SİSTEMİK İNFLAMASYON VE NÖRONAL AKTİVİTE Eyüp S. Akarsu Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Farmakoloji ABD 22. Ulusal Farmakoloji Kongresi 5 Kasım 2013, Antalya 1
Organizmanın çok çeşitli tehdit algısına karşı geliştirmiş olduğu akut nonspesifik yanıt, farklı kavramlarla ifade edilir: doğal bağışıklık (innate immunity) akut faz reaksiyonu, sickness behavior, sistemik inflamatuvar yanıt 2
İnflamasyon adaptif veya maladaptif olarak gelişebilir. Uyaran enfeksiyon doku hasarı fonksiyon bozukluğu Para-inflamasyon veya Akut Sistemik İnflamatuvar yanıt Adaptif yanıt konağı doku tamiri bozukluğun düzeltilmesi savunmak Maladaptif yanıt otoimmunite fibrozis oluşan yeni dengenin doku hasarı metaplazi patolojik nitelikte olması sepsis tümorigenez (allostasis) Kronik inflamasyon Medzhitov, Nature, 454: 428, 2008 3
Efektör bir organ olarak beyin.. Sistemik inflamasyon mediyatörleri kan-beyin bariyerini geçemezler Zhang ve Rivest, NiPS, 18: 140, 2003 4
Protokol 1: BALB/c farelere lipopolisakkarid (LPS, 100 g/kg, ip) uygulamasını takip eden değişik zaman dilimlerinde, pentilentetrazol (PTZ; 60 mg/kg, ip) uygulandı. Oluşan konvülsiyonların çeşitli parametreleri gözlenerek değerlendirildi. 5
Farelerde, LPS uygulamasından sonra, PTZ nöbet parametrelerinin, zaman bağımlı olarak değişimi 6
Farelerde, PTZ ile oluşturulan konvülsiyonlar üzerine siklooksijenaz inhibitörlerinin etkileri 7
Siklooksijenaz-2 selektif inhibitör SC 58236 nın, LPS ile oluşan nöronal eksitabilite değişiklikleri üzerine etkileri.. 8
sıcaklık değişikliği ( C) LPS (250 µg/kg, ip) 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 E. Coli, O111:B4, n:7 E.coli O55:B5, n:8 kontrol, n:7-60 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 zaman (dakika) Akarsu ve Mamuk, American J. Physiol. (2007) 9
Protokol 2: Telemetrik implant (Mini-Mitter) yerleştirilen Wistar sıçanlara, LPS (250 g/kg, ip) enjeksiyonu ile hipotermik cevap oluşturuldu. Hipoterminin başladığı, minimale ulaştığı ve bittiği dönemlerde PTZ (60 mg/kg, ip) uygulandı. Oluşan konvülsiyonların çeşitli parametreleri gözlenerek değerlendirildi. 10
Sıçanlarda, LPS ile oluşturulan hipoterminin farklı dönemlerinde, PTZ nöbet parametrelerinin değişimi insidans eşik mortalite uygulama n (%) (sn) (%) salin + PTZ 20 95 117 ± 4 20 LPS + PTZ hipotermi başlangıçı 6 100 86 ± 6 0 hipotermi minima 7 85 117 ± 11 0 hipotermi sonu 7 100 175 ± 8 0 Akarsu ve Mamuk, Epilepsy Res. (2012) 11
Protokol 3: Telemetrik implant (CTA-F40, DSI-Transoma) yerleştirilen Wistar sıçanların EEG, vücut sıcaklığı ve fiziksel aktivite parametreleri eş zamanlı ve sürekli olarak kaydedildi. LPS (250 g/kg, ip) enjeksiyonu ile oluşan hipotermik cevaba eşlik eden EEG değişiklikleri değerlendirildi. 12
Konvülsiyon oluşturmayan dozda PTZ enjeksiyonu ile oluşan spike aktivitesi 13
Hipotermik yanıtın başlangıç döneminde EEG de spike aktivitesi gözlenmiyor! 14
Örnek bir 10 saniyelik segment.. 15
EEG aktivitesini çeşitli frekans aralıklarında ifade etmek mümkün. 16
% % % % A DELTA POWER saline, initial phase saline, plateau LPS, initial phase LPS, plateau 55 saline, return phase LPS, return phase 50 45 40 35 30 25 45 THETA POWER 40 35 30 28 25 26 ALPHA POWER 24 22 20 18 16 14 16 14 12 10 BETA POWER 8 6 4 10 minutes 10 minutes 10 minutes 17
Sonuç olarak, Erişkin fare ve sıçanlarda LPS enjeksiyonu sonrasında gözlenen prokonvülsif durum, sistemik inflamatuvar yanıtın maladaptif bir komponenti olarak düşünülebilir. Konvülsiyon yatkınlığı, eş zamanlı olarak gelişen hipotermik yanıtla ilişkili görünmemektedir. Takiben oluşan konvülsiyon direnci, prokonvülsif durumun süpresyonu amacıyla aktive olan endojen antikonvülsan mekanizmalarla açıklanabilir. Her iki süreçte de özellikle siklooksijenaz-2 aracılığıyla sentezlenen prostaglandinlerin rolü olabilir. 18
TEŞEKKÜRLER Soner Mamuk Suzan Usanmaz Sema Özdayı Esin Algan Funda Ulupınar TÜBİTAK SBAG K 125 Ankara Üniversitesi BİYEP (2005K 120140) 19
sıcaklık değişimi ( C) Değişik uygulama yollarıyla LPS etkisinin değişimi, E. coli O111:B4, 250 µg/kg 2 1,5 1 0,5 0-0,5-1 -1,5-2 LPS sc.+ salin sc salin sc+ salin im LPS ip + salin sc LPS im + salin sc salin sc + salin sc -2,5-60 0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600 660 zaman (dk) 20
Beyin, inflamatuvar ajan/mediatörle sistemik dolaşım tarafından karşılaşırsa daha hızlı cevap verir. Akarsu et al Brain Res., 1998 21
Her inflamatuvar süreç lokal olarak başlar. Ruan et al, Physiology. 26: 165, 2011 22
Gram negatif bakteri duvarı ve lipopolisakkarit (LPS) komponenti KDO: 2-keto-3-deoksioktulosonik asit Lipid-A: endotoksin Fenolle ekstraksiyon yapılarak elde edilen LPS biyolojik olarak daha aktiftir. 23