LİPOPROTEİN METABOLİZMASI Prof.Dr. Yeşim ÖZKAN Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı
Lipoprotein Nedir? 1- Lipidler Hidrofobik lipidler çekirdekte (Trigliserit, Kolesterol esterleri) Hidrofilik lipidler yüzeyde (Esterleşmemiş Kolesterol, Fosfolipidler) 2- Apoproteinler
Lipoproteinler
Lipoproteinler Şilomikron, VLDL, ve katabolik kalıntıları > 30 nm LDL 20 22 nm HDL 9 15 nm D<1.006 g/ml D=1.019-1.063g/ml D=1.063-1.21 g/ml Doi H et al. Circulation 2000;102:670-676; Colome C et al. Atherosclerosis 2000; 149:295-302; Cockerill GW et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995;15:1987-1994. Lipids Online
Lipoproteinler VLDL VLDL R IDL LDL küçük, yoğun LDL TG ce zengin lipoproteinler Lipids Online: http://www.lipidsonline.org/
Plazma Lipoproteinleri Lipoprotein Kaynak Protein Kolesterol TG FL Apo Şilomikron Barsak 1 4 90 5 A,B 48, (C,E) VLDL Karaciğer 8 25 55 12 B 100,C,E LDL VLDL (IDL) 20 55 5 20 B 100 HDL Karaciğer Barsak 50 20 5 25 A,C,E VLDL; çok düşük dansiteli lipoprotein IDL; ara dansiteli lipoprotein LDL; düşük dansiteli lipoprotein HDL; yüksek dansiteli lipoprotein
Apoprotein İlgili lipoprotein Bilinen Görevleri A-I A-II şilomikron HDL şilomikron HDL Makrofajlar üzerindeki ABCA1 ye bağlanır, HDL nin antioksidan proteini, LCAT aktivatörü hepatik Lipaz aktivitesini artırır B-48 şilomikron Şilomikron yapısında B-100 VLDL, IDL,LDL LDL reseptörüne bağlanma C-I Şilomikron, VLDL,IDL,HDL LCAT aktivatörü? C-II Şilomikron, VLDL,IDL,HDL LPL aktivatörü C-III Şilomikron, VLDL,IDL,HDL LPL inhibitörü D HDL LCAT ilişkili E Şilomikron remnant, VLDL,IDL,HDL Reseptör bağlanması Apo (a) LDL LDL ye disülfid bağıyla bağlıdır, plazminojen inhibitörü
Eksojen yolak; Diyetsel trigliseritler (TG) adipoz doku ve kasta depolanırken, kolesterol karaciğerde depolanır veya safra asitlerine dönüşür. Endojen yolak; VLDL; Karaciğerden plazmaya salınır, adipoz doku ve kasa TG bırakır. Remnant IDL karaciğer tarafından alınır ya da TG ler uzaklaşana kadar sirkülasyonda kalır. TG lerin uzaklaşmasıyla oluşan yapı kolesterolce zengin LDL dir. LDL; Plazmadan LDL reseptör aracılı endositozla uzaklaştırılır. Kolesterol esterleri, LDL ile ekstrahepatik dokulara taşınır.
Lipoproteinler diyetle alınan yada de novo sentezlenen lipidlerin özellikle triaçilgliserol ve kolesterolün taşınmasını sağlarlar. Şilomikronlar: Besinsel lipidleri periferik dokulara taşırlar, bağırsak mukoza hücreleri tarafından olgunlaşmamış şilomikronlar olarak üretilirler, plazmaya ulaştığında Apo E ve C leri alarak olgun şilomikronlara dönüşürler. Yapısındaki Apo C-II aracılığıyla, endotele bağlı bulunan Lipoprotein Lipaz enzimi tarafından tanınırlar.
Lipoprotein Lipaz; daha çok yağ dokusu, kalp ve iskelet kası kapiller endotelinde bulunur lipoprotein yapısındaki triaçilgliserollerin hidrolizini sağlar. Triaçilgliserol içeriği azalmış olan Şilomikronlar Apo C leri HDL ye geri verir, Şilomikron kalıntıları karaciğerde bulunan (Apo E ve ApoB48 i tanıyan) reseptörler tarafından alınır. Endositozla içeri alınan veziküller lizozomlarda yıkılırlar. Şilomikronlardan salınan kolesterol de novo kolesterol sentez hızını düzenler.
Çok Düşük Dansiteli Lipoproteinler (VLDL): Karaciğerde üretilir ve periferal dokulara lipid taşınmasını sağlar. Karaciğerde Apo B 100 ve Apo AI içeren olgunlaşmamış VLDL dolaşımdaki HDL den Apo C-II ve Apo E alarak olgun forma döner. Endotel hücrelerindeki lipoprotein lipaz aracılığıyla VLDL nin taşıdığı trigliseritler hidroliz edilerek dokulara alınır. Apo C ve E tekrar HDL ye döner, kolesterol esterleri HDL den VLDL ye transfer edilir. Bu değişiklikler sonucu VLDL, LDL ye dönüşmektedir.
IDL iki olası yolu izlemektedir; 1- Apo B 100, Apo E reseptörü (LDL reseptörü) yoluyla karaciğere alınır 2- Endoteldeki lipoprotein lipaz aracılığıyla LDL ye dönüşür. LDL nin ana işlevi periferal dokulara kolesterol taşımaktır. Kolesterolün dokulara taşınması iki şekilde gerçekleşir. Temas ettikleri hücre membranlarına doğrudan serbest kolesterolü bırakmak Hücre yüzey membranlarında Apo B 100 ü tanıyan reseptörlere bağlanarak hücre içerisine alınmak.
LDL, klatrin kaplı membran bölgesindeki reseptörlerine bağlanır, endositoz yoluyla hücre içerisini alınır. LDL vezikülü klatrinini kaybeder ve diğer benzer vezikülllerle birleşir. Endozom ph sı düşer reseptör vezikülden ayrılır. Transport vezikülü lizozomlara gider ve asit lipazla ve diğer hidrolitik enzimlerle parçalanır. Oluşan ürünler tekrar hücre tarafından kullanılır. Hücre içi kolesterol miktarına bağlı olarak LDL reseptörü down regüle olur.
Yüksek Dansiteli Lipoprotein (HDL): Karaciğer ve bağırsakta sentezlenen HDL sadece Apo-AI içermektedir. Salgılanan bu HDL formu hepatosit ve enterositlerin yüzeyindeki ABCA1 taşıyıcıları aracılığıyla Fosfolipid ve az miktarda kolesterolü yapısına alarak orta büyüklükte HDL formuna dönüşür. Bu HDL periferal dokulardan ABCA1 ve ABCG1 taşıyıcılarıyla tekrar kolesterol alarak olgunlaşmış HDL formuna dönüşür.
Olgun HDL Lesitin:Kolesterol Açil Transferaz enzim (LCAT) aktivitesiyle serbest kolesterolü esterleştirmektedir. Esterleşen kolesterolü Kolesterol ester transfer protein (CETP) aracılığıyla LDL ye aktarabilir ya da HDL karaciğere giderek SR-B1 reseptörlerine bağlanarak burada yıkılır. Böylece Revers Kolesterol Transportu, periferal dokulardan fazla kolesterolün karaciğere transferini sağlar.
HDL- Reverse Kolesterol Transportu; Membran yenilenmesinde ya da bir hücre ölümü sonucu açığa çıkan serbest kolesterol kana salınır. Salınan serbest kolesterol hızla HDL ye absorbe edilir, Lesitin kolesterol Açiltransferaz (LCAT) enzimi ile esterleştirilerek Kolesterol ester transfer proteini (CETP) aracılığı ile VLDL veya IDL ye transfer edilir. Esterleştirilen kolesterol IDL veya LDL olarak karaciğere alınır.
Kolesterolün Lipoproteinlerdeki dolaşımı BA: safra asitleri, PL:fosfolipid, FC:serbest kolesterol, CE: Ester kolesterol, ACAT: Açil KoA kolesterol açil transferaz