1 Doç. Dr. Abdullah BÖYÜK Karsinoid Tümörler ve Karsinoid Sendrom (Nöroendokrin Tümörler) Nöroendokrin tümörler; gastroenterik, hepatopankreatikobiliyer, bronkopulmoner ve ürogenital sistem epitelindeki endokrin hücrelerinden kaynaklanır. Bu hücreler diffüz endokrin sisteme aittir ve bu sistemde 14 farklı hücre tipi bulunmaktadır. Bu tümörler ilk olarak 1888 de Lubarsch tarafından tanımlanmıştır. 1907 de Oberndorfer, malign potansiyeli olmadığı ve karsinoma benzer görünüm anlamında KARSİNOİD terimini kullanmıştır. Son zamanlarda Nöroendokrin tümör terimi giderek daha sıklıkla kullanılmaktadır. Nöroendokrin sistemin enterokromafin veya Kulchitsky hücreleri denilen hücrelerinden gelişirler. Bu hücreler gastrointestinal sistem(gis) (özofagus hariç), ürogenital trakt ve bronş epitelinde yaygın olarak bulunurlar. Nöroendokrin tümörler (NET) yüz binde 1-2 sıklığında görülür. En sık 50-60 yaşlarında görülür. Çok çeşitli organlarda olabilen karsinoid tümörler en sık GİS (%80), akciğer ve bronşlar (%10) da görülür. Diğerleri (%10 timus, over, testis, böbrek, pankreas, meme vs.) NET ler uzun yıllar köken aldıkları embriyolojik yere ve sekrete ettikleri ürünlere göre sınıflandırılmışlardır. (1963 Williams ve Sandler) Ancak bu sınıflama heterojen bir grup olan karsinoidlerin farklılıklarını ayırt etmede yetersiz bulunmaktadır. 1. Foregut karsinoidleri: (Solunum sistemi, mide, proksimal doudenum, pankreas) Düşük seviyede seratonin (5-Hidroksitriptamin) üretirler. Fakat 5-Hidroksitriptofan (Serotonin prekürsörü) ve adrenokortikotropik hormon (ACTH) sekrete ederler. 2. Midgut karsinoidleri: (Jejunum, ileum, apendiks, sağ kolon) Yüksek miktarda seratonin üretirler.
2 3. Hindgut karsinoidleri: (Sol kolon, rektum ) Serotonin üretimleri nadirdir. Somatostatin, Peptid YY gibi diğer hormonları üretebilirler. *WHO (2000) nun önerdiği sınıflandırma: Son yıllarda kulanılan sınıflamadır. Bu sınıflamanın en önemli özelliği karsinoid tümör yerine endokrin tümör teriminin kullanılmasıdır. 1. İyi diferansiye endokrin tümör (karsinoid tm) 2. İyi diferansiye endokrin karsinom (malign karsinoid) (Düşük grade malignite) 3. Az diferansiye endokrin karsinom (Yüksek grade malignite) Karsinoid tümörler değişken malign potansiyele sahiptirler. Tümörlerin malign potansiyelleri Tümörün çapı Damar invazyonu Perinöral invazyon Mitotik İndeks Ki 67 indekslerine göre belirlenir. Mitoz sayısı 20 nin üzerinde ve Ki 67 indeksi % 20 den fazla ise tümör en malign gruptadır. %70-80 i asemptomatiktir ve rastlantısal tespit edilirler. (İnsidental) GİS deki karsinoidlerin %90 dan fazlası 3 organda görülür. NET ler sıklık sırasına göre ince bağırsak (%29), rektum (%14), kolon (%8), mide (%5) ve apendikste (%5) görülür. İleal karsinoidlerin %35 i metastaz yaparken apendikstekilerin %3 ü metastaz yapar. < 1cm karsinoidler (GİT karsinoidlerinin %75 idir) in %2 si metastaz yapar. 1-2 cm olanların %50 si metastaz yapar. >2cm olanların %80-90 ı metastaz yapar. En sık metastaz yerleri : Lenf nodları, karaciğer, kemik(daha seyrek) İb. karsinoidlerinde multisentrisite %20-30 dur.
3 Endokrin hücrelerden salgılanan peptidler ve aminler; Biyolojik Aminler 5- Hidroksitriptamin (5-HT=Serotonin) 5-Hidroksiindolasetikasit (5-HIAA) (% 88) 5- Hidroksitriptofan (5-HTP) Dopamin Histamin Peptidler Atrial Natriüretik Peptid (ANP) (%40) Kromogranin A (% 100) Nörotensin (%20) Human koryonik gonadotropin (HCG) Vazoaktif intestinal polipeptid (VİP) Pankreatik polipeptid (PP) (%40) Motilin Somatostatin Gastrin Taşikininler Kallikrein Nöropeptid K (%67) Diğerleri Prostoglandinler Kalsitonin Gastrointestinal sistemin endokrin hücreleri mideden kolona kadar uzanan intestinal epitelde yer alır. Bağırsaktaki endokrin hücrelerin çoğu kriptalar içinde bulunur. Serotonin salgılayan
4 enterokromafin hücreler en büyük bölümünü oluşturur ve serotonin dışında motilin ve substans P gibi peptidler de salgılar. Gastrointestinal sistemin endokrin hücreleri Hücre Tipi Lokalizasyon Sentezlenen D Enterokromafin ECL G I K L M N S GİS GİS Mide Mide, Duodenum Duodenum Duodenum, Jejunum İnce bağırsak Duodenum, Jejunum İnce bağırsak Duodenum Somatostatin Serotonin, Substance P Histamin Gastrin Kolesistokinin GIP Enteroglukagon, Nöropeptid Y Motilin Nörotensin Sekretin ECL: Enterokromafin Like KLİNİK BULGULAR Karsinoid sendrom yokluğunda, hastaların büyük çoğunluğunda karın ağrısı ve ishal görülür. Karın ağrısı (%57) İshal (%55) Kilo kaybı (%22) Bağırsak tıkanması (%11) Halsizlik (%10) GİS kanama (%7)
5 Kitle (%2) Nöroendokrin tümörler (NET) özgül olmayan klinik bulguların dışında tümörlerin aşırı hormon üretimi ile igili kinik tablo ve sendromlar ortaya çıkabilir. (Tablo) En sık görülenler Karsinoid Sendrom ve Zollinger Ellison Sendromu dur. NET lerin % 60-70 inde klinik bulgu oluşturan hormon fonsiyonu yoktur. Nöroendokrin tümörler ve sendromlar Tümör/Sendrom Sekresyon Ürünü Karsinoid sendrom Serotonin, histamin İnsülinoma İnsülin Gastrinoma(Zollinger Ellison sendromu) Gastrin VİPoma(Verner Morrison Sendromu) VİP Glukagonoma Glukagon Somatostatinoma Somatostatin Ektopik akromegali GHRH Ektopik ACTH sendromu ACTH TANI Fonksiyonel veya nonfonksiyonel NET lerin tanı ve izleminde; serum ve idrardaki tümör belirteçleri kullanılır. Bunlar özel beliteçler; serotonin ve serotonin yıkım ürünleri genel belirteçler ise kromogranin A dır. a) Laboratuar Serotonin ve metabolitleri (5-HT ve 5-HIAA) ve kromogranin A NET lerin tanı ve izleminde en yaygın kullanılan belirteçlerdir. 5- Hidroksitriptamin (5-HT) yani serotonin enterokromafin hücrelerde triptofandan sentezlenir. Serotoninin %50-80 ini karaciğerde metabolize olur ve 5- Hidroksiindolasetikasit (5-HIAA) olarak idrarla atılır. 24 saatlik idrarda 5- hidroksiindolasetik asit (5-HIAA,Serotonin metaboliti)seviyesinde
6 artma Serum seratonin seviyesi, idrar 5-HIAA seviyesinden daha duyarlıdır. Serum Chromogranin A: %80 den fazlasında yüksektir. Aynı zamanda kötü prognoz göstergesidir. Bazı peptidler (Plazma seratonin, Substance P, Nörotensin, Nörokinin A, Nöropeptid K) Her hastada yükselmezler. b) Görüntüleme Baryumlu Pasaj Grafileri: Dolma defektleri, incelmiş pasaj gibi nonspesifik görüntüler elde edilir. Ultrasonografi: Solid organ lokalizasyonlu ve metastazların belirlanmesinde yararlıdır. Endoskopik Ultrasonografi: Pankreas ve lümenli organların değerlendirilmesinde kullanılır. Anjiografi: İb. karsinoidlerinde mezanter arterlerinin durumunu, daralmış dallarının durumu vs. gösterir. Psödoanevrizma formasyonu önemlidir. Karaciğer metastazlarını göstermede kullanılır. BT ve MR: Primer tümörün lokalizasyonunun belirlenmesi ve karaciğer ve lenf nodu metastazlarında, barsak duvarı dışına ve mezantere invazyonu göstermede faydalıdır. Nükleer Görüntülemeler a) Somatostatin Reseptör Sintigrafisi (SRS): Tümörlerin çoğu somatostatin reseptörlerine sahiptir. Tanımlama ve lokalizasyon çalışmalarında BT den değerlidir.doğruluğu %80 dir. Görüntülediği tümörlerin somatostatin analogları ile tedavi edilebileceğine işaret eder (prediktif değer). b) MIBG (I131 metil iodo benzil quanidin) sintigrafisi: %60-70 de pozitiftir. c)pet: SRS ile tanımlanamayan durumlarda PET den istifade edilebilir. Endoskopi: Bronş, mide, kolorektal karsinoidlerde tanı için faydalıdır. Biopside
7 alınabilir. Küçük lezyonlar eksize edilebilir. TEDAVİ İnce barsak karsinoid tümörünün büyüklüğü, yeri ve metastatik hastalığın olup olmadığına göre planlanır. <1 cm tm, lenf nodu metastazı yok: Segmental rezeksiyon yeterli >1 cm tm, Multiple tümörler, Lenf nodu metastazı mevcut (Tümör büyüklüğü ne olursa olsun. ) Geniş barsak ve mesenter rezeksiyonu Terminal ileum lezyonları: Sağ hemikolektomi Doudenum: -Küçük lezyonlar: Lokal eksizyon -Yaygın lezyonlar: Whipple ameliyatı Apendiks: <1 cm ise appendektomi yeterli <1-2 cm ise appendektomi yeterli; ancak mezenter invazyonu ve tümör apendiks tabanında ise sağ hemikollektomi >2 cm ise sağ hemikollektomi * Ameliyatta bütün karın multisentrik lezyonlar açısından eksplore edilmelidir. * Anestezi karsinoid kriz e neden olabilir. (Hipotansiyon, bronkospazm, flushing, bradikardi, aritmiler) Bolus tarzında 50-100 цg somatostatin, (0.5-1 ml) yapılır. 50цg/saat infüzyona devam edilir. İV antihistaminikler ve hidrokortizonda yararlı olabilir.cerrahi
8 Tedavi TM. LOKALİZASYONU TM. BOYUTU 2 cm TM. BOYUTU > 2cm Mide Tip 1 ve2 Gözlem veya endoskopik Endoskopik veya cerrahi rezeksiyon rezeksiyon Mide Tip 3 Total gastrektomi Total gastrektomi İnce Barsak(İB) Mezenter ile İB rezeksiyonu Mezenter ile İB rezeksiyonu Apendiks Apendektomi, Mezenter sağ hemikollektomi invazyonu var ise sağ hemikollektomi varsa Kolon Kolon rezeksiyonu (Mezosu ile) Kolon rezeksiyonu (Mezosu ile) Rektum Lokal eksizyon Aşağı anterior rezeksiyon veya Miles operasyonu(abdominoperineal rezeksiyon) KARSİNOİD SENDROM Karsinoid sendrom, tümörden salgılanan biyokimyasal aktif maddelere bağlı olarak özellikle yüzde ve göğüs üst bölümünde kızarma (flushing), sulu ishal ve kramp şeklinde karın ağrısı, astmatik ataklar (bronkospazm) ile kendisini göstermektedir. Karsinoid sendrom yıllar içersinde özellikle triküspit valvülü tutarak sağ kalp yetersizliğine neden olmaktadır. Serotonin sentezinin karaciğerin metabolize etme kapasitesini aştığı koşullarda (karaciğer metastazlarında) veya sentezlenen serotoninin karaciğere uğramadan direkt sistemik
9 dolaşıma geçtiği durumlarda (over, retroperitoneal ve bronşiyal endokrin tümörlerde) kan ve idrarda serotonin metabolitlerinin düzeyi yükselir. Kanda dolaşan serotonine bağlı olarak beirtiler ortaya çıkar ve buna karsinoid sendrom denir. Tanı için 24 saatlik idrarda artmış seratonin metaboliti olan 5-hidroksiindolasetik asit (5-HİAA) ve serum serotonin tayini önemlidir. Tüm karsinoid tümörlerin %10 undan azında görülür. GİS karsinoid tümörlü hastaların %10-30 unda görülür. En sık GİS karsinoid tümörlerinde (özellikle İb. karsinoidleri %10-20) görülür. Vazomotor, Kardiyak ve GİS belirtileri vardır. Bu belirtilere neden olan maddeler: Serotonin, 5-hidroksitriptofan (serotonin prekürsörü),histamin, Dopamin, Kallikerin,Substance P, Prostaglandin,Nöropeptid K Karsinoid sendromlu hastaların çoğunda masif karaciğer metastazları vardır (Portal kan akımıyla). Ancak over ve retroperitoneal karsinoidler karaciğer metastazı yapmadan karsinoid sendrom oluşturabilir. Karsinoid Sendromda Sık Semptom ve Bulgular: Flushing (%80): 4 tiptir. 1) Diffüz eritem: kısa sürelidir. Yüz, boyun ve üst ğöğüste 2) Menekşe renkli eritem: Daha uzun süreli ve siyanotiktir.gözlerde sulanma ve konjoktivada damarlanma 3) Uzamış eritem: 2-3 gün sürer. Bütün vücudu kaplar. Bol lakrimasyon, yüz ödemi ve hipotansiyon vardır. 4) Parlak kırmızı, yama tarzı eritem: Genellikle mide karsinoidlerinde görülür. Diyare(%76): Genellikle yemeklerden sonra görülen sulu diare atakları.dolaşımdaki artmış serotonin e bağlıdır. Methyserjide(Serotonin antagonisti) semptomları etkili bir şekilde kontrol edebilir. Kardiyak Lezyonlar (%41-70): En sık 3 tanedir. 1) Pulmoner Stenoz (%90)
10 2) Triküspid Yetmezlik (%47) 3) Triküspid Stenoz (%42) Astmatik ataklar: Genellikle flushing semptomları esnasında görülür. Serotonin ve bradikinin sorumludur. Malabsorbsiyon ve Pellegra (3D:Dermatit,Diyare,Demans): Arasıra görülürler. Diyetteki bol triptofana bağlı olduğu düşünülmektedir. Karsinoid Sendrom Tedavisi 2) Somatostatin Anologları (Ocreotide, Sandostatin ) Diare, flushing gibi semptomları düzeltir. Ameliyat öncesi de proflaktik olarak verilir. (Tümör maniplasyonu sonucu hormon deşarjı ile oluşacak semptomları önlemek için.) Hastaların % 80 inde 200-600 цgr/gün dozda ortalama 8-12 ay remisyon sağlar. Hastaların %50 sinde tm büyümesinde stabilizasyon sağlar. Hastaların <%10 tm boyutlarında küçülme 3) İnterferon α (IF- α): Karsinoid sendrom semptomlarını düzeltir. (%50) Tümör regresyonu %15 4) Serotonin Reseptör Antagonistleri: ( Metiserjide, Ketanserin, Cyproheptadine, Ondansentron). Başarı sınırlıdır. 5) Sitotoksik kemoterapi : Semptomatik ve diğerlerine cevap vermeyen metastatik hastalıkda uygulanır. Streptozotocin + 5 FU / Siklofosfamid en sık kullanılan kombinasyondur. Hastaların 1/3 de regresyon sağlarsada bu regresyon kısa sürelidir.