Herediter trombofili sebebiyle rekürren pulmoner embolizm (olgu sunumu) Ahmet Selim YURDAKUL, Filiz ÇİMEN, Nevin TACİ HOCA, Aslıhan ÇAKALOĞLU, Şükran ATİKCAN Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Ankara. ÖZET Pulmoner embolizm sık olarak görülebilen fakat güç teşhis edilen, mortalitesi yüksek olan bir hastalıktır. Pulmoner embolizm için tanımlanan birçok risk faktörü bulunmaktadır. Ancak herediter faktörler, özellikle tekrarlayan venöz tromboembolili olgular için önemli bir risk faktörüdür. Daha önce üç kez pulmoner embolizm tanısı konularak antikoagülan tedavi uygulanan olgumuzda, tekrarlayan pulmoner embolizm nedeni ile genetik risk faktörleri araştırıldı. Vakada homozigot faktör V Leiden mutasyonu, protein S eksikliği ve hiperhomosisteinemi tespit edildi. Ayrıca yapılan aile taramasında olgunun üç kız çocuğunda protein S, protein C eksikliği ve faktör V Leiden mutasyonu tespit edildi. Tekrarlayan pulmoner embolizm ve birden fazla genetik risk faktörü olan olgumuza yaşamı süresince antikoagülan tedavi verilmesi planlandı. Tekrarlayan pulmoner embolizm, hayatı tehdit etmesi nedeniyle son derece önemlidir. Trombozise eğilimde artışa neden olan genetik risk faktörlerinin araştırılması hem hastalar hem de aileleri için çok önemlidir. Anahtar Kelimeler: Embolizm, genetik risk faktörleri. SUMMARY Recurrent pulmonary embolism secondary to hereditary thrombophilia (case report) Yurdakul AS, Cimen F, Taci Hoca N, Cakaloglu A, Atikcan S Atatürk Training and Research Hospital for Chest Disease and Thoracic Surgery, Ankara, Turkey. Pulmonary embolism is seen commonly but diagnosed difficulty and has high mortality. There are too many risk factors that have been described for pulmonary embolism. However, the hereditary factors are important risk factors for the cases especially with recurrent pulmonary embolism. In our case who had been diagnosed as pulmonary embolism three times before and treated with anticoagulants, because of the recurrent pulmonary embolism, the genetic risk factors were investigated. Homozygous factor V Leiden mutation, deficiency of protein S and hyperhomocysteinaemia were determined in our case. In addition, in the investigation of the family, protein S, protein C and factor V Leiden mutation were determined in all three daughters of our case. Since our patient has recurrent pulmonary embolism and has more than one genetic risk factors, anticoagulant treatment was planned for lifelong. Recurrent thromboembolism is too important because of threating the life. Identification of the genetic risk factors that result in increased tendency to thrombosis has important implications for the patients and their families. Key Words: Embolism, genetic risk factors. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Ahmet Selim YURDAKUL, Ankara Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, ANKARA - TURKEY 275 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 275-279

Herediter trombofili sebebiyle rekürren pulmoner embolizm (olgu sunumu) Pulmoner embolizm, sık olarak görülebilen fakat güç teşhis edilen, mortalitesi yüksek olan bir hastalıktır. Pulmoner embolizm için derin ven trombozu dışında kırıklar, cerrahi girişim sonrası immobilizasyon, gebelik, doğum, kanser, östrojen içeren oral kontraseptiflerin kullanılması önemli predispozan sebepler arasında yer almaktadır (1). Ayrıca kişideki genetik faktörler son derece önemli olup, tekrarlayan venöz tromboemboli (VTE) için önemli bir risk faktörüdür. Herediter trombofili testleri yapıldığında en sık faktör V Leiden olmak üzere, protein C (PC), protein S (PS), antitrombin III eksikliği izlenmektedir. Olgu, tekrarlayan pulmoner embolizm nedeni olarak birden fazla genetik risk faktörünün birlikte bulunması nedeni ile sunulmuş ve ilgili literatürler eşliğinde tartışılmıştır. OLGU SUNUMU Elli yaşındaki erkek hasta, iki aydır ara ara olan göğüs ağrısı, öksürük ve hemoptizi şikayetleri ile birlikte son üç gündür nefes darlığı şikayetinin de olması üzerine hastanemize başvurdu. Özgeçmişinde tekrarlayan pulmoner embolizm atakları nedeni ile üç kez altı ay süre ile antikoagülan tedavi uygulanma hikayesi mevcuttu. Soygeçmişinde özellik yoktu. Fizik muayenesinde; nabız 108/dakika, kan basıncı 130/90 mmhg, ateş 36.2 C, solunum sayısı 24/dakika idi. Solunum sistemi muayenesinde; sağ alt hemitoraksta bazalde solunum sesleri azalmıştı. Kardiyovasküler sistemde; kalp ritmik ve taşikardikti. Diğer sistem muayeneleri normaldi. Laboratuvar incelemelerinde; tam kan ve biyokimyasal değerler normaldi. PTZ: 15.4 saniye, aptt: 32.1 saniye, INR: 1.63 ve D-dimer: 3758 ng/ml olarak bulundu. Arter kan gazı incelenmesinde; ph: 7.49, PaCO 2 : 30.7 mmhg, PaO 2 : 80 mmhg, SO 2 : %97 olarak tespit edildi. Elektrokardiyografi (EKG) tetkikinde ise, D III derivasyonunda Q dalgaları ve T negatifliği ile sağ dal bloğu mevcuttu. PA akciğer grafisinde; sağ diyafragma yukarı doğru yer değiştirmiş, sağ hilus dolgun ve sağ perihiler nonhomojen dansite artışı mevcuttu. Sağ kostodiyafragmatik sinüs kapalı ve kardiyotorasik oran artmıştı (Resim 1). Resim 1. PA akciğer grafisinde; sağ diyafragma yukarı doğru yer değiştirmiş, sağ hilus dolgun ve sağ perihiler nonhomojen dansite artışı mevcut. Sağ kostodiyafragmatik sinüs kapalı ve kardiyotorasik oran artmış görünümdedir. Spiral bilgisayarlı tomografi (sbt) de; sağ pulmoner arter inen dalı proksimalinden başlayan segmenter dallara dek uzanım gösteren intraluminal hipodens trombüsle uyumlu görünümler izlenmiştir. Sağ akciğer alt lob süperior segmente fokal subsegmenter infiltrasyon saptanmıştı (Resim 2). Ventilasyon perfüzyon sintigrafisinde; sağ akciğer süperior ve medial segmentlerde ventilasyon perfüzyon defektleri mevcuttu. Ekokardiyografi (EKO) de; ortalama pulmoner arter basıncı (mpap) 20 mmhg bulunmuş ve pulmoner yetmezlik izlenmişti. Bilateral alt ekstermite ve- Resim 2. Spiral BT de sağ pulmoner arter inen dalı proksimalinden başlayan segmenter dallara dek uzanım gösteren intraluminal hipodens trombüsle uyumlu görünümler ve sağ akciğer alt lob süperior segmentte fokal subsegmenter infiltrasyon mevcut. L Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 275-279 276

Yurdakul AS, Çimen F, Taci Hoca N, Çakaloğlu A, Atikcan Ş. nöz Doppler ultrasonografi (USG) de; sağ safena magna, sağ derin ve yüzeyel femoral vende valsalva manevrası ile reflü akımları izlenmişti. Tüm bu bulgularla pulmoner embolizm tanısı konan hasta heparinize edilip ardından oral antikoagülan tedavisi altı ay kadar uygulandı. Tekrarlayan pulmoner embolizm nedeni ile hasta kalp damar cerrahisi bölümü ile konsülte edildi. Fakat kalp damar cerrahisi tarafından hastanın vena kava inferioruna filtre konulması uygun görülmedi. Altı aylık tedavi sonrasında tekrarlayan pulmoner embolizm nedeniyle hastada genetik risk faktörleri araştırılması kararına varıldı. Tedavi kesildikten bir ay kadar sonra bu nedenle PC, PS, antitrombin III, faktör V Leiden mutasyonu ve homosistein düzeyi araştırıldı. PS: %42 (%55-160), PC: %86 (%70-140), antitrombin III: %75 (570-125), homosistein: 24.30 mmol/l (12-15 mmol/l), faktör V Leiden homozigot mutant olarak tespit edildi. Homosistein düzeyi yüksek geldiği için vitamin B 12 ve folat düzeyi araştırılmıştır. Vitamin B 12 : 321.4 pq/ml (100-700 pq/ml), folat: 8.95 nq/ml (3-16 pq/ml) olarak bulundu. Hastanın ailesinde de genetik risk faktörleri araştırıldı. Onaltı yaşındaki birinci kız çocuğunda; PS: %30 (%55-160), PC: %48 (%70-140), antitrombin III: %107.7 (%70-125), Lupus A: 37 saniye (0-45 saniye), faktör V Leiden heterozigot bozukluk, PT: 15.2 saniye (10-14 saniye), INR: 1.18 (0.8-1.2), aptt: 27.3 (25-38 saniye), fibrinojen: 3.62 g/l (1.75-4.0 g/l) olarak bulundu. Ondokuz yaşındaki ikinci kız çocuğunda; PS: %52 (%55-160), PC: %63 (%70-140), antitrombin III: %123.8 (%70-125), Lupus A: 47.5 saniye (0-45 saniye), faktör V Leiden heterozigot bozukluk, PT: 16 saniye (10-14 saniye), INR: 1.26 (0.8-1.2), aptt: 29.4 (25-38 saniye), fibrinojen: 3.08 g/l (1.75-4.0 g/l) olarak bulundu. Yirmiiki yaşındaki üçüncü kız çocuğunda: PS: %34 (%55-160), PC: %48 (%70-140), antitrombin III: %109.8 (%70-125), Lupus A: 39.1 saniye (0-45 saniye), faktör V Leiden heterozigot bozukluk, PT: 15.6 saniye (10-14 saniye), INR: 1.22 (0.8-1.2), aptt: 27.2 (25-38 saniye), fibrinojen: 3.19 g/l (1.75-4.0 g/l) olarak bulundu. Hastanın eşinde; PS: %95 (%55-160), homosistein: 17.60 mmol/l (12-15 mmol/l), faktör V Leiden homozigot mutant, vitamin B 12 : 588.80 pq/ml (100-700 pq/ml), folat: 6.10 nq/ml (3-16 pq/ml) olarak bulundu. Hastada tüm bu araştırmalar yapıldıktan sonra antikogülan tedavi ömür boyu kullanmak üzere başlanarak takibe alındı. TARTIŞMA Arteriyovenöz tromboembolik hastalıklar global mortalite ve morbidite sebebiyle son derece önemlidir. Herediter trombofililer predispozan etkenler arasında yer almakta olup, genetik risk faktörlerine sık olarak rastlanmaktadır. Hastanın yaşı genç ise, tekrarlayan VTE ler varsa, ailede pulmoner embolizm hikayesi mevcut olup kişide genç yaşta ilk defa pulmoner embolizm oluşmuş ve kazanılmış risk faktörü tespit edilmemiş ise mutlaka genetik faktörler araştırılmalıdır (1). Bu olgu da daha önce üç kez pulmoner embolizm atağı geçirmesi nedeni ile genetik risk faktörlerinin araştırılması endikasyonları içerisinde yer almaktadır. Aktive protein C rezistansı (APC-R) kalıtsal trombozis sebeplerinin en sık gözleneni olup Dahlback tarafından 1993 yılında keşfedilmiştir (2). Vakaların %90 dan fazlasında faktör V geninde tek bir nokta mutasyonu vardır. Bu mutasyonda 506. sıradaki arjinin ile glutamin yer değiştirmiştir. Bu ise faktör V Leiden olarak tanımlanır (3). Yapılan otopsi çalışmalarında pulmoner embolili hastalarda APC-R nin genel popülasyona göre daha fazla olduğu saptanmıştır. Genel popülasyonda oran %3-10 oranındadır (4). Faktör V Leiden prevalansı etnik gruplar arasında değişik varyasyonlar göstermektedir. Asya ve Afrika kökenli insanlarda faktör V Leiden prevalansı beyaz ırka göre daha azdır (5). Türkiye deki prevalansı ise %10 gibi oldukça yüksek bir düzeyde bulunmuştur (6). Kuzey Avrupa ülkeleri genelinde VTE ilk epizodu olanlarda heterozigot faktör V Leiden mutasyonu %20 oranında saptanmıştır (1). Heterozigot taşıyıcılarda VTE riskinde üç ile sekiz kat, homozigot mutasyonu olan grupta ise 80 kat artış görülmüştür (7,8). APC-R olan kişilerde klinik çok değişkendir. Bazı durumlarda hiç trombozis gözlemlenmezken, bazen de genç yaş grubunda şiddetli, tekrarlayan trombotik durumlar gelişebilir. VTE ilk epizodundaki hastalarda APC-R prevalansı %15-40 arasın- 277 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 275-279

Herediter trombofili sebebiyle rekürren pulmoner embolizm (olgu sunumu) dadır. Bu anormalliği taşıyan kişilerde taşımayanlara göre tekrarlayan pulmoner emboli riski anlamlı ölçüde yüksektir (9). Faktör V mutasyonu taşıyan kişilerde kümülatif rekürren pulmoner embolizm insidansı %39.7 iken, bu mutasyonu olmayan kişilerde risk %18.3 oranındadır. Heterozigot faktör V Leiden mutasyonu olan kişilerde VTE riski yaşla birlikte artar ve mutasyonu olmayanlara göre anlamlı yükseklik göstermektedir (9). Olgumuzda da homozigot faktör V Leiden mutasyonu bulunmaktaydı ve tekrarlayan pulmoner embolizm atakları olmuştu. Herediter trombofililer arteryel hastalıklar için önemli risk oluşturmaktadır. Faktör V Leiden mutasyonu olan kişilerde miyokard infarktüsü ve stroke riski artmaktadır (10). Olgumuzda miyokard infarktüsü ve stroke hikayesi yoktu. Sadece faktör V Leiden mutasyonunun bulunması, bu hastalıkların oluşması ile eş anlama gelmemektedir. Miyokard infarktüsü ve stroke oluşabilmesi için başka risk faktörlerinin de bulunması gerekmektedir. Heterozigot faktör V Leiden mutasyonu bulunan ve oral kontraseptif kullanan bayanlarda trombozis riski 35-50 kat artış gösterirken, homozigot faktör V mutasyonu mevcut ise trombozis riski birkaç yüz kat artış göstermektedir (8,10). Hastamızın üç kız çocuğu ve eşinde faktör V Leiden mutasyonu bulunmaktaydı. Bu kişiler de VTE için aday kişiler olup, oral kontraseptif kullanımı konusunda uyarılmaları gerekmektedir. Ayrıca pulmoner embolizm semptom ve bulguları açısından bilgilendirilmelidirler. Genetik risk faktörlerinin araştırılması sadece hasta için değil aile bireyleri için de önemlidir. PS, önemli bir antikoagülan proteindir. APC nin kofaktörüdür ve PS eksikliği trombozis riskini arttırmaktadır (11). Toplumda PS eksikliği prevalansı; %0.03-0.13 arasındadır (12). Trombofili olan ailelerde ise bu oran %6 ya kadar ulaşabilmektedir (13). Hiçbir ayrım yapılmadan ilk VTE epizodu geçirenlerde PS eksikliğinin sıklığı yaklaşık %2.2 iken, seçilmiş hasta gruplarında ise bu oran %3 tür (11). Ailede heterozigot PS eksikliği varsa tromboembolik hastalık riski artış göstermektedir (14). Olgumuzda da PS seviyesi düşük olarak tespit edilmiştir. Ayrıca hastanın üç kız çocuğunda da PS seviyesi düşük olarak saptanmıştır. Faktör V Leiden mutasyonu, oral kontraseptif kullanımı, PC-PS eksikliği ve antitrombin III eksikliği birliktelik gösterdiğinde, trombozis riski artış göstermektedir (15). PS eksikliği olan ailelerde faktör V Leiden mutasyon oranı %7-18 arasındadır. Bu iki faktörün bir arada bulunması venöz tromboz riskini arttırmaktadır. Nitekim faktör V Leiden mutasyonu ve PS eksikliği birlikteliğinin neden olduğu pulmoner embolizm vakaları yayımlanmaktadır (16). Sadece PS eksikliği olanlarda VTE riski %19 iken, ikisinin bir arada bulunması ile bu oran %72 lere kadar yükselmektedir (3). Hiperhomosisteinemi, ateroskleroz ve venöz trombüs oluşumunda önemli bir faktördür (17). Hiperhomosisteinemi diğer trombozis risk faktörleri olan PC-PS ve antitrombin III eksikliği ile oral kontraseptif kullanımı ve gebelik gibi faktörlerden bağımsızdır. Hiperhomosisteinemili kadınlarda sebebi açıklanamamakla beraber venöz trombozis riski erkeklere oranla daha fazladır. Ayrıca hiperhomosisteinemili kişilerde trombozis riski yaşla korele olarak artmaktadır (17). Falcon ve arkadaşlarının yapmış olduğu bir çalışmada; hiperhomosisteinemi 40 yaş altındaki kişilerde venöz trombozis için risk faktörü oluşturmaktadır (18). Den Heijer ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada ise; 20-70 yaşları arasında hiperhomosisteinemisi olan kişilerde rekürren trombozis riski genel popülasyonla karşılaştırıldığında artmış olarak tespit edilmiştir (19). Elli yaşında olan olgumuzda da tekrarlayan pulmoner embolizm atakları mevcuttu. Hiperhomosisteinemi, vitamin B 12, vitamin B 6, kobalamin, folat veya pridoksin gibi vitamin eksiklikleri veya metionin metabolizmasında genetik enzim defektleri sonucunda ortaya çıkar. Genetik enzim eksikliklerinden en sık görülen sistationin-betasentaz eksikliğidir (20). Genetik defektlerin iki veya daha fazlası aynı kişide varsa VTE riski artmaktadır. Kombine defekti olanlarda trombozis daha genç yaşta ortaya çıkmakta ve trombotik olay sıklığı tek genetik defekti olanlara göre daha yüksek olmaktadır. Olgumuzda da birden çok genetik risk faktörünün bulunması tekrarlayan pulmoner embolizm ataklarını açıklamaktadır. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 275-279 278

Yurdakul AS, Çimen F, Taci Hoca N, Çakaloğlu A, Atikcan Ş. Tekrarlayan pulmoner embolizmde antikoagülan tedavi süresi hakkında çok farklı görüşler yer almaktadır. Bu durumda VTE si olan olguları risk profiline göre üç gruba ayırmak doğru bir yaklaşım olarak önerilmektedir (16,21). Antitrombin eksikliği, homozigot PC veya PS eksikliği, homozigot faktör V Leiden pozitifliği, antifosfolipid antikor pozitifliği ve birden fazla trombofilik anomalisi olanlar ve rekürren VTE si olan yüksek risk grubuna ömür boyu antikoagülan tedavi önerilmektedir (16,21). Heterozigot faktör V Leiden, heterozigot PC veya PS eksikliği durumlarında ise uzun süreli antikoagülan tedavi konusu tam olarak aydınlatılamamıştır. Ayrıca genetik risk faktörleri olan asemptomatik aile bireylerine profilaksi önerilmemektedir (22). Olgumuzda daha önce dört kez tekrarlayan pulmoner embolizm atağının olması ve birden fazla genetik risk faktörüne sahip olması nedeniyle ömür boyu antikoagülan tedavi verilmesi uygun olacaktır. Bu olguda tekrarlayan pulmoner embolizm hikayesinin bulunması ve genç yaşta olmasına rağmen daha önce genetik risk faktörlerin araştırılmamış olması, hastanın takip ve tedavisinde yapılan bir yanlışlıktır. Kişide pulmoner embolizm erken yaşta meydana geliyor ve rekürren özellik gösteriyor ise veya ilk kez trombozu olan ancak ailede pulmoner embolizm öyküsü mevcut ise mutlaka genetik risk faktörleri araştırılmalıdır. KAYNAKLAR 1. Greaves M, Baglin T. Laboratory testing for heritable thrombophilia: Impact on clinical management of thrombotic disease annotation. Br J Haematol 2000; 109: 699-703. 2. Dahlback B, Carlsson M, Svensson PJ. Familial thrombofilia due to previously unrecognized mechanism characterized by poor antikoagulant response to activated protein C: Predication of a cofactor to activated protein C. Proc Natl Acad 1993; 90: 1004-8. 3. Zöller B, Berntsdotter A, Garcia de Frutos P, Dahiback B. Resistance to activated protein C as an additional genetic risk factor in hereditary deficiency of protein S. Blood 1995; 82: 3518-23. 4. Gorman T, Arcot A, Baker P, Prior T. Prevalance of the factor V Leiden mutation among autopsy patients with pulmonary thromboembolic disease using an improved method for factor V Leiden detection. Am J Clin Pathol 1999; 111: 413-7. 5. Rees DC, Cox M, Clegg JB. World distribution of factor V Leiden. Lancet 1995; 346: 1133-4. 6. Akar N, Akar E, Dalgın G, et al. Frequency of factor V mutation in Turkish population. Thromb Heamost 1997; 78: 1527-8. 7. Koster T, Rosendaal FR, de Ronde H, et al. Venous thrombosis due to a poor response to activated protein C. Leiden Thrombophilia Study. Lancet 1993; 342: 1503-6. 8. Rosendaal FR, Koster T, Vanderbroucke JP, Reitsma PH. High risk of thrombosis in patients homozygosus for factor V Leiden activated protein C resistance. Blood 1995; 85: 1504-8. 9. Simioni P, Prandoni P, Lensing A, Scudeller A. The risk of recurrent venous thromboembolism in patients with an arg506-gln mutation in the gene for factor V. N Engl J Med 1997; 336: 339-403. 10. British Committee for Standarts in Heamatology. Guidelines on investigation and management of heritable thrombophilia. Br J Haematol 2001; 114: 512-28. 11. De Stefano V, Finazzi G, Mannucci G. Inheredited thrombophilia: Pathogenesis, clinical syndromes, and management. Blood 1996; 87: 3531-44. 12. Dykes AC, Walker ID, McMahon AD, et al. A study of protein S antigen levels in 3788 healthy volunteers: Influance of age, sex and hormone use, and estimate for prevalance of deficiency state. Br J Haematol 2001; 113: 636-41. 13. Bertina RM. Molecular risk factors for thrombosis. Thromb Heamost 1999; 82: 601-9. 14. Engeser LA, Broekmans W, Briet E, Brommer EJ. Hereditary protein S deficiency: Clinical manifestations. Ann Intern Med 1987; 106: 677-82. 15. Tosetto A, Rodeghiero F, Martinelli I, De Stefano V. Additional genetic risk factors for venous thromboembolism in carriers of the factor V leiden mutation. Br J Haematol 1998; 103: 871-6. 16. Öner F, Kaya A, Doğan A, Numanoğlu N. Venöz tromboembolizmde kalıtsal risk faktörleri. Tüberküloz ve Toraks 2003; 51: 60-9. 17. Den Heijer M, Koster T, Bloom H, Bos G. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1996; 334: 759-62. 18. Falcon CR, Cattanetto M, Panzeri D, Martinelli I. High prevalance of hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis. Arterioscler Thromb 1994; 14: 1080-3. 19. Den Heijer M, Bloom HJ, Gerrits WJB. Is hyperhomocysteinemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? Lancet 1995; 85: 2756-61. 20. Laffan M. Pulmonary embolism. Thorax 1998; 53: 698-702. 21. Martinelli I. Risk factors in venous thromboembolism. Thromb Haemost 2001; 109: 395-403. 22. Martinelli I, Bucciarelli P, Margaglione M, et al. The risk of venous thromboembolism in family members with mutations in the genes of factor V or prothrombin or both. Br J Haematol 2000; 111: 1233-9. 279 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2004; 52(3): 275-279