Yenidoğanda Trombositopeniye Yaklaşım. Dr. Şebnem Yılmaz Bengoa Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı

Transkript

1 Yenidoğanda Trombositopeniye Yaklaşım Dr. Şebnem Yılmaz Bengoa Dokuz Eylül Üniversitesi Çocuk Hematolojisi Bilim Dalı

2 Trombositopeni yenidoğan bebeklerde sık YD yoğun bakım ünitesinde sıklığı %35 lere varmakta

3 Trombositopeninin ağırlığa göre sınıflaması Trombositopeni: Trombosit sayısı /μL altında /μL: Hafif /μL: Orta /μL altında: Ağır

4 gestasyonel haftalar arasındaki YD Gestasyonel yaşla trombosit sayısının arttığı (her bir gestasyon haftası ile yaklaşık 2000/μL) Çoğu preterm bebekte ortalama trombosit sayısının /μl ve üzerinde 32. hafta ve altında 5. persentilin /μL ve geç preterm ile termlerde de /μL Preterm bebeklerde ve /μL arasındaki trombosit sayılarının normal olabilir

5 YD da Trombopoez Embriyogenez sırasında megakaryositler ve öncülleri yolk kesesinde 5. haftadan itibaren saptanabiliyor Bu hücreler 2. ayda karaciğere geçiyor Kemik iliğinde 4. ayda geçmeye başlıyor, term bebekte tama yakın geçiş (+) Tüm bu fizyolojik farklılıklarla Geç fetal dönem ve YD lerde megakaryositler yapısal ve işlevsel olarak erişkine benzer yapım hızı var erişkindekilerden farklı Daha küçük ve ploidisi düşük (2N/4N) Megakaryosit çoğalma hızı 10 kat daha yüksek (GATA-1 ekspresyonu ) TPO ya daha duyarlı Trombositopenik olmayan YD larda TPO erişkine göre yüksek Prematürede trombositopenide TPO daha düşük YD trombositleri dolaşımda bir gün daha fazla kalıyor erişkine göre

6 YD Trombosit Fonksiyonu Sağlıklı term YD trombositleri - Agonistlere daha az yanıtlı - Yüzey α2-adrenerjik reseptörleri daha az - Kalsiyum mobilizasyonu daha az - Tromboksan reseptör sinyalizasyonu farklı PFA-100 ile kanama zamanı ve kapanma zamanları daha kısa - Yüksek hematokrit ve ortalama eritrosit hacmi - Yüksek vwf, uzun multimerlerin fazlalığı Trombosit hiporeaktvitesi YD de çok hassas denge halinde olan hemostatik sistemin bir parçası - Preterm bebekte trombosit hiporeaktivitesi daha belirgin, kanama zamanı gestasyonel yaşla ters ilişkili Prematürelerde de yeterli primer hemostaz olduğu düşünülmekte

7 YD da trombositopeni sıklıkla hafif Ağır trombositopeni prevalansı %2,4-10 Acil olarak incelenmesi ve altta yatan nedenin belirlenmesi gerekenler ağır trombositopenili bebekler

8 Trombositopeninin altında yatan nedeni bulmak için Bebeğin gestasyonel yaşı Trombositopeninin ortaya çıkış zamanı Annenin ve bebeğin öyküsü Bebeğin sağlık durumu Konjenital malformasyon varlığı Yenidoğan hekimleri ve hematologlar arasında yakın işbirliği gerekli

9 YD Trombositopenisinde istenecek tetkikler - Tam kan sayımı (MPV, sayı stabil mi/düşüyor mu/yükseliyor mu, BK, Hb) - Periferik yayma - Kan kültürü açısından değerlendirme - PT, aptt, fibrinojen, D-dimer - Gerekirse annenin trombosit sayısı - Gerekirse konjenital enfeksiyon taraması - Kraniyal USG

10 YD Trombositopenisinin Ortaya Çıkış Zamanı Doğum sonrası ilk 72 saat içinde görülen erken başlangıçlı İlk 72 saatten sonra görülen geç başlangıçlı

11 Erken başlangıçlı trombositopeni (<72 saat) Kronik fetal hipoksi (diyabet, gebelik ilişkili hipertansiyon) Asfiksi Fetal/yenidoğanda alloimmun trombositopeni Viral enfeksiyonlar (CMV, rubella, HSV, enterovirus, HIV, Coxsackie virüs) Polistemi Renal ven trombozu Kromozom anomalileri (Turner s., trizomi 18,13,21) Geç başlangıçlı trombositopeni (>72 saat) Geç başlangıçlı sepsis Nekrotizan enterokolit Viral enfeksiyon (HSV, edinsel CMV) Kateter ilişkili tromboz Heparin ilişkili trombositopeni Kemik iliği tutulumu (konjenital lösemi gibi) Perinatal enfeksiyon (E. coli, GBS, H. influenza) Hem erken, hem geç dönemde görülebilen trombositopeni Yaygın damar içi pıhtılaşması Otoimmun Kasabach-Merrit sendromu Metabolik hastalıkları İlaç ilişkili (indometazin, digoksin, gansiklovir, vankomisin ) Konjenital enfeksiyonlar (CMV, toksoplazma, rubella, HSV, enterovirus, HIV, Coxsackie virüs) Kalıtsal trombositopeniler

12 Erken başlangıçlı trombositopeni Prematüre YD da sıklıkla kronik fetal hipoksi ile ilişkili - İntrauterin büyüme geriliği - Gebelik ilişkili hipertansiyon - Preeklampsi/eklampsi - HELLP sendromu (hemoliz, artmış karaciğer enzimleri, düşük trombosit sayısı) - Annede diyabet

13 Kronik Fetal Hipoksiye Bağlı Trombositopeni Hipoksi nedeniyle eritropoezin artması ve trombopoezin baskılanması ile m.g. Trombositopeni genellikle ağır değil ve trombosit sayısı >50.000/μL Bulguların ağırlığı altta yatan tablonun şiddeti ile orantılı Ek olarak polistemi, geçici nötropeni, PY de polikromazi, artmış normoblast ve Howell-Jolly cisimcikleri de olabilir 10 gün içinde spontan düzelme Trombosit sayısı >50.000/μL ise + 2 hafta içinde spontan düzelme (+) ileri inceleme gereksiz

14 Erken başlangıçlı trombositopeni Prematürelerde diğer sık görülen nedenler - Ağır perinatal hipoksi ± Yaygın damar içi pıhtılaşması (YDİP) - Perinatal başta grup B streptokok ve E. coli ile gelişmiş bakteriyel enfeksiyonlar ve viral enfeksiyonlar (başta CMV) - Neonatal alloimmun trombositopeni prematürelerde tüm diğer nedenlerin yanında göreceli olarak daha az sık

15 Erken başlangıçlı trombositopeni Fetal/Neonatal Alloimmun trombositopeni Trombozlar (Renal ven trombozu başta) Polistemi Asfiksi Kromozom anomalileri Perinatal enfeksiyon

16 Trizomi 21 Trizomi 18 Trizomi 13

17 Bebek hasta mı? Erken Başlangıçlı Trombositopeni Hayır Evet Evet Trombosit sayısı <50.000/µL Hayır Var Anneye ait neden? Yok SEPSİSİ ekarte et SEPSİSİ ekarte et >7-10 gün devam ediyor SEPSİSİ ekarte et FETAL/YENİDOĞANA AİT NEDEN? Var Perinatal/konjenital enf. Kromozom anomalisi Asfiksi YDİP Metabolik hastalıklar Yok Var İMMUN NEDEN? Yok NAİT Otoimm. trombositopeni (İTP, SLE) Evet NADİR NEDENLER (çoğu genetik zeminli) Hayır Plasental yetmezlik IUGR Preeklampsi/eklampsi HELLP Diyabet

18 Geç Başlangıçlı Trombositopeni Bebek hasta mı? NEK? Evet Enfeksiyon? Hayır Tromboz? Yok İlaç? Var Yok Var Yok Var Yok Var Yok NEK gangreni Bakteriyel Hayır enf. Fungal enf. Renal ven trombozu Umbilikal veya SVK trombozu Heparin İndometazin Gansiklovir NADİR NEDENLER (çoğu genetik zeminli)

19 Yenidoğanın Alloimmun Trombositopenisi Bu gebelik/önceki gebeliklerde annede olmayan ve babada bulunan insan trombosit antijenini taşıyan fetal trombositlere karşı antitrombosit alloantikorların plasenta ile geçmesi İnsidansı canlı doğumda bir

20 Fetal/Neonatal Alloimmun Trombositopeni (NAİT)

21 NAİT Anne Plasenta Fetüs

22 NAİT Anne Plasenta Fetüs

23 YAİT Trombositopeni sıklıkla ağır, trombositler <50.000/μL Asemptomatik/minör kanamalar veya gebelikte tedavi verilmediyse %10-20 intrakraniyal kanama (+) YAİT ortaya çıkışı 20. gestasyon haftasından Ağır trombositopenili, başka aşikar nedenin olmadığı prematürelerde de akılda tutulmalı

24 YAİT de Tanı Anne ve bebek arasındaki trombosit antijen uygunsuzluğunun gösterilmesi - Serolojik olarak MAIPA tetkiki ile anne kaynaklı anti-hpa antikorları - Anne-baba-bebekte sık görülen HPA alloantijenlerinin genotiplemesi - Olgularının ~ %20 sinde spesifik antikor gösterilebilir ve bunların ~ %95 i anti-hpa-1a veya anti-hpa5b - YAİT li olguların çoğunda tanı klinik ile - Daha önce aynı ailedeki bir bebekte trombositopeni (+) YAİT yi düşündürmeli

25 YAİT de Tedavi-1 Klinik durum ve trombosit sayısına göre YAİT düşünülen tüm bebeklere kraniyal USG (İKK!) İKK ların %80 i antenatal gelişmekte YAİT kuşkusu/tanısı olan ve kanaması olmayan, trombosit sayısı <30.000/µL olan bebeklere TS verilmesi önerilir ABO uyumu olan ve HPA uyumu bilinmeyen trombositler başlangıç tedavisinde verilebilir Tercihen antikorun gelişmiş olduğu HPA antijenini taşımayan trombositlerle transfüze edilmeli (bulunabilirse HPA- 1a ve HPA-5b negatif) İKK veya başka majör kanama varlığında trombosit sayısı <50.000/µL ise TS verilmesi önerilir En azından 1 haftalık olana dek trombosit sayısı >50.000/µL tutulmalı Yaşamı tehdit eden durumda iki katı dozda, 20mL/kg TS

26 YAİT de Tedavi-2 Ek olarak toplam doz 2g/kg olacak şekilde İVİG de verilişi 2-5 günde olmak üzere verilebilir Olguların çoğunda trombositopeni bir hafta içinde düzelir Trombosit sayısı normale dönene dek izlem yapılmalı Annenin sonraki gebeliklerinde risk altındaki infantlar gebelikte anneye yüksek doz İVİG verilerek (1 g/kg/hafta) tedavi edilmeli Önceki bebekte İKK varsa bunun yanında mümkünse aralıklı fetal kan örneklemesi ve HPA uygun TS transfüzyonu önerilir

27 İTP li Anne Bebeğinde Trombositopeni İmmun trombositopenili annedeki otoantikorların pasif geçişiyle ortaya çıkar Sistemik lupus eritematozuslu bir annenin bebeğinde trombositopeniye eşlik eden başka bulgularla birlikte de olabilir (kalpte iletim bozuklukları, deri ve karaciğer bulguları) Annede önceden geçirilmiş İTP öyküsü bulunabilir, gebelik ve sonrasında trombosit sayısı normal olabilir Trombositopeni sıklıkla hafif-orta derecede İntrakraniyal kanama riski < %1 YD nin trombositopenisi 3 aya dek devam edebilir

28 Lupuslu Anne Bebeği

29 Geç başlangıçlı trombositopeni En sık nedenleri YD sepsisi gibi edinsel bakteriyel enfeksiyonlar ve nekrotizan enterokolittir Enfeksiyon varlığında trombositopeni hızla gelişir ve düzelmesi birkaç haftayı bulabilir YD sepsisinde YDİP trombosit tüketimine yol açarak önemli bir trombositopeni gelişme mekanizmasını oluşturur

30 YDİP

31 Kalıtsal trombositopeniler PY, trombosit hacmi (MPV) Yok Öykü ve İnceleme Sendromik Durumlar: İmmun yetmezlik? Sağırlık? Böbrek fonksiyon boz.? Katarakt? Ailesel AML öyküsü? Anemi ve anizopoikilositoz? İskelet anomalileri? Yarık damak? Konj. kalp hastalığı? Var Sendromik TAR, Fanconi anemisi gibi Küçük Normal Büyük XLT Evet Kemik iliği incelemesi: Megakaryosit yok veya çok az? KAMT THC2 Hayır PY: Anormal trombosit, lökosit veya eritrosit morfolojisi Yok Direkt gen sekanslaması Var Gri trombosit Döhle cis. Eritrosit anomalisi GTS MYH9 ilişkili h. XLTT

32 Gri trombosit sendromu Bernard-Soulier sendromu Periferik yaymaya dikkat!

33 Gözlemsel bir çalışmada ağır trombositopenisi olan bebeklerin ancak Trombositopenili %9 unda majör kanama YD larda görüldüğü kanama gösterilmiştir riski (Stanworth ve ark.) Bir başka çalışmada ise prematüre olup intraventriküler kanaması olan Minör bebeklerin kanama: Ağızdan, %25-38 inde nazogastrik, ise trombosit endotrakeal sayısının alandan > /μL gelen sekresyonların olduğu kaydedilmiştir (von Lindern ve ark.) veya dışkının kanlı olması, idrarda kan olması, peteşi görülmesi veya iğne yapılan bölgelerden Kanama sızıntı birden şeklinde çok faktörün kanamanın etkili olması olduğu bir sürecin sonunda ortaya çıkıyor Gestasyonel yaşın, postnatal yaşın (ilk 1 haftada risk yüksek) ve Majör kanama: doğum ağırlığının Akciğer, beyin düşük kanamaları olması kanama ve gastrointestinal için önemli risk kanamalar faktörü Pediatrics 2009 Nov;124(5):e Arch Dis Child Neonatal Ed 2012 Sep;97(5):F

34 Trombositopenili YD larda kanama riski o Prematürede intraventriküler kanama Damarsal yapısı yoğun germinal matriksin kolayca hasarı Düşük APGAR skoru Vajinal doğum Koagülopati YDİP Surfaktan tedavisi Asidoz Mekanik ventilasyon ihtiyacı Nekrotizan enterokolit İndometaz intedavisi Düşük oksijen satürasyonunu Artmış kanama riski ile ilişkili Komorbiditelerin kendisi hem kanama hem de trombosit sayısında azalmaya neden olabilir Trombositopeninin ağırlığı hastalığın şiddetinin bir belirteci olabilir Trombosit verilme sayısının ve YD mortalitesinin ilişkisini gösteren çalışmalar bunu destekler

35 YD Trombositopenilerinde Tedavi Altta yatan nedenin tedavisi! Trombosit süspansiyonu (TS) o Aktif kanamaları kontrol etmek için o Profilaktik Majör kanamaları önlemek için, özellikle prematürelerde İVK YD YBÜ de %5-9, ~ ½ si en az iki kez YD larda TS lerin çok büyük oranda profilaktik verilmekte Ancak profilaktik TS verilmesinin kanamayı önlediğine dair kanıt yok Transfüzyon ile ilgili kılavuzlar bu konuda ülkeye-hastaneye göre değişebilmekte Profilaktik TS verilmesi için uygun eşik değer?

36 Trombosit Transfüzyon Eşikleri Akut masif kanama gibi yaşamı tehdit eden durumlarda trombosit sayısı ne olursa olsun hem trombosit süspansiyonu hem de taze donmuş plazma infüzyonu verilmeli Majör cerrahi yapılacak bebekler için de erişkin olgulardakine benzer olarak TS > /µL önerilmekte Klinik olarak stabil olan, enfeksiyonla uyumlu laboratuvar bulgusu olmayan, İKK sı olmayan miad YD da /µL nin eşik değer olarak kullanılması güvenli görünmekte

37 Faktör Skor Kanama bulguları Kanama yok 0 Minör kanama 2 Majör kanama 5 Gestasyonel yaş >28 hafta hafta 3 26 hafta 5 Postnatal yaş >7 gün gün 2 3 gün 3 NEK/Sepsis Yok 0 Var 5 Majör cerrahi Yok 0 Var 5 Nöroşirurji: Var 10 EKMO: Var 10 İTF 2/nL 0 <2/nL 1 Alloimmun trombositopeni Yok 0 Var 2 Trombositopenik YD de kanama riski için klinik indeks skorlaması Trombosit süsp. verilmesi için önerilen eşik değerler: Skor 10: Trombosit sayısı < /µL Skor 6-9: Trombosit sayısı <50.000/µL Skor 3-5: Trombosit sayısı <30.000/µL Skor 0-2: Trombosit sayısı <20.000/µL Semin Fetal Neonatal Med 2016;21:10-8.

38 İmmatür trombosit ölçümü Megakaryopoetik aktiviteyi değerlendirmede ve YD de trombositopeni yönetiminde yeni bir parametre Kemik iliğinden veya fetal karaciğerden yeni salınmış olan trombositler yüksek miktarda RNA içerir Bu retiküle trombositler akış sitometrisi ile (RP%, retiküle trombosit yüzdesi) ve bazı otomatize tam kan sayımı cihazları ile (IPF, immatür trombosit fraksiyonu) saptanıp ölçülebilmekte Artmış yıkım ile veya azalmış yapım ile giden hastalıkların ayırımında yardımcı olabileceği düşünülmekte

39 YD de trombosit süspansiyonu verilmesi için önerilen eşik değerler TS < /µL Kanaması olmayan, trombositopeni dışında sağlıklı olan bebekler TS <50.000/µL Klinik instabilite Eşlik eden koagülopati Doğum ağırlığı <1000 g ve yaşı <1 hafta Daha önceden olan majör kanama (İKK gibi) Şu anda var olan minör kanama (peteşi, damar girişim yerinden sızıntı) Planlanan cerrahi girişim veya exchange transfüzyon TS düşüyor ve TS <30.000/mm3 düşecek gibiyse TS < /µL Majör kanama varsa ve majör cerrahi girişim planlanıyorsa (nöroşirurji gibi) Guidelines for the use of platelet transfusions. Br J Haematol 2003 Effective transfusion in Paediatric Practice. In: Norfolk D (ed). Handbook of Transfusion Medicine. 5th edition. United Kingdom, TSO, 2013.

40 Planet-2 Çalışması Neonatology. 2014;106(2): Platelets for neonatal transfusion - study 2: a randomised controlled trial to compare two different platelet count thresholds for prophylactic platelet transfusion to preterm neonates. Curley A 1, Venkatesh V, Stanworth S, Clarke P, Watts T, New H, Willoughby K, Khan R, Muthukumar P, Deary A.

41 Trombosit transfüzyonu ilişkili riskler Yanlış ürünün verilmesi Işınlama endikasyonunun olduğu bebeklerde ürünün ışınlanmaması Mikroorganizma bulaşı TRALI Trombosit süspansiyonu transfüzyonu verilmesi ile NEK li Dolaşım yüklenmesi İnflamasyon yanıtına yol açabilmesi Hiperkoagülasyon bebeklerde artmış morbiditede oluşan inflamatuvar yanıtın rolü açık değil Trombosit süspansiyonu transfüzyonları ile yenidoğan mortalitesinin artışı arasında ilişki (+) Ancak morbidite ve mortalitenin artışına doğrudan katkı? Altta yatan hastalığın ağırlığı ile ilişkili olarak verilen trombosit süspansiyonu sayısında artış?

42 Koranjioma

43 Doğumsal TTP / HÜS

44 Hemanjiyoendotelyoma- Kasabach-Merritt sendromu

45 VWH Tip 2B Differential diagnosis of neonatal alloimmune thrombocytopenia: Type 2B von Willebrand disease. Penel-Page M 1, Meunier S 1, Fretigny M 2, Le Quellec S 1, Boisseau P 3, Vinciguerra C 2, Ternisien C 3, Rugeri L 1. Abstract At birth, severe thrombocytopenia without context of infection should mainly suggest neonatal alloimmune thrombocytopenia (NAIT), especially in case of a platelet count below 20 GL -1. We report two cases of severe neonatal thrombocytopenia, first suspected as being NAIT. Both had a platelet count below 20 GL -1 with platelet clumps. The absence of alloantibodies and failure of platelet transfusion and intravenous immunoglobulins to improve the platelet count led to question the diagnosis and to evoke inherited bleeding disorders. Measurements of Von Willebrand factor (VWF) levels showed a marked reduction of VWF:RCo and a normal VWF:Ag, suggesting a type 2B Von Willebrand disease (VWD2B). Ristocetin-induced platelet aggregation could not be performed because of the very low platelet count. In the first case, after sequencing VWF exon 28, a heterozygous p.leu1460pro mutation was found consistent with VWD2B. In the second case, the genetic analysis of VWF exon 28 identified a homozygous mutation: p.pro1337leu confirming type VWD2B and also the p.arg854gln homozygous mutation in exon 20 confirming type 2N (ratio FVIII/VWF:Ag <0.5). The two cases underline that, even if NAIT remains the most common diagnosis in severe neonatal thrombocytopenia, it should be challenged in the absence of documented incompatibility, chronic evolution, or treatment failure. Diagnosis of VWD2B should be considered in early thrombocytopenia, even without familial history. In the cases presented, genotyping confirmed the subtype of VWD and helped to guide the therapeutic management of bleeding episodes.

46 - %11 majör kanama (%88 i prematüre) - Trombositopeni derecesi ile mortalite arasında ilişki yok

47 Sonuç olarak YD yoğun bakım ünitelerinde trombositopeni sık Tanı için öykü geniş kapsamlı olmalı (anne, bebek, önceki gebelikler ) Erken başlangıçlı trombositopeninin en sık nedeni kronik fetal hipoksi Sıklıkla ağır değil ve kendiliğinden düzelir Ağır trombositopeni sıklıkla geç başlangıçlı ve en sık sepsis/nek ilişkili Başka türlü açıklanamayan ağır trombositopeninin en sık nedeni NAİT Optimal trombosit transfüzyon eşikleri için çalışmalar sürmekte

48 Teşekkürler