hafta BT : Yaygın hipodens (+) / ansefalomalazi (+) -EEG: Burst supresyon paterni -MRI: Bazal ganglion; düşük sinyal -MRS: laktat, laktat/kolin oran
GENEL SEKEL: %25 Evre I: YOK (?) II: %20-40 III. %100 (Eksitus) Mental-motor gerilik (CP) Epilepsi, İşitme kaybı Davranış ve konuşma bozukluğu, güçlüğü Okul başarısızlığı, öğrenme güçlüğü
YORUM Terapötik pencere 6 saatten kısa olabilir Süreç intrauterin tamamlanmış olabilir. Korioamnionit? Maternal- fetal hipertermi M. ateş (38C) CP: 9.3 (2.7-31) İzole akut asfiksi? (Kronik H/I?) H/I her zaman ansefalopati oluşturmayabilir
SON