Apoptoz: Otoreaktif ve Hiperplastik Hücre Eliminasyonu Prof. Dr. A. Eftal Yücel Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji Bilim Dalı Ankara
Apoptoz= Programlanmış hücre ölümü Zararlı hücre Apoptoz Her gün 500 milyar hematopoetik hücre apoptozla elimine edilir DNA hasarlı hücre Kanser
Normal hücre Stres Geri dönüşümlü evre Geri dönüşümsüz evre Adaptasyon Hücre ölümü Tahribat İntihar Atrofi Hipertrofi Hiperplazi Metaplazi Displazi NEKROZ APOPTOZ
+ -T HÜCRE AKT. (+) -Enflamasyon (+) + NEKROTİK IL-10, TGF-b - -T HÜCRE AKT. f -Enflamasyon f - APOPTOTİK IL-12 fl http://www.accessexcellence.org/rc/ab/ba/antigens/images/dendritic.jpg Gallucci S ve ark. Nat Med, 1999.
Apoptotik sinyaller Fas, p53, Radyasyon, Kemoterapi Normal hücre APOPTOTİK HÜCRE Yaşam sinyalleri Bcl-2, FLIP, NF-kB FLICE: FADD-like IL-1β converting enzyme FLIP: FLICE inhibitör protein
Hücre İntiharı İle Ölüm Yaşa sinyali fl İntihar sinyali -Mitokondride parçalanma -Sitokrom C salınması -Hücre büzülmesi -Nükleer kromatinde parçalanma -Membranda baloncuklar -Membranlı küçük parçalar -Hücre yüzeyinde fosfolipidler -Fagositer hücrelere bağlanma -Fagositoz -Antienflamatuvar sitokin salınımı ENFLAMASYON YOK
Roche 2003.
Roche 2003.
Apoptoz Neden Gerekli? Zararlı hücrelerin eliminasyonu için Virüsle enfekte hücre Otoreaktif hücre DNA sı zarar görmüş hücre Kanser hücreleri Doku-organ gelişimi için Fetusta parmak oluşumu Menstrasyonda endometriyumun dökülmesi Nöronlar arasında sinaps oluşumu
Apoptoz Mekanizmaları Hücre reseptörüne bağlanma TNF-α Lenfotoksin (TNF-β) FasL Hücre içi sinyal Reaktif oksijen radikalleri
Apoptotik Hücreye Fagositer Hücre Bağlanması Gas6 MFG-E8 Anneksin-I PS C1q APOPTOTİK HÜCRE MFG-E: Milk fat gllobule EGF Gas: Growth factor related to protein S PS: Fosfatidilserin Mahoney ve ark. Curr Opin Immunol, 2005. Protein S + MFG-E8 knockout farede SLE benzeri hastalık Fareye mutant MFG-E8 enjeksiyonu otoimmün hastalık C1q eksikliği SLE Anneksin tedavisi tümör fagositozunu azaltır Agonistik anti-ps reseptör antikoru enflamatuvar sitokinleri azaltır PS reseptör eksik apoptotik hücre temizmenmesi
Roche 2003.
Apoptoz Sinyali FADD: Fas assoc. via death domain FLICE: FADD-like IL-1β converting enzyme Flip: FLICE inhibitör protein PI3K: Fosfotidilinozitol 3- kinaz PTEN: Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten Mcl: Miyeloid Lösemi Bcl: B cell Leukemia Bid: Bcl interacting death domain agonist Apaf: Apoptotik proteaz aktive edici faktör Apaf-1 Cytochrome C Liu H. Cur Opin Pharmacol, 2003.
Apoptoz ve Otoimmünite Otoantikor oluşumu Enflamasyonun artması
Otoantikor Oluşumunda Apoptoz Otoantijende değişim -Viral enfeksiyon -Granzim B ile parçalanma -Transglutaminaz -Arjinin rezidülerinde değişim Apoptoz Fagositer hücre sunumu Otoantikor
Romatoid artrit Romatoid Artrit ve Apoptoz Bozuk apoptoz Kronik Enflamasyon Romatoid sinovyum -Makrofaj -T hücre -Fibroblast -TNF-a -IL-1 -Metaloproteaz
RA da Apoptozu Etkileyen Mekanizmalar Fas/FasL NFκB Bcl-2 PI3K/Akt-1 yolu p53
Fas Sinyali FADD: Fas-associated death domain protein FLICE: FADD-like IL-1β converting enzyme FLIP: FLICE inhibitör protein TRAF: TNF receptor associated factor BH-3: Bcl-2 homoloji-3 BID: BH-3 interacting death-domain agonist RIP: Receptor interacting protein ERK: Extracellular signal-regulated kinase Peng, S. L. Rheumatology, 2006
RA da Fas/FasL Anormallikleri Fas/FasL seviyeleri yüksek İn vitro Fas bağımlı apoptoz fazla Fas bağımlı apoptoza in situ direnç: İnhibisyon yapan sfas, sfaslfazla Antiapoptotik sitokinler fazla: TNF-α, IL-1, TGF-β, bfgf Endojen Fas yolu inhibitörleri yüksek: FLIP, sentrin, NO, MMP-3 Peng, S. L. Rheumatology, 2006
Apoptoz Sinyali RA da Flip Apoptoz fl Anti-TNF Flip fl Apoptoz Liu H. Cur Opin Pharmacol, 2003. Schedel J ve ark. Arthritis Rheum, 2002. Catrina AI ve ark. Ann Rheum Dis, 2002.
FasL ile Tedavi Modeli Kollajen ile Artrit Oluşturulmuş Fare FasL Adenovirüs FasL Apoptozda -Remisyon -IFN-g fl -IL-10 Kim SH ve ark. Mol Ther, 2002.
Fas Yolu Agonisti Tedavisini Destekleyen Bulgular Fas bağımlı apoptozu artıranlar Bisindolilmaleimid VIII C2-seramid NF-kB inhibitorleri FLIP e karşı anti-sens oligonükloid Fas yolunda defekt oluşan knockout fareler Foxo3a-eksik fare Anti-Fas antikorları Müdahale Kullanılan Model Adjuvan artrit MRL/lpr, RA sinovositleri SCW, pristan RA sinoviosit K/BxN serum transferi CIA MRL/gld HTLV-1 transgenik RA-scid Gen tedavisi FasL TIMP-3 CIA RA scid RA sinoviositleri Peng, SL. Rheumatology, 2006
RA da NFκB IκBα Enflamatuvar sitokin sentezi -TNF-α, IL-1, IL-6 IκBα NFκB NFκB APOPTOZ fl Aktif RA Proteozom inhibitörü - NFκB Antiapoptotik molekül sentezi -A1, XIAP, FLIP APOPTOZ XIAP: X-linked inhibitor of apoptosis protein Kim SH ve ark. Mol Ther, 2002.
RA da Bcl-2 Ailesi Proteinler + IL-15 Antiapoptotik Bcl-x L Proapoptotik Liu H. Cur Opin Pharmacol, 2003. Perlman H ve ark. Arhritis Rheum, 2001. Verdrengh M ve ark. Ann Rheum Dis, 2002. RA da Erken erozyon bulunan bölgede Bcl-2 fazla
RA da PI3K/Akt-1 Yolu PI3K Akt-1 Antiapoptoz RA da Akt-1 OA dan fazla Akt-1 TNF-α ile apoptoza direnç PI3K: Fosfotidilinozitol 3-kinaz PTEN: Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome ten Pope RM. Nat Ren Immunol, 2002. Zhang HG ve ark. Arthritis Rheum, 2001. RA da PTEN apoptoz
RA da p53 p53 apoptotiktir RA da p53 fazladır RA da oksidatif stress yüzeyel sinovyumda p53 mutasyonu apoptoz Eklem içine adenovirüs ile p53 apoptoz, enflamasyon Yamanishi Y ve ark. Proc Natl Acad Sci USA, 2002. Maas K ve ark. J Immunol, 2002.
RA Apoptozuna Statin Etkisi Lipofilik fluvastatin (Lescol ) mitokondriyal, kaspaz 3 ilişkili yol apoptoz Hidrofilik pravastatin (Pravachol ) apoptoza etkisiz Lipofilik statinler RA tedavisinde etkili olabilir Nagashima T ve ark. Arthritis Rheum, 2006.
Sonuç RA da apoptoz azalmıştır RA tedavisinde apoptozu artıracak moleküllerin kullanımı etkili olabilir
TEŞEKKÜR EDERİM