Tip 1 Diyabet ve Allerji

DERLEME Tip 1 Diyabet ve Allerji Dr. Mehtap KILIÇ, a Dr. Fadıl ÖZTÜRK a a Çocuk Allerji BD, Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Samsun Ge liş Ta ri hi/re ce i ved: 26.10.2009 Ka bul Ta ri hi/ac cep ted: 21.12.2009 Ya zış ma Ad re si/cor res pon den ce: Dr. Mehtap KILIÇ Ondokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Allerji BD, Samsun, TÜRKİYE/TURKEY mehtapkilic507@hotmail.com ÖZET Tip 1 di ya bet (T1D) ve as tım, allerjikk ri no kon jonk ti vit, ato pik der ma tit gi bi allerji iliş ki li has ta lık lar inf la ma tu ar, im mün ara cı lı ra hat sız lık lar dır ve ço cuk luk ça ğı nın en yay gın kro nik has - ta lık la rın dan dır. T hel per (TH) len fo sit ler üret tik le ri si to kin ler te mel alı na rak ay rı alt grup lar da sı - nıf lan dı rı lır. Tip 1 di ya bet gi bi bir çok oto im mün has ta lı ğın aşı rı T hel per 1 (TH 1) ti pi im mün ya nıt tan kay nak lan dı ğı dü şü nül mek te dir. Bu na kar şın allerjik ve ato pik has ta lık la rın pa to ge ne zin - de en önem li hüc re ler T hel per 2 (TH 2) ler dir. TH 1 ve TH 2 yo lak la rı ara sın da bir den ge var dır ve ay rı TH alt tip le ri ara sın da ki den ge siz li ğin, allerjik ve oto im mün has ta lık la rın pa to ge ne zin de önem - li rol oy na dı ğı bil di ril miş tir. Allerjik ve oto im mün has ta lık la rın bir lik te li ği ile il gi li fark lı gö rüş ve hi po tez ler ileri sürülmektedir. TH 1 yo la ğı için uya ran var sa, allerjik ve ato pik has ta lık ris kin de azal ma bek le ne bi le ce ği tartışılmaktadır. Fa kat son ça lış ma la rın ba zı la rın da ato pik ve oto im mün has ta lık lar ara sın da ki ters bağıntıya ait de lil ol ma dı ğı göz len miş tir. T1D pa to ge ne zin de TH 1 hüc - re ler anah tar oyun cu lar ol ma sı na kar şın ba zı ye ni ma ka le ler de T1D nin ay rı ca CD4+ TH hüc re ler - le iliş ki li ol du ğu ile ri sü rül mek te dir. Allerji ve oto im mü ni te ile il gi li ça lış ma la rın so nuç la rın da ki fark lı lık lar ge ne tik be lir le yi ci ler, çev re sel fak tör ler, sos yo e ko no mik du rum, (pa sif) si ga ra içi ci li ği, ev cil hay van sa hi bi ol ma gi bi de ğiş ken ler de ki fark lı lık lar la kıs men açık la na bi lir. Bu der le me de ye - ni ve ri le rin ışı ğın da tip 1 di ya be tin oto im mün sü re ci nin has ta la rı allerji ye kar şı ko ru yup ko ru ma - dı ğı tar tı şıl mak is ten miş tir. Anah tar Ke li me ler: Di a be tes mel li tus, tip1; allerji ve im mü no lo ji ABS TRACT Type 1 di a be tes (T1D) and al lergy re la ted di se a ses such as ast hma, al ler gic rhi no con - junc ti vi tis and ato pic der ma ti tis are inf lam ma tory, im mu ne me di a ted di sor ders and are among the most com mon chro nic di se a ses in child ho od. The T hel per (TH) lymphocy tes are clas si fi ed in to dis tinct sub sets on the ba sis of the cyto ki nes producing of themselves. Many au to im mu ne di se a ses li ke T1D are tho ught to ari se from ex ces si ve TH 1 type im mu ne res pon se. Ho we ver T hel per 2 (TH 2) cells are the most im por tant cells in the pat ho ge ne sis of ato pic and al ler gic di sor ders. The re is a ba lan ce bet we en two TH 1 and TH 2 path ways and it has be en re por ted that the re is an im ba lan ce bet we en dis tinct TH subt ypes which un der li e the pat ho ge ne sis of al ler gic di se a ses and au to im mu - ne di sor ders. The re are dif fe rent ide as and hypot he si zes abo ut to get her ness of al ler gic and au to im - mu ne di sor ders. It is spe cu la ted that if the re is sti mu la ti on for TH1 path way it can be ex pec ted that reducinge risk of oc cur ren ce of al ler gic and ato pic di sor ders. But in so me re cent stu di es it is ob ser - ved that the re is no evi den ce of an in ver se re la ti ons hip bet we en ato pic and au to im mu ne di sor ders. Des pi te the fact that TH 1 cells are key pla yers in the pat ho ge ne sis of T1D, in so me no vel ar tic les it is sug ges ted that T1D is al so as so ci a ted with CD4+ TH cells. The dif fe ren ces of the re sults of the stu di es abo ut al lergy and au to im mu nity may partly be exp la i ned by va ri a ti on in va ri ab les such as ge ne tic de ter mi nants, en vi ron men tal fac tors, so ci al-eco no mic sta tus, (pas si ve) smo king, ha ving pets. In this re vi ew with the light of new da ta, it was dis cus sed that au to im mu ne pro cess of T1D protects pa ti ents aga inst al lergy or not. Key Words: Di a be tes mel li tus, type 1; al lergy and im mu no logy Cop yright 2009 by Tür ki ye Kli nik le ri Tur ki ye Kli nik le ri J Endocrin 2009;4(3):92-6 92

TİP 1 DİYABET VE ALLERJİ ip 1 di ya bet (T1D) ne de ni tam ola rak bi lin - me yen, CD8 T hüc re ler bas kın ol mak üze re CD4 T hüc re ler, B hüc re ler, mak ro faj la rın kat kı sı ile olu şan, in sü lin sal gı la yan be ta hüc re le - rin de yı kım ile so nuç la nan kro nik oto im mün bir has ta lık tır. 1 Has ta lı ğa yat kın lık ya pan et ken ler gene tik, im mü no lo jik ve çev re sel kay nak lı ola bi lir. 1,2 T hel per len fo sit ler na if T hüc re sin den ürettik le ri si to kin le re bağ lı ola rak T H 1 ve ya T H 2 olarak fark lı la şır lar. T H 1 hüc re ler TNF al fa, ga ma in ter fe ron üre tir ken, T H 2 hüc re ler IL4, IL5, IL9, IL13 gi bi si to kin le ri sa lar lar. Bu iki T hel per yo la ğı bir den ge içe ri sin de ça lış mak ta dır (Şekil 1). T helper 1 hüc re ler (T H 1), T1D in de için de bu lun du ğu bir çok oto im mün has ta lı ğın pa to ge ne zin de rol alırlar. Bu na kar şın T H 2 ler, IgE üre ti mi, eo zi no fi li ve allerjik has ta lık la rın olu şu mun dan so rum lu dur. 3-5 Allerjik ve oto im mün has ta lık la rın iş te bu den ge içe ri sin de ça lı şan iki fark lı T hel per yo lu nun fark lı kol la rı nı kul lan ma sı, her iki has ta lık gru bu ara sın da ters bir bağıntı ola bi le ce ği şüp he si ni günde me ge tir miş ve ça lış ma la rın ço ğu bu hi po tez den yo la çık mış tır. 3 ALLERJİ TİP 1 Dİ YA BET TEN KO RU YOR MU?: EVET Her mans son ve ark.nın 1971 de ato pi ve T1D arasın da ki ters bağıntıya dik kat çek me si bir çok ça lış - ma ya ışık tut muş ve ye ni araş tır ma la ra kay nak Mehtap KILIÇ ve ark. ol muş tur. 6 Vil la ve ark. di ya bet li ler de as tım ve allerjik ri nit pre va lan sı nın an lam lı şekil de azal mış oldu ğu nu bul muş lar dır. 7 Di ya bet oluş tu ru lan hay van mo de li ça lış ma - sın da im mün ya nı tın T H 1 den T H 2 ye kay ma sı nın be ta hüc re ha ra bi ye ti ni ön le di ği gös te ril miş tir. 8 T1D i olan lar da T H 2 ürü nü olan si to kin ler den IL4 ün sa lı nı mın da er ken azal ma ol du ğu, T H 1 ürü - nü olan ga ma in ter fe ron ve IL2 nin sa lı nı mın da ise geç ar tış ol du ğu gö rül müş, bu ra dan yo la çı ka rak da T1D i olan has ta lar da her iki T hel per hüc re si to kin ya nıt la rın da fark lı lık lar bulundu ğu na dik kat çe kil - miş tir. 9 Her iki araş tır ma da ato pi nin T1D için koru yu cu ola bi le ce ği hi po te zi ni des tek li yor gi bi gö rün mek te dir. Ato pi nin T1D den ko ru du ğu na iliş kin ya pı lan ilk po pu las yon baz lı ge niş ça lış ma EU RO DI AB grubu nun yap tı ğı araş tır ma dır. Ça lış ma ya se kiz merkez den 1204 T1D li ço cuk ve 3606 kişilik kon trol gru bu alın mış ve ya şa mın er ken dö ne min de ato pik has ta lık var lı ğı nın T1D ge li şim ris ki ni azalt tı ğı bulun muş tur. T1D li ço cuk lar da baş ta as tım ol mak üze re ato pik eg ze ma ve allerjik ri no kon jonk ti vit pre va lan sı nın da azal mış ol du ğu sap tan mış, bu ters bağıntının da en faz la 10-14 yaş ara sın da ol du ğu na dik kat çe kil miş tir. An cak 0-4 yaş ve 5-9 yaş gru bu has ta lar da bu so nuç göz len me miş tir. 10 Do u ek ve ark. T1D i olan ço cuk la rı, hem kardeş le ri hem de kon trol gru bu ile kar şı laş tır mış ve ŞEKİL 1: T H 1 ve T H 2 hücreleri denge içerisinde çalışmaktadır. 93

Mehtap KILIÇ ve ark. di ya bet li grup ta be lir gin ola rak da ha az as tım be lir ti le ri bulun du ğu nu, yi ne be lir ti le rin sık lık ve şid de ti nin de da ha az ol du ğu nu be lirt miş ler dir. Çalış ma da has ta la rın ken di le ri nin ifa de et ti ği be lir ti - ler de bu fark gö ze çar par ken ger çek as tım ta nı sın da grup lar ara sın da far ka rast lan ma mış tır. Di ya be ti olan ço cuk la rın kar deş le rin de as tım pre valan sı nın dü şük ol ma sı nın, ge ne tik ve ya şa mın er ken dö ne - min de ki çev re sel fak tör ler le il gi li ola bi le ce ği yo ru - mu ya pıl mış tır. 11 555 T1D has ta sı nın an ket le de ğer len di ril di ği bir ça lış ma da as tım, allerjik ri nit ve eg ze ma be lir ti le ri, ay nı yaş gru bun dan kon trol le ri ile kar şı laş tı rıl dı ğın - da, di ya bet li has ta lar da is ta tis tik sel ola rak an lam lı ol ma sa da da ha dü şük pre va lans ta bu lun muş tur. Çalış ma da di ya bet li has ta lar da ki de ği şik ato pi pre va - lans la rı nın si ga ray la kar şı laş ma, ev cil hay van var lı ğı ve ya sos yo e ko no mik du rum gi bi di ğer ne den ler le iliş ki li ola bi le ce ği yo ru mu ya pıl mış tır. 12 Tür ki ye den Ça kır ve ark., T H 1 yo la ğı nın defek tif ol du ğu dü şü nü len he pa tit B vi ru su (HBV) taşı yı cı la rı ve T1D i olan ço cuk la rı, kon trol gru bu ile ato pi yö nün den kar şı laş tır mış lar dır. Allerjik has ta - lık lar ve ato pi sık lı ğı HBV ta şı yı cı la rın da yük sek di ya bet li grup ta ise dü şük bu lun muş tur. Bu so nuç - lar T H 1/ T H 2 den ge si hi po te zi ni des tek ler ni te lik - te dir. 13 Ste ne ve ark. po pu las yon baz lı ça lış ma la rın da ato pik eg ze ma nın T1D ris ki ni, an ne sü tü al ma duru mu, do ğum sı ra sı, do ğum ağır lı ğı ve ges tas yo nel yaş tan ba ğım sız ola rak azalt tı ğı nı be lirt miş ler dir. Di ğer allerjik has ta lık lar la böy le ters bir bağıntının göz len me me si nin sebebinin ato pik eg ze ma nın başlan gıç ya şı nın kü çük ol ma sı ve ge ne tik ne den ler le il gi li ola bi le ce ği ni ile ri sür müş ler dir. 14 Yi ne ye ni ça lış ma lar dan bi rin de as tım da ha ön plan da ol mak üze re allerjik ri nit ve eg ze ma ya kın - ma la rına, T1D li has ta lar da da ha az rastlanmıştır. Bu ça lış ma da ato pik olan ve ol ma yan di ya bet li ler ara sın da an ne sü tü al ma, ev cil hay van ve si ga ra maru zi ye ti açı sın dan da fark lı lık bu lun ma mış tır. 15 Son ola rak ko nu ile il gi li bir me ta-ana liz ça lış - ma sın da T1D i olan ço cuk lar da as tım pre va lan sın - da kü çük ama an lam lı bir azal ma ol du ğu, bu far kın allerjik ri nit ve eg ze ma için göz len me di ği so nu cu - TİP 1 DİYABET VE ALLERJİ na va rıl mış tır. Araş tır ma da öze leş ti ri ola rak ça lış - ma la rın hep sin de ço cuk la rın do ğum ağır lı ğı, an ne sü tü al ma sü re le ri, ai le bü yük lük le ri, an ne yaş la rı gi bi de ğiş ken le rin bi lin me me si nin so nuç la rı et ki - le miş ola bi le ce ği yo ru mu ya pıl mış tır. 16 ALLERJİ TİP 1 Dİ YA BET TEN KO RU YOR MU?: HA YIR Ba zı ça lış ma lar da T1D pa to ge ne zin de sa de ce T H 1 de ğil ay nı za man da T H 2 ara cı lı yo la ğın da kul la - nıl dı ğı açıklanmıştır. 17 Yi ne bir kı sım araş tır ma cı lar oto im mün has ta - lık la rın pa to ge ne zin de T H 2 si to kin le ri nin de rol aldı ğı nı gös ter miş ler dir. 18,19 Fark lı ça lış ma lar da T H 2 ve ürün le ri nin T1D pa to ge ne zin de rol al dı ğı ve pan kre a tik mo no nük le er hüc re in fil tras yo nu nu ve be ta hüc re yı kı mı nı ko lay laş tır dı ğı bil di ril miş - tir. 20-22 Bu nun ya nın da iki fark lı ça lış ma da T H 1 e kı yas la on ka tı ka dar T H 2 ve ri len ler de ve T H 2 ya nı tı nı uyar mak ama cı ile an ti-il12 an ti ko ru veri len ler de T1D ge li şi mi nin ön le ne me di ği rapor edilmiştir. 23,24 Bu ça lış ma la rın so nuç la rı bel ki de ne den günü müz de hem allerjik has ta lık la rın hem de T1D in pre va lan sın da ar tış ol du ğu na ışık tu ta bi lir. 25 T H 2 si to kin le ri nin et ki le ri nin di rekt ve ya indi rekt çe şit li me ka niz ma lar la gös te re bi le ce ği ile ri sü rül müş tür.t H 2 si to kin le ri mik ro vas kü ler ya pı da ok lüz yon la ge niş ada cık la rın ya şa ya bi lir li ği ni azalta rak nek ro za ne den ola bi lir. T H 2 si to kin le ri MHC sınıf II eks pres yo nu nu ko lay laş tı ra rak ve ya en do - te le bağ lı ad re sin eks pres yo nu nu et ki le ye rek sonuç ta mak ro faj, B hüc re ve eo zi no fil bi ri ki mi ile in sü li ti si iler le te bi lir. Lo kal T H 2 si to kin üre ti mi endo tel ve di ğer hüc re tip le ri nin si to kin üre ti mi ni n ar tı rıl ma sı ile an ti-be ta hüc re im mü ni te zincirini yer le şik im mün hüc re le rin ak ti vas yo nu ara cı lı ğı ile güçlendirir ve di ğer hüc re tip le ri ile pan kre a tik infil tras yo nu ko lay laş tı rır. 17 Do ğum ko hort ve ri le ri kul la nı la rak 60.254 çocu ğun 7 yıl iz len di ği ça lış ma da T1D i olan has ta - lar da as tım sık lı ğı is ta tis tik sel ola rak an lam lı ol ma sa da da ha faz la bu lun muş tur. 26 Ste ne ve ark.nın plan la dı ğı bir ça lış ma nın sonun da, T1D var lı ğı ile as tım be lir ti le ri ara sın da güç - 94

TİP 1 DİYABET VE ALLERJİ lü po zi tif iliş ki sap tan mış tır. 27 Ça lış ma so nun da T H 1 ti pi bir has ta lık var lı ğı nın as tım in si dan sı nı azalt madı ğı, as tım ge li şi min de T hel per yo lak la rı dı şın da ya şa mın er ken dö ne min de ge çi ri len en fek si yon la - rın az lı ğı, in tes ti nal mik rof lo ra nın geç ge li şi mi gi bi çev re sel fak tör le rin de has ta lık ge li şi min de önem li rol oy na ya bi le ce ği yo ru mu ya pıl mış tır. 26 61 T1D i olan ço cuk la 72 kişilik kon trol grubu nun kar şı laş tı rıl dı ğı di ğer bir ça lış ma da iki grup, ato pik has ta lık öy kü sü var lı ğı, fi zik mu a ye ne bulgu la rı, se rum IgE, spe si fik IgE dü zey le ri ve de ri prik test le ri ile de ğer len di ril miş, sonuçta an lam lı bir fark lı lık ol ma dı ğı vur gu lan mış tır. 28 Has ta la rın ato pi öy kü sü ne da ya nan bir çok epide mi yo lo jik ça lış ma ya kar şın çok ya kın bir za man - da Ga zit ve ark. T1D i olan 65 ço cuk ve ado le san da to tal ve spe si fik IgE dü zey le ri ne de ba ka rak yap tıkla rı araş tır ma da, ato pik has ta lık lar ile T1D ara sın - da bir iliş ki sap ta ma mış lar dır. 29 Caf fa rel li ve ark. 63 T1D has ta sı nı, hem an ket hem de gı da ve in ha ler aler jen le re kar şı de ri tes ti ile de ğer len dir miş ler dir. So nuç ta, an ket ler de bil di - ri len allerjik ya kın ma lar T1D gru bun da da ha az sık lık ta iken, gı da ve in ha ler aler jen le re kar şı IgE du yar lı lı ğı ile di ya bet gru bu ara sın da negatif bir iliş ki ye rast lan ma mış tır. 30 Tür ki ye den Du ran ve ark. eriş kin T1D i olan 89 has ta da allerjik has ta lık de ğer len dir me si yap mış olup, di ya bet li has ta lar da bil di ri len as tım be lir ti le - ri nin pre va lan sı nı faz la bu lur ken, mev cut as tım tanı sı sık lı ğı açı sın dan fark bul ma mış lar dır. 31 Card well ve ark. 175 T1D has ta sın da ato pi sıklı ğı nı kar deş sa yı sı, ev ta şı ma sık lı ğı gi bi çev re sel fak tör le ri de göz önü ne ala rak in ce le miş ler dir. Faz - la kar deş sa yı sı nın ve ta şın ma sık lı ğı nın, hij yen hipo te zi ni des tek ler şekil de T1D ris ki ni azalt tı ğı nı bil dir miş ler dir. Ça lış ma da ato pik has ta lık sık lı ğı açı sın dan kon trol gru bu na gö re cid di bir fark lı lık sap tan ma mış tır. 32 Mehtap KILIÇ ve ark. Akıl da tu tul ma sı ge re ken önem li bir nok ta da T H 1 ve T H 2 dı şın da da ta nım lan mış T hüc re alt grup la rı nın ol du ğu dur. Bu hüc re grup la rın dan bel ki de en önem li si T re gü la tu ar hüc re ler dir. Aller ji ve T1D ile il gi li çe liş ki li so nuç la rın al tın da ya tan ne den ler den bi ri de bu hüc re grup la rı ola bilir. 33 Po pu las yon baz lı ça lış ma lar gös ter mek te dir ki, hem allerjik has ta lık lar hem de T1D in si dan - sın da ar tış ol mak ta dır. 24 Bu ra dan yo la çı ka rak çevre sel fak tör le rin, özel lik le ya şa mın er ken dö ne min de azal mış en fek si yon sık lı ğı nın im mün sis tem ol gun laş ma sı nı et ki le ye bi le ce ği ve her iki has ta lı ğa da yat kın lık ya pa bi le ce ği öne sü rül müş - tür. 34,35 T H 2 si to ki ni olan IL13, allerjik has ta lık la rın pa to ge ne zin de önem li dir. Bu si to ki nin ge ne tik vary ant la rı ile se rum IgE dü ze yi nin iliş ki si nin araş tı - rıl dı ğı ça lış ma da, ara la rın da ki po zi tif iliş ki gös te - ril me si ne kar şın, T1D ve allerjik has ta lık lar la iliş ki li ola bi le cek se kiz gen de tek gen po li mor fiz mi ça lı şıl mış ve T1D du yar lı lık gen le ri ile IgE dü zey - le ri ara sın da ben zer bir iliş ki ye rast lan ma mış - tır. 36 SO NUÇ Tip 1 di ya bet pa to ge ne zin de T H 2 le rin ro lü nün olduk ça komp leks ol du ğu söy le ne bi lir. Ge le cek te T H 2 si to kin le ri nin im mü no te ra pi ola rak gün de me gelme si için be ta hüc re yı kı mı ve in sü li tis üze rin de ki et ki le ri nin tek rar göz den ge çi ril me si uy gun ola caktır. T H 17 ler, Treg hüc re ler, T H 2 ben ze ri do ğal öldü rü cü hüc re ler gi bi da ha ye ni ta nım la nan hüc re - le rin ato pi-t1d iliş ki sin de göz den ge çi ril me si fay da lı ola bi lir. Tip 1 di ya bet ve ato pi ile iliş ki li ge ne tik be lir - le yi ci le rin ta nım lan ma sı pa to ge nez de ki iliş ki le rin açık lan ma sı na yar dım cı ola bi lir. 95

Mehtap KILIÇ ve ark. TİP 1 DİYABET VE ALLERJİ 1. At kin son MA, Ei sen barth GS. Type 1 di a be - tes: new pers pec ti ves on di se a se pat ho ge ne - sis and tre at ment. Lan cet 2001;358(9277): 221-9. 2. Hal ler MJ, At kin son MA, Schatz D. Type 1 dia be tes mel li tus: eti o logy, pre sen ta ti on, and ma na ge ment. Pe di atr Clin North Am 2005; 52(6):1553-78. 3. Kidd P. Th1/Th2 ba lan ce: the hypot he sis, its li - mi ta ti ons, and imp li ca ti ons for he alth and di s- e a se. Al tern Med Rev 2003;8(3):223-46. 4. Saç ke sen C. [Im mu no pat ho ge ne sis of al ler gic di se a ses]. Tur ki ye Kli nik le ri J Pe di atr Sci 2007;3(9):1-4. 5. Borish L, Rosenwasser LJ. Cytokines in allergic inflammation. In: Adkinson NF, Busse W, Bochner B, Holgate S, Simons FE, Lemanske RF, eds. Middleton's Allergy: Principles and Practice. 7 th ed. Philadelphia: Mosby Elsevier; 2009. p.171-2. 6. Her mans son B, Holm gren G, Sa mu el son G. Ju ve ni le di a be tes mel li tus and atopy. Hum He - red 1971;21(5):504-8. 7. Vil la MP, Cac ci a ri E, Ber nar di F, Ci cog na ni A, Sa lar di S, Za pul la F. Bronc hi al re ac ti vity in dia be tic pa ti ents. Re la ti ons hip to du ra ti on of dia be tes and deg re e of glyce mic con trol. Am J Dis Child 1988;142(7):726-9. 8. So li me na M, De Ca mil li P. From Th1 to Th2: di a be tes im mu not he rapy shifts ge ars. Nat Med 1996;2(12):1311-2. 9. Ra po port MJ, Mor A, Var di P, Ra mot Y, Win - ker R, Hin di A, et al. Dec re a sed sec re ti on of Th2 cyto ki nes pre ce des Up-re gu la ted and dela yed sec re ti on of Th1 cyto ki nes in ac ti va ted pe rip he ral blo od mo no nuc le ar cells from pa ti - ents with in su lin-de pen dent di a be tes mel li tus. J Au to im mun 1998;11(6):635-42. 10. Dec re a sed pre va len ce of ato pic di se a ses in chil dren with di a be tes. The EU RO DI AB Subs tudy 2 Study Gro up.j Pe di atr 2000;137(4): 470-4. 11. Do u ek IF, Le ech NJ, Gill mor HA, Bing ley PJ, Ga le EA. Chil dren with type-1 di a be tes and the ir unaf fec ted sib lings ha ve fe wer symptoms of ast hma. Lan cet 1999;353(9167):1850. 12. Me er waldt R, Odink RJ, Lan da e ta R, Aarts F, Bru nek re ef B, Ger rit sen J, et al. A lo wer pre - va len ce of atopy symptoms in chil dren with type 1 di a be tes mel li tus. Clin Exp Al lergy 2002;32(2):254-5. 13. Ca kir M, Ak cay S, Ka ra kas T, Ge dik Y, Ok ten A, Or han F. Pre va len ce of atopy in chil dren KAYNAKLAR with type 1 di a be tes mel li tus, he pa ti tis B vi rus car ri ers, and he althy chil dren: ro le of T hel per 1 (Th1)-type im mu ne res pon se. Al lergy Ast - hma Proc 2008;29(2):166-70. 14. Ste ne LC, Jo ner G; Nor we gi an Child ho od Di a be tes Study Gro up. Ato pic di sor ders and risk of child ho od-on set type 1 di a be tes in indi vi du als. Clin Exp Al lergy 2004;34(2):201-6. 15. Tzeng ST, Hsu SG, Fu LS, Chi CS. Pre va len - ce of atopy in chil dren with type 1 di a be tes mel li tus in cen tral Ta i wan. J Mic ro bi ol Im mu nol In fect 2007;40(1):74-8. 16. Card well CR, Shi elds MD, Car son DJ, Pat ter - son CC. A me ta-analy sis of the as so ci a ti on bet we en child ho od type 1 di a be tes and ato pic di se a se. Di a be tes Ca re 2003;26(9):2568-74. 17. Azar ST, Ta mim H, Bey hum HN, Hab bal MZ, Al ma wi WY.Type I (in su lin-de pen dent) di a be - tes is a Th1- and Th2-me di a ted au to im mu ne di se a se. Clin Di agn Lab Im mu nol 1999;6(3): 306-10. 18. Ba la sa B, Sar vet nick N. Is pat ho ge nic hu mo - ral au to im mu nity a Th1 res pon se? Les sons from (for) myast he ni a gra vis. Im mu nol To day 2000;21(1):19-23. 19. Wa kel kamp IM, Ger ding MN, Van Der Me er JW, Prum mel MF, Wi er sin ga WM. Both Th1- and Th2-de ri ved cyto ki nes in se rum are ele - va ted in Gra ves' oph thal mo pathy. Clin Exp Immu nol 2000;121(3):453-7. 20. Le e MS, Mu el ler R, Wic ker LS, Pe ter son LB, Sar vet nick N. IL-10 is ne ces sary and suf fi ci - ent for au to im mu ne di a be tes in con junc ti on with NOD MHC ho mozy go sity. J Exp Med 1996;183(6):2663-8. 21. Pa ka la SV, Kur rer MO, Katz JD. T hel per 2 (Th2) T cells in du ce acu te pan cre a ti tis and dia be tes in im mu ne-com pro mi sed no no be se dia be tic (NOD) mi ce. J Exp Med 1997;186(2): 299-306. 22. Ti an J, Leh mann PV, Ka uf man DL. De ter mi - nant spre a ding of T hel per cell 2 (Th2) res - pon ses to pan cre a tic is let au to an ti gens. J Exp Med 1997;186(12):2039-43. 23. Katz JD, Be no ist C, Mat his D. T hel per cell sub sets in in su lin-de pen dent di a be tes. Sci en - ce 1995;268(5214):1185-8. 24. Tremb le a u S, Pen na G, Gre go ri S, Ga tely MK, Ado ri ni L. De vi a ti on of pan cre as-in fil tra ting cells to Th2 by in ter le u kin-12 an ta go nist ad mi - nis tra ti on in hi bits au to im mu ne di a be tes. Eur J Im mu nol 1997;27(9):2330-9. 25. Black P. Why is the pre va len ce of al lergy and au to im mu nity in cre a sing? Trends Im mu nol 2001;22(7):354-5. 26. Ke ro J, Giss ler M, Hem min ki E, Iso la u ri E. Co - uld TH1 and TH2 di se a ses co e xist? Eva lu a ti - on of ast hma in ci den ce in chil dren with co e li ac di se a se, type 1 di a be tes, or rhe u ma to id art hritis: a re gis ter study. J Al lergy Clin Im mu nol 2001;108(5):781-3. 27. Ste ne LC, Nafs tad P. Re la ti on bet we en oc curren ce of type 1 di a be tes and ast hma. Lan cet 2001;357(9256):607-8. 28. Ström berg LG, Lud vigs son GJ, Björkstén B. Ato pic al lergy and de la yed hyper sen si ti vity in chil dren with di a be tes. J Al lergy Clin Im mu nol 1995;96(2):188-92. 29. Ga zit V, Tas her D, Ha nu kog lu A, Lan da u Z, Ben-Ye hu da Y, So mekh E, et al. Atopy in chil dren and ado les cents with in su lin-de pen - dent di a be tes mel li tus. Isr Med As soc J 2008; 10(12):858-61. 30. Caf fa rel li C, Ca vag ni G, Pi er do me ni co R, Chi - a ri G, Spat ti ni A, Va nel li M. Co e xis ten ce of IgE-me di a ted al lergy and type 1 di a be tes in child ho od. Int Arch Al lergy Im mu nol 2004; 134(4):288-94. 31. Du ran C, Edi ger D, Er soy C, Cos kun NF, Seli mog lu H, Er can I, et al. Fre qu ency of atopy and al ler gic di sor ders among adults with Type 1 di a be tes mel li tus in the so ut hern Mar ma ra re gi on of Tur key. J En doc ri nol In vest 2008; 31(3):211-5. 32. Card well CR, Car son DJ, Yar nell J, Shi elds MD, Pat ter son CC. Atopy, ho me en vi ron ment and the risk of child ho od-on set type 1 di a be - tes: a po pu la ti on-ba sed ca se-con trol study. Pe di atr Di a be tes 2008;9(3 pt 1):191-6. 33. Cu rot to de La fa il le MA, La fa il le JJ. CD4(+) re - gu la tory T cells in au to im mu nity and al lergy. Curr Opin Im mu nol 2002;14(6):771-8. 34. Il li S, von Mu ti us E, La u S, Berg mann R, Nig - ge mann B, Som mer feld C, et al. Early childho od in fec ti o us di se a ses and the de ve lop ment of ast hma up to scho ol age: a birth co hort study. BMJ 2001;322(7283):390-5. 35. Gib bon C, Smith T, Eg ger P, Betts P, Phil lips D. Early in fec ti on and sub se qu ent in su lin depen dent di a be tes. Arch Dis Child 1997;77(5): 384-5. 36. Ma i er LM, How son JM, Wal ker N, Spic kett GP, Jo nes RW, Ring SM, et al. As so ci a ti on of IL13 with to tal IgE: evi den ce aga inst an in ver - se as so ci a ti on of atopy and di a be tes. J Al lergy Clin Im mu nol 2006;117(6):1306-13. 96