CALPOL TM 6 PLUS SÜSPANSİYON FORMÜLÜ Bir ölçek (5 ml) 250 mg parasetamol içerir. Yardımcı maddeler: Şeker, sorbitol çözeltisi, beyaz şeker, portakal aroması, FD ve C sarı no:6, metil hidroksibenzoat. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri: Parasetamol, analjezik ve antipiretik bir ajandır. Parasetamolün terapötik etkileri, siklooksijenaz enziminin inhibisyonu sonucu prostaglandin sentezinin inhibisyonuna bağlı olduğu düşünülmektedir. Periferik siklooksijenaza oranla parasetamolün santral siklooksijenaz üzerine daha etkili inhibitör olduğunu gösteren kanıtlar vardır. Parasetamolün analjezik ve antipiretik özellikleri vardır, fakat sadece zayıf anti-inflamatuar özelliklere sahiptir. Bu durum; inflamatuar dokuların diğer dokulara oranla daha yüksek seviyelerde hücresel peroksidler içermesi ve bu hücresel peroksidlerin parasetamolün siklooksijenaz inhibisyonunu önlemesiyle açıklanabilir. Farmakokinetik özellikleri: Absorpsiyon: Parasetamolün absorpsiyonu başlıca ince barsaklardan pasif transfer ile olur. Gastrik boşalma, oral uygulanan parasetamol absorpsiyonu için hız sınırlayıcı bir basamaktır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonu formülasyona bağlı olarak genellikle oral uygulamadan sonra 30 ila 90 dakika arasında meydana gelir. Parasetamolün değişken bir oranı ilk geçiş metabolizmasında kaybolduğu için oral uygulamadan sonra sistemik dolaşımda tam olarak bulunmaz. Erişkinlerdeki oral biyoyararlanımının uygulanan parasetamol miktarına bağlı olduğu görünmektedir. Oral biyoyararlanım 500mg lık dozdan sonra %63 iken 1 veya 2g (tablet formu) dozundan sonra yaklaşık %90 a yükselir. Dağılım: Parasetamol birçok vücut sıvısına eşit miktarda dağılır; tahmini dağılım hacmi 0.95 l/kg dır. Terapötik dozları takiben parasetamol plazma proteinlerine farkedilir derecede bağlanmaz. Metabolizma ve eliminasyon: Terapötik dozlardan sonra parasetamolün plazma yarılanma ömrü 1.5-2.5 saatleri arasındadır. Parasetamol karaciğerde metabolize olur ve insanda çok sayıda metabolitleri tanımlanmıştır. İdrarla atılan majör metaboliti glukuronid ve sülfat konjugatıdır. Parasetamolün %10 kadarı minor bir yolla sitokrom P-450 karışık fonksiyonlu oksidaz sistemi tarafından reaktif bir metabolit, asetamidokinona dönüşür. Bu metabolit hızla indirgenmiş glutation ile konjuge olur ve sistein ve merkaptopurik asit konjugatları şeklinde atılır. Büyük miktarlarda parasetamol alındığında hepatik glutation azalabilir ve vital hepatoselüler makromoleküllerine kovalent olarak bağlanan hepatosit asetamidokinonun aşırı birikmesine yol açar. Tek dozu (1000mg iv) takiben parasetamolün total vücut klerensi yaklaşık 5ml/dak/kg dır. Parasetamolün renal klerensi idrar akış hızına bağlıdır, fakat ph ya bağlı değildir. Uygulanan ilacın %4 ten daha azı değişmemiş parasetamoldür. Sağlıklı bireylerde terapötik dozun yaklaşık %85-95 i 24 saat içinde idrar ile atılır. TM: Calpol GlaxoSmithKline şirketler grubunun tescilli markasıdır. W:\RegulatoryAffairs\SON ONAYLI PROSPEKTUS VE 1
Renal yetmezlikte farmakokinetik: 2-8 saatler arasında ortalama plazma yarıömrü normal ve böbrek yetmezliği olan hastalarda aynıdır, fakat 8-24 saatler arasında böbrek yetmezlğinde eliminasyon hızı azalır. Kronik renal yetmezlikte glukoronid ve sülfat konjugatlarında belirgin birikme olur. Ana bileşiğin kısıtlı rejenerasyonuyla kronik böbrek yetmezliği olan hastalarda biriken parasetamol konjugatlarında bir miktar ekstra eliminasyon oluşabilir. Kronik böbrek yetmezliğinde parasetamol doz aralıklarını uzatmak tavsiye edilir. Hemodiyalizde parasetamol plazma düzeyleri azalabileceğinden terapötik kan düzeylerini korumak için ilave parasetamol dozları gerekebilir. Hepatik Yetmezlikte Farmakokinetik: Hafif karaciğer hastalığı olan hastalardaki ortalama plazma yarılanma-ömrü normal bireylerdekine benzerdir, fakat ciddi karaciğer yetmezliğinde önemli derecede uzar (yaklaşık %75). Bununla beraber yarılanma-ömrünün uzamasının klinik önemi açık değildir; çünkü karaciğer hastalığı olan hastalarda ilaç birikmesi ve hepatoksisite olduğu kanıtlanmamış ve glutation konjugasyonu azalmamıştır. Kronik stabil karaciğer hastalığı olan 20 hastaya 13 gün günde 4 g parasetamol verilmesi karaciğer fonksiyonunda bozulmaya yol açmamıştır. Hafif karaciğer hastalığında önerilen dozlarda alındığında parasetamolün zararlı olduğu kanıtlanmamıştır. Bununla beraber, şiddetli karaciğer hastalığında, plazma parasetamol yarılanma-ömrü önemli derecede uzamıştır. Yaşlılarda farmakokinetik: Genç ve sağlıklı ve yaşlı ve sağlıklı denekler arasında farmakokinetik parametrelerde gözlenen farklılıkların klinik olarak önemli olduğu düşünülmemektedir. Bununla beraber serum parasetamol yarılanma-ömrünün belirgin derecede arttığını (yaklaşık %84) ve parasetamol klerensinin zayıf, hareketsiz ve yaşlı hastalarda sağlıklı genç kişilere nazaran azaldığını (yaklaşık %47) düşündüren kanıtlar vardır. Çocuklarda Farmakokinetik: Çalışmalar 0-2 gün arasındaki yeni doğanlarda ve 3-10 yaş arasındaki çocuklarda parasetamol major metabolitinin parasetamol sülfat olduğunu göstermiştir. Yetişkinlerdeki ve 12 yaş ve üzeri çocuklardaki veriler major metabolitin glukoronid konjugatı olduğunu göstermiştir. Bununla beraber, parasetamolün genel eliminasyon hızında veya idrara geçen toplam ilaç miktarında yaşa ilişkin önemli farklılıklar yoktur. ENDİKASYONLARI Hafif ve orta şiddetli ağrılar ile ateşin semptomatik tedavisinde endikedir. Başağrısı, migren, nevralji, diş ağrısı, diş çekme ağrısı, boğaz ağrısı, romatizmal sızı ve ağrılar, influenza, ateş ve ateşle birlikte soğuk algınlığında semptomatik rahatlama sağlar. KONTRENDİKASYONLARI Calpol 6 plus süspansiyon, parasetamole veya bileşenlerinden herhangi birine aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. UYARILAR/ÖNLEMLER Calpol 6 plus süspansiyon, anemisi olanlar, akciğer hastaları, böbrek ve karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Önceden karaciğer hastalığı olan ve potansiyel olarak hepatotoksik ilaçları alan hastalarda parasetamol nedenli hepatotoksisite riski artmıştır (Farmakokinetik Özelliklerine bakınız). Diğer parasetamol içeren ürünlerle Calpol 6 plus W:\RegulatoryAffairs\SON ONAYLI PROSPEKTUS VE 2
süspansiyon birlikte kullanımı parasetamol aşırı dozajına neden olabilir, bu nedenle kaçınılmalıdır. Hepatik nekroz, parasetamol aşırı dozajının doza bağlı bir komplikasyonudur. İlaç alımından itibaren 12-48 saat içinde hepatik enzimler artabilir ve protrombin zamanı uzayabilir, fakat klinik semptomlar ilaç alındıktan 1 ila 6 gün arasında belirgin olmayabilir. Tek doz 10g (150mg/kg) veya daha fazla alan bireylerde toksisite olasıdır. Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı: Gebelik kategorisi: B. Calpol 6 plus süspansiyonun gebelikte kullanım güvenilirliği belirlenmemiştir. Parasetamol plasentayı geçer ve fötal dolaşımda maternal dolaşımdakine benzer düzeylere ulaşır. Bununla beraber parasetamol terapötik dozlarının kısa süreli olarak anne tarafından alınmasının insanda teratojenik etkilerle ilişkili değildir. Emziren annelerdeki bir farmakokinetik bir çalışmada 650 mg lık dozun %1 inden azı anne sütünde saptanmıştır. Benzer sonuçlar diğer çalışmalarda da bulunmuştur. Bu nedenle emziren anne tarafından terapötik dozların alınması bebek üzerinde bir risk oluşturmaz. Araba ve makine kullanma becerisi üzerine etkileri: Bu konuyla ilgili özel bir yorum yoktur. Herhangi bir etki oluşturması beklenmez. Ağrılı durumlarda çocuklarda 5, yetişkinlerde 10 günden fazla süreyle, çocuklarda ve yetişkinlerde tekrarlayan, 3 günden fazla süren ve 39.5 C den yüksek ateş durumunda doktora danışılmadan kullanılmamaldır. YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER Parasetamol yaygın olarak kullanılmaktadır ve önerilen dozlarda alındığında yan etkiler hafiftir ve nadiren oluşur ve advers reaksiyon bildirimi nadirdir. Deri döküntüsü ve diğer alerjik reaksiyonlar nadiren oluşur. Parasetamol advers reaksiyonları ilacın aşırı dozuna ilişkindir. Trombositik purpura, hemolitik anemi ve agranülositoz içeren izole vakalar bildirilmiştir. Bir yıl kadar günlük terapötik parasetamol dozları alan bir hastada hepatik nekroz ve daha kısa sürelerde günlük olarak aşırı dozları alan bir hastada karaciğer hasarı bildirilmiştir. Kronik aktif hepatiti olan bir grup hastanın gözden geçirilmesi uzun süre parasetamol kullananlarla ve parasetamol kesilmesinden sonra hastalığın kontrolünde gelişme olan kontroller arasında karaciğer fonksiyon anormallikleri bakımından farklılık bulunmamıştır. Parasetamolün terapötik dozlarını takiben nefrotoksik etkileri yaygın değildir. Uzun süreli uygulamada papiler nekroz bildirilmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE HEKİMİNİZE BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ Antikonvülsanlar veya oral kontraseptif steroidlerin kronik alımı karaciğer enzimlerini indükleyebilir ve ilk geçiş metabolizması veya klerensi artırarak parasetamol terapötik plazma düzeylerine ulaşmayı önleyebilir. Metoklopramid parasetamolün ince barsaktan absorbsiyonunu hızlandırır. Parasetamol üriner 5HIAA in (5 hidroksiindol asetik asit) yalancı pozitif test sonuçlarına yol açabilir. Barbitüratların (butalbital dışında) uzun dönem kullanımında, muhtemelen hepatik mikrozomal enzim aktivitesinin indüksiyonu sonucu parasetamolün terapötik etkileri azalır. Parasetamolün uzun süre yüksek dozda kullanımı sonucu, muhtemelen prekoagülan faktörlerin hepatik sentezlerinin azalması nedeniyle antikoagülan etki artabilir. Antikoagülanların doz ayarlaması, uzun dönem yüksek dozda parasetamol tedavisinin başlaması ya da kesilmesi W:\RegulatoryAffairs\SON ONAYLI PROSPEKTUS VE 3
durumunda, protrombin zamanında artışın gözlemlenmesine bağlıdır. Ancak bu, parasetamolün sık olmayan ya da günde 2 g dan az olan uzun dönem kullanımında yapılmalıdır. Alkol parasetamol aşırı dozajında hepatotoksisiteyi artırabilir ve aşırı parasetamol dozu alan bir hastada bildirilen pankreatite katkıda bulunmuş olabilir. Parasetamolün tek toksik dozuyla ya da ilacın uzayan uzun dönem kullanımında hepatotoksisite riski, alkoliklerde veya diğer hepatotoksik ilaçları alan hastalarda artabilir. Parasetamol ile trisiklik antidepresan, barbitüratlar ve alkol alan hastalarda, yüksek dozda parasetamolün metabolizasyonunda azalma ve yarılanma ömründe uzama görülebilir. Ayrıca, parasetamolün fenotiyazin ile beraber kullanımı sonucunda hepatotoksisite sıklığında artma görülebilir. Özellikle uzun süre tedavi alan ya da karaciğer rahatsızlığı olan hastalar dikkatle izlenmelidir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Calpol 6 Plus süspansiyonun koyu kıvamı ilacın kaşıktan dökülmesini önler ve daha kolay uygulanmasını sağlar. (Hekim tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde) 12 yaşın altındaki çocuklar: 6-12 yaş arası: 5-10 ml (1-2 ölçek) (250-500 mg parasetamol) Her doz arasında 4 saat veya daha uzun aralıklar bırakılarak günde 4 kez tekrarlanabilir. Maksimum günlük doz: 40 ml Calpol 6 Plus Süspansiyon (2 g parasetamol) 12 yaşın üzerindekiler ve yetişkinler: Tablet yutmada güçlük çeken yetişkinler için tavsiye edilir. Optimum parasetamol dozu 500mg-1g arasındadır (10-20 ml) (2-4 ölçek), günlük maksimum doz 4 g parasetamolü aşmamak kaydıyla, bu doz her 4 saatte bir tekrarlanabilir. Karaciğer fonksiyon bozukluğu: İlaç şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalara uygulanırken dikkatli olunmalıdır. Böbrek yetmezliğinde kullanımı: Orta şiddetli ve şiddetli böbrek yetmezliğinde dikkatli kullanılmalıdır. Yaşlılarda kullanımı: Sağlıklı, hareketli yaşlılarda normal yetişkin dozu uygundur, fakat doz kuvveti ve sıklığı zayıf, hareketsiz yaşlılarda azaltılmalıdır (Bakınız farmakokinetik özellikleri). 6 yaşın altındaki çocuklar ve bebekler için Calpol Süspansiyon "Bebek ve Çocuklar için" kullanınız. Kullanmadan önce çok iyi çalkalayınız. Calpol 6 Plus süspansiyon sulandırılmadan kullanılır. Hekim Calpol 6 Plus süspansiyonun seyreltilmesini önerdiği takdirde yerine Calpol Süspansiyon "Bebek ve Çocuklar için" kullanılmalıdır. AŞIRI DOZAJ 10 g dan fazla alan yetişkinlerde toksisite olasılığı vardır. Dahası, aşırı dozun zararı siroz olmayan alkolik karaciğer hastalığı olanlarda daha büyüktür. Çocuklarda aşırı dozu takiben karaciğer hasarı göreceli olarak daha nadirdir. Karaciğer hücre hasarı ile birlikte parasetamol aşırı dozajında normal erişkinlerde 2 saat civarında olan parasetamol yarı ömrü genellikle 4 saate veya daha uzun sürelere uzar. 14 C-aminopirinden sonra 14 CO 2 atılımında azalma bildirilmiştir. Bu; plazma parasetamol konsantrasyonu veya yarı ömür, veya konvansiyonel karaciğer fonksiyon testi ölçümlerine nazaran parasetamol W:\RegulatoryAffairs\SON ONAYLI PROSPEKTUS VE 4
aşırı dozajı ile karaciğer hücre hasarı arasında daha iyi ilişki kurar. Parasetamole bağlı fulminant karaciğer yetmezliğini takiben gelişen akut tübüler nekrozdan dolayı böbrek yetmezliği oluşabilir. Bununla beraber, bunun insidansı başka nedenlerden dolayı fulminant karaciğer yetmezliği olan hastalarla karşılaştırıldığında bu grup hastalarda daha sık değildir. Nadiren, ilaç aldıktan 2-10 gün sonra, sadece minimal karaciğer toksisitesi ile birlikte renal tübüler nekroz oluşabilir. Aşırı dozda parasetamol almış bir hastada kronik alkol alımının akut pankreatit gelişmesine katkıda bulunduğu bildirilmiştir. Akut aşırı doza ilaveten, parasetamolün günlük aşırı miktarlarda alımından sonra karaciğer hasarı ve nefrotoksik etkiler bildirilmiştir. Semptom ve belirtiler: Solgunluk, anoreksi, bulantı ve kusma parasetamol aşırı dozajının sık görülen erken semptomlardır. Hepatik nekroz parasetamol aşırı dozajının dozla ilişkili komplikasyonudur. Hepatik enzimler yükselebilir ve protrombin süresi 12 ila 48 saat içinde uzar, fakat klinik semptomlar ilacın alımını takiben 1 ila 6 gün görülmeyebilir. Tedavi: Hastayı gecikmiş hepatotoksisiteye karşı korumak için parasetamol aşırı dozajı hemen tedavi edilmelidir. Bunun için, absorpsiyonu azaltmayı (gastrik lavaj veya aktif kömür) takiben intravenöz N-asetilsistein veya oral metionin vermek gerekir. Eğer hasta kusuyorsa veya aktif kömür ile konjuge edilmişse metionin kullanılmamalıdır. Doruk plazma parasetamol konsantrasyonları aşırı dozu takiben 4 saate kadar gecikebilir. Bu nedenle hepatotoksisite riskini belirlemek için plazma parasetamol düzeyleri ilaç alımından en az 4 saat sonrasına kadar ölçülmelidir. Ek tedavi (ilave oral metionin veya intravenöz N-asetilsistein) kan parasetamol içeriği ve ilaç alımından beri geçen süre ışığı altında değerlendirilmelidir. Hepatik enzim indükleyici ilaçlar alan hastalarda, uzun süredir alkol bağımlısı olanlarda veya kronik olarak beslenme eksikliği olanlarda N-asetilsistein ile tedavi eşiğinin %30-50 düşürülmesi önerilir, çünkü bu hastalar parasetamolün toksik etkilerine karşı daha duyarlı olabilirler. Parasetamol aşırı dozajını takiben gelişebilecek fulminant karaciğer yetmezliği tedavisi uzmanlık gerektirebilir. SAKLAMA KOŞULLARI 25 0 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan koruyunuz. Kullanmadan önce çok iyi çalkalayınız. TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE MUHTEVASI Calpol 6 Plus süspansiyon, 250mg/5ml, 150 ml, şişede. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK ŞEKİLLERİ Calpol tablet, 500mg, 30 tablet, blisterde. Calpol süspansiyon, 120mg/5ml, 150 ml, şişede. Ruhsat Sahibinin İsim ve Adresi: GlaxoSmithKline Services Unlimited lisansı ile GlaxoSmithKline İlaçları Sanayi ve Ticaret A.Ş., Levent/İstanbul. Ruhsat Tarihi ve Numarası: 15.9.1995-175/7 Üretim Yeri: Abdi İbrahim İlaç San. ve Tic. A.Ş. Prospektüs onay tarihi: 19 Haziran 2006 W:\RegulatoryAffairs\SON ONAYLI PROSPEKTUS VE 5
06/06.12.05/04/C W:\RegulatoryAffairs\SON ONAYLI PROSPEKTUS VE 6