GLOMERULONEFRĠT PATOFĠZYOLOJĠ SINIFLANDIRMA ve KLĠNĠĞĠ DR.AYTÜL NOYAN

Glomerulonefrit intraglomeruler inflamasyon ve hücresel proliferasyonla birlikte ortaya çıkan hematüri ile karakterize bir klinik tablodur. Bu tanım MGN, FSGS ve diabetik nefropati gibi önemli birkaç nonproliferatif ve sklerozan glomerulopatiyi içermemektedir. GN te hematüri mikroskopta dismorfik eritrositler veya eritrosit silendirleri ile karakterizedir.

Glomerül Modifiye kapiller ağ EriĢkinde her iki böbrekte yaklaģık 1.6 milyon (0.5-2.4 milyon) glomerül vardır

Glomerül Gelen kanı Bowman aralığına süzer (ultrafitrasyon) Her gün 120-180 L süzüntü (ultrafiltrat) oluģur

Glomerul Anatomisi Glomerül kapsülü Parietal epitel hücre Viseral epitel hücresi Kapiller lümen Endothel hücre Mesangial matrix Mesangial hücre GBM

Glomerul Anatomisi Epitel hücresi Podositler Glomerular Bazal Membran Kapiller Lumen Endotel hücresi

GLOMERULER ĠNFLAMASYON MEKANĠZMALARI Glomeruler inflamasyonda hem humoral hem hücresel immunite rol oynamaktadır. Antikor mediated glomeruler hasarda 2 temel mekanizma tanımlanmıģtır. ANTĠKORLAR GLOMERULUN YAPISAL KOMPONENTĠNE VEYA FĠZĠKOKĠMYASAL KARAKTERĠNE BAĞLANMAKTADIR.» Good Pasture Sendromu» SLE nefriti RES DEN KAÇAN HÜCRELER ANTĠJEN- ANTĠKOR KOMPLEKSĠ OLUġTURARAK GLOMERULDE DEPOLANMAKTADIR.

GLOMERULONEFRĠTĠN SINIFLAMASI Etyoloji Klinik Bulgular Patoloji

PATOLOJĠK TANIMLAMA ve SINIFLAMA Glomeruler, hücresel veya glomerulün hücre dıģı komponentlerindeki değiģikliklere göre sınıflanmaktadır.

Glomeruler Hasar Diffuz veya Fokal X X X X X X X X X X X X Diffuz tutulum Fokal Tutulum

Glomerular Hasar Global veya Segmental X X X X X X Global tutulum X Segmental tutulum

Immun Kompleks Subepitelial Epithelial Cell Capillary Lumen

Immun Kompleks Subendotelyal Epithelial Cell Capillary Lumen

Basit En etkili KLĠNĠK BULGUYA GÖRE SINIFLANDIRMA Her ne kadar, her klinik tablo etyolojik ve patolojik olarak farklı GN leri içerse de tanı ve tedavi de yine de en iyi yol göstericidir.

NEFRĠTĠK SENDROM Akut, hızlı seyirli, veya kronik Bulgular Hematuri DeğiĢken proteinuri GFR de azalma Hipertansiyon Ödem

NEFROTĠK SENDROM Bulgular Proteinuri Hipoalbuminemi Ödem Hiperlipidemi Lipiduri

GLOMERULONEFRĠT PATOGENEZĠ GN patogenezi kompleks bir fenomen GN i bir çok faktör baģlatabilir KiĢisel farklılıklar var Glomeruler inflamasyonda rol alan soluble faktörler ve hücreler arasında kompleks etkileģimler var.

GLOMERULONEFRĠT PATOGENEZĠ ANTĠKORLAR Bir çok GN için antikor depolanması tetkik çekici faktördür. Antikora bağlı hücresel kökenli sitotoksisite Böbrekteki hücreleri Fc reseptörleri yolu ile aktive Kompleman yolu ile GOOD PASTURE HASTALIĞI

GOOD PASTURE HASTALIĞI Glm bazal membran boyunca IgG depolanması ile baģlar. (anti glomeruler bazal membran hastalığıdır) Ak. Bağlanması kompleman ve koagulasyonun aktive olduğu tip 2 immun yanıtı baģlatır. Hastalığa yol açan ak.lar GBM daki tipiv kollagene spesifiktir. Alveolar BM da da aynı ag bulunması nedeni ile pulmoner hemoraji

Ak.lar aynı zamanda immunkompleks veya kryoglobulin komponentleri olarak dolaģımdan depolanabilirler. (TipIII reaksiyon) SUBAKUT BAKTERĠYEL ENDOKARDĠT LUPUS NEFRĠTĠ HEPATĠT C ĠLE ĠLĠġKĠLĠ KRYOGLOBULĠNEMĠ

Anti-GBM Hastalığı Epithelium Mesangium C C3a Chemotaxis Anti-GBM GBM Endothelium PMN Fibrin Crescent

Immun Komplex Nefriti Mesangial deposits Immune complexes Endothelium C C3a Chemotaxis Epithelium Deposits Deposits GBM Protein loss

Mezangial hücrelerde izotipe özgü ak.ların birikmesi IgA nefropatisi için patognomiktir. IgA depolanmasının nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte ya anormal IgA yapısı ya da anormal Fc reseptör fonksiyonu sonucudur. Farelerde oluģturulan lupus nefritinde ak.ların hücreler ile iliģkisi Fc reseptörleri ile sağlanır.

Wegener granülomatozu ve PAN da çoğu hastaların serumunda ANCA bulunur. Proteinaz-3 e karģı canca Myeloperoksidaz a karģı panca

KOMPLEMAN Kompleman yolu immun sistemin önemli bir komponentidir. 2 yolla aktive olur. Klasik yol (Bakteri ile) Alternate yol (Bakteriyel polisakkaritler, hasarlı hücreler veya agrege IgA) Aktivasyon esnasında ortaya çıkan kompleman komponentleri serum idrar veya dokuda saptanabilir.

GN lerin bir çok formunda kompleman depolanması anahtar rol oynamaktadır. Ġnsan GN lerinde patogenetik rolunu gösteren bulgular vardır. Bazı GN lerde dokuda depolanması gösterilebilir (SLE nefriti) Serumdaki kompleman düzeyi hastalığın aktivitesi ile iliģkilidir. Kompleman aktivasyon ürünleri MGN gibi ilerleyici proteinürik nefropatilerde idrarda atılmaktadır. Bazı genetik kompleman eksiklikleri GN lerle birlikte görülebilir. Komplemanı farklı bir Ģekilde aktive eden faktörler bazı glomerulonefritlerde saptanmıģtır.

Hayvan modellerinde kompleman inhibitörleri kullanılarak yapılan çalıģmalar bu sistemin glomeruler hastalıkta önemli olduğunu göstermektedir.

KOAGÜLASYON Ġnsan GN lerinde ve deneysel nefritlerde koagülasyon zincirinin intraglomeruler aktivasyonu primer olarak doku faktörü ile tetiklenir ve trombin oluģarak fibrin depolanır. Özellikle deneysel kresentik glomerulonefritlerde bu mekanizmanın rolü gösterilmiģtir.

LÖKOSĠTLER GN lerin değiģmez bulgusu hem glomeruler hem interstisyel kompartmanlarda inflamatuar lökositlerin bulunmasıdır. Makrofajlar T-Lenfositler Özellikle interstisyumda bulunması ve miktarının fazla olması hastalığın klinik vepatolojik şiddeti ile koreledir.

GN lerin bir çoğunda T lenfositler önemli rol oynamaktadır. CD4(+) ve CD8(+) lenfositler GN lerin oluģumunda rol alırken bazı alt gruplar (T regulatuar hücreler) inflamatuar yanıtı azaltmaktadır.

Ġnsan ve hayvan GN lerinde biriken hücrelerin büyük çoğunluğu makrofajlardır. TNF-a gibi proinflamatuar sitokinlerin salınımı M Makrofaj kemotaktik prt1 E salınımı ile makrofaj ve K diğer lökositlerin toplanımı A GF salınımı ile hücre N proliferasyonu Ġ O2 radikallerinin salınımı Z ile hücre ölümü M Metaloproteinaz salınımı ile fibrosiz ve doku onarımı A

GN oluģurken hücreler ya dolaģımdan gelirler yada böbrekte çoğalırlar. DolaĢımdan gelen hücreler inflame böbrekten salınan kemokinler tarafından idare edilirler. Dolayısı ile böbrekteki lökosit birikmesi ve renal hasardan korunmanın en önemli mekanizması ana makrofaj kemokinlerinin inhibisyonudur. (MKP1 veya reseptörü CCR2 veya RANTES)

BÖBREĞĠN ĠNTRĠNSĠK HÜCRELERĠ Glomerul mezangial hücreler, epitelyal hücreler ve matriks ile desteklenen Bowman kapsülü içinde bulunan özelleģmiģ kapiller ağıdır. Bu her bir hücre glomerulonefritin patogenezinde rol oynayabilir.

Endotel h. nekroz, apopitoz, proliferasyon ve aktivasyonu Ġle nefritik seyirli bir çok GN tipi ortaya çıkabilir.

Mezangial hücre hastalığı Mezangial h.proliferasyonu ve mez.matriks genişlemesi Glomerulosklerozu başlatır. AT, sitokinler, GF ler, ak lar, IK ler Endotel h. nekroz, apopitoz, proliferasyon ve aktivasyonu Ġle nefritik seyirli bir çok GN tipi ortaya çıkabilir.

Mezangial hücre hastalığı Mezangial h.proliferasyonu ve mez.matriks genişlemesi Glomerulosklerozu başlatır. AT, sitokinler, GF ler, ak lar, IK ler Epitel hücre hasarı Epitel h. Üzerinde foot prosesler var. Filtrasyon bariyerini oluģturur. Nefrotik sendrom Nefrin gen mutasyonu Endotel h. nekroz, apopitoz, proliferasyon ve aktivasyonu Ġle nefritik seyirli bir çok GN tipi ortaya çıkabilir.

Tubulointerstisyel hücreler gözardı edilse de GF ve sitokinlerin salınımına katkıda bulundukları gibi fibrosiz ve skarlaģma ile de glomeruler hasarı artırırlar. Özellikle kronisiteyi belirlemede önemli Myofibrolastlara dönüģürler skarlaģmada önemli.

GLOMERULER HASTALIKLARIN Disruption of GBM ETYOLOJĠSĠ Injury to glomerular epithelial cells Neutralization of GBM negative charge Hydrodynamic factors Proteinuria Hematuria Decreased GFR

MEMBRANOPROLĠFERATĠF GN TĠP1 ĠNSĠDANS Çocuklar ve gençler (5-25 yaş). ETYOLOJĠ: Kronik immun kompleks nefriti. Kronik enfeksiyonlar, SLE, kanser, sickle cell anemia, hepatik siroz, eroin kullanımı vs. ile birlikte olb KLĠNĠK: %50 NS, %20 nefritik sendrom. %50 hastada ÜSYE. HT ve/veya böbrek yetmezliği LAB Hipokomplementemi dolaşan immun kompleksler PATOLOJĠ KLĠNĠK SEYĠR Diffuz proliferatif GN, glm kapiller duvard kalınlaşma, mezangial hücre ve matrikste artış, GBM ayrılma ( tram-tracking ). GBM boyunca diffuz, kaba granuler C3 and IgG depolanması. Elektron-dense subendothelial depolanmalar Renal fonksiyonlarda ilerleyici bozulma Çocukların %50sinde erişkinlerin %80inde 10 yılda SDBY. Introduction

MPGN, Tip I

MEMBRANOPROLĠFERATĠF GN TĠP 2 Sinonim: Insidans Etyoloji: Dense deposit hastalığı Çocuklar ve gençler (5-25 yaş). Bilinmiyor partial lipodistrofi ile birlikteliği. Klinik: Lab: MPGN, Tip I e benziyor ancak akut nefritik sendrom olarak seyretme oranı daha yüksek Ağır hipokomplementemi. C3 nefritik faktör (C3NEF). Path: Klinik seyir LM - MPGN, Tip I e benzer GBM daha yaygın olarak kalın. Kapiller duvarda, Bowman kapsülünde ve tubuler BM da PAS -positive, şerit şeklinde depolanmalar. IF - Granuler and şerit şeklinde C3 depolanmaları GBM boyunca. IgG gnl negatif. EM - Electron-dense lineer depolanmalar GBMde. SDBY ne gidiş 6-10 yılda. Renal TX sonrası rekürrens şansı yüksek (> 80%). Introduction

KRESENTĠK GN Synonyms: Incidence: Etiology: Clinical Features: Lab: Path: Clinical Course: Rapidly progressive glomerulonephritis, extracapillary glomerulonephritis. Principally older patients (> 40). Heterogenous disease category. Idiopathic in many cases. Also anti-gbm disease, SLE, post-streptococcal GN, etc. Acute nephritic syndrome with very rapid progression Some patients may have preceeding viral-like illness. Minor hemoptysis common. Nephritic urine with RBC casts. Absence of anti-gbm antibodies. LM - Epithelial crescents in > 50% glomeruli, variable findings in other glomeruli. IF - Glomeruli usually negative. Crescents may contain fibrin. EM - Collapsed capillary loops with wrinkling of GBMs and disruptions in continuity. Progression to ESRD in < 6 months in many patients. ~ 20% patients stabilize or improve spontaneously. Poor prognostic factors include crescents involving > 70% glomeruli, creatinine > 5 mg/dl, prolonged Introduction oliguria.

KRESENTĠK GLOMERULONEFRĠT Epithelial cell crescent Inflammatory cells Capillary tufts RBC cast

HASTA B.K. 11 YAġINDA ERKEK ÖYKÜ: Intermittent hematuria x 1 YIL Intermittent proteinuria x 1 YILr Tekrarlayan farengit atakları FM: Normal TĠT: 3 protein hyalen silendirler 15 RBC/HPF NADĠR RBC silendirleri Lab: Normal IVP ve sistoskopi Streptozyme ve ASO titresi (+)

HASTADA IgA nefropatisi düģünülür.

IgA NEFROPATĠSĠ Sinonim: Insidans: Etyoloji: Klinik: Lab: Path: Klinik seyir: Berger HASTALIĞI Primer olarak adolesan ve genç erişkinler. M > F. Dünyadaki en sık primer bbr hst. Bilinmiyor. Mezengiumda IgA depolanması hastalığa yol açar. Tekrarlayan veya persistan hematürinin en sık nedenidir. Viral ÜSYE ile birlikte olabilir. Serum IgA gnl artar. Focal segmental mezangial proliferasyon, bazen glomerular skleroz. Mezangiumda diffuz IgA depolanmaları. Mezangium da Elektron-dense depolanmaları. Benign ama rölapsing seyir. Bazı hastalrada SDBY olb. Post-transplant rekürrens ~ 50%. Introduction

16 yaşında kız çocuk ÖYKÜ: Halsizlik FM: TİT: Lab : idrar miktarında x 2 gün Yakın zamanda ÜSYE öyküsü Hafif Ödem 2 protein 10 RBC/HPF Eritrosit silendirleri Yer Yer hyalen ve granular silendirler BUN - 45 mg/dl Kreatinine - 6.3 mg/dl Hb/Htc - 8.2/28.5

IgG C3

Akut Post-Streptokokkal GN Sinonim: Insidans: Etyoloji: Klinik: Lab: Path: Klinik seyir: Akut proliferatif glomerulonefrit, akut postinfeksiyöz GN. En sık çocuklarda görülür (3-14). Sporadik, en sık kış ve sonbaharda. Dolaşan anti-streptokokkal immun komplekslerin glmde tutulması. Group A, B- hemolytic streptococci, type 12. Post strep farenjit veya pyodermi sonrası akut nefritik sendrom. Nephritik idrar RBC silendirleri. Strep enf bulguları yada geçirilmiş enf kanıtları. Serum komplement düzeyinde düşme. Enlarged, hypercellular glomeruli with endothelial and mesangial cell proliferation. Acute inflammation. IgG and C3 in very coarsely granular pattern along GBMs. Discrete, subepithelial hump-like deposits. Çocuklarda prognoz iyi. Adultlerde prognoz daha kötü SDBY gelişebilir. Introduction

Post-Streptokokkal GN CNS Streptococcal Infection + Strep Assay Hypertension Latent Period Edema Acute Nephritis Proteinuria Hematuria

LUPUS NEFRĠTĠ Incidence: Etiology: Clinical Features: Lab: Path: Clinical Course: Sık görülen otoimmun multisistemik hst kadınlarda daha fazla görülür. Böbrek tutulumu hastaların %70inden fazlasında görülür en çok ölüm nedenidir. Denature DNA nin ag olarak tanındığı bir hst. Multisistem tutulumu. Nefrotik veya nefritik sendrom. Hematuria, RBC casts, some proteinuria. Positive assays for anti-nuclear and anti- DNA antibodies. Six types of glomerular disease by WHO classification. (I) Normal glomeruli, (II) Pure mesangial alterations, (III) Focal segmental glomeuulonephritis, (IV) Diffuse glomerulonephritis, (V) Diffuse membranous glomerulonephritis, (VI) Advanced sclerosing glomerulonephritis. Renal tutulum olursa prognoz kötü kresent oluşumu yaygın olb. Renal txda tekrar şansı yüksek.. Introduction