KONJENİTAL TROMBOSİTOPENİDE KANAMA. Dr. Arzu Akyay İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı

Transkript

1 KONJENİTAL TROMBOSİTOPENİDE KANAMA Dr. Arzu Akyay İnönü Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı

2 Olgu İki günlük kız hasta vücudunda yaygın peteşi ile başvurdu Hikayesinde iu 28. hf da fetal USG de intrakranial kanama tespit edilmiş, ancak fetal herhangi bir girşimde bulunulmamış Fizik muayenede konjenital anomali bulgusu yok Soy geçmişinde anne-baba birinci derece kuzen

3 Olgu Postnatal birinci günde yapılan kranial USG ve tomoğrafide ağır parankimal kanama Hgb 13,4 g/dl, BK 10300/mm3, trombosit 6000/mm3, MPV 8 fl Trombosit transfüzyonu ile plt ler >100000/mm3 yapılarak beyin cerrahi tarafından opere edildi Anne ve babanın kan sayımları normal Kemik iliği aspirasyonunda megakaryosit görülmedi

4 Olgu Trombopoetin düzeyi 564 pg/ml (44-196) Genetik analizde c-mpl geni exon 4 te homozigot missense mutasyon Anne, baba ve iki kardeşte aynı mutasyonun heterozigotluğu tespit edildi Daha sonra takipten çıkan ve 2 yıl sonra GİS kanamasıyla başvuran hastanın aralıklı farklı bölgelerde kanamalarının olduğu ve trombosit transfüzyonları aldığı öğrenildi Son başvuruda pansitopenikti ve KİA hiposellüler olarak tespit edildi

5 Trombositler - Trombositler primer hemostazın önemli bir parçası µm boyutlarında - Yaşam süresi 9-10 gün Artmış - 1/3 ü dalakta, maliyet 2/3 ü dolaşımda - Normal sayı /mm 3

6 Trombositopeni Trombosit sayısı < /mm 3 (ancak yaşa, cinse ve etnik gruplara göre daha düşük değerler normal kabul edilebilir) Semin Thromb Hemost. 2013;39:161

7 Psödotrombositopeni Parmaktan periferik yayma Sitratlı tüple sayım Artmış maliyet Heparinli tüple sayım

8 Trombositopeni Konjenital Kazanılmış Kalıtsal İmmün Kalıtsal olmayan Non-immün

9 Kalıtsal trombositopeni Sıklığı tam olarak bilinmemekte Genetik mutasyonu tespit edilmiş 18 hastalık mevcut %50 hastada mutasyon tipi tam aydınlatılamamış Kronik immün trombositopeni olarak takip edilen hastaların %12-14 nün daha sonra kalıtsal trombositopeni olduğu tespit edilmiş Ağır trombositopenisi olanlarda perinatal dönemde veya erken süt çocukluğunda kanama bulguları Hafif trombositopenisi olanlarda erişkin dönemde raslantısal tanı veya hemostatik stres dönemlerinde kanama Semin Thromb Hemost. 2013;39:161

10 Kalıtsal trombositopeni

11 Kalıtsal trombositopeni

12 Kalıtsal trombositopeniden şüphelenmek için nedenler Periferik yaymada küçük, iri, dev, gri trombositler, Döhle-benzeri cisimler Trombosit sayımı ile uyumlu olmayan kanama bulguları Doğumdan itibaren başlama Radyus yokluğu, mental retardasyon, böbrek yetmezliği, işitme kaybı, katarakt, lösemi Yıllar boyunca trombosit sayısının aynı düzeylerde devam etmesi

13 Trombositopeni Kalıtsal-Edinsel? *Öykü Başlangıç zamanı Aile hikayesi İlaç kullanım öyküsü Kanama dışı sağlık sorunları Daha önce normal hemogramvarlığı Trombosit transfüzyonuna yanıt Trombositopeniyeyönelik kullanılan ilaçlara yanıt Bebeklik döneminde tespit edildiyse bebeğin gestasyonelyaşı, annede İTP, SLE gibi hastalık varlığı Sık enfeksiyon geçirme hikayesi Fizik Muayene Konjenital anomali Gelişme geriliği Hepato-splenomegali Kanama bulguları Laboratuvar Hemogram Periferik yayma Kanama zamanı, PFA100 Akım sitometri Trombosit agregasyon testleri Kemik iliği incelemesi Genetik inceleme

14 Öykü Öykü Kalıtsal Akkiz İTP Non-immün Kanama şikayetinin başlama süresi Uzun süredir Yakın zamanda Yakın zamanda Yakın zamanda kanama dışı sağlık sorunun olması Hayır Ender Sıklıkla Yeni ilaç kullanımı Hayır Hayır Olabilir Cerrahi, travma veya mens sonrası artmış kanama öyküsü Daha önce normal trombosit sayısının olması Ailede trombositopeni veya kanamaya eğilim öyküsü olması Trombosit transfüzyonu verildiyse yanıtı Evet Hayır Hayır Hayır Evet Evet Evet Hayır Hayır İyi ve yeterli sürede Zayıf ve kısa süreli İyi ve orta süreli Steroid, İVİG, splenektomiye yanıt Zayıf/yok Sayıda artış Zayıf/yok

15 Fizik Muayene Semin Thromb Hemost. 2013;39:161

16 Laboratuvar Tam kan sayımı İzole trombositopeni Bazen anemi MPV değerine dikkat!! Normal trombosit Büyük / dev trombosit Küçük trombosit MPV 7-11 fl MPV > 11 fl MPV < 7 fl

17 Konjenital trombositopenilerin sınıflaması Konjenital trombositopenilerin trombosit büyüklüğüne göre sınıflaması Drachman JG. Blood. 103:390-8, 2004

18 Periferik yayma Trombositopeni Normal büyüklükte, iri veya çok küçük trombositler Soluk trombositler Lökosit inklüzyon cisimcikleri (May-Hegglin anomalisi) Vakuollü trombositler

19 Kalıtsal trombositopenilerde periferik Hücre Tipi Trombositler Dev trombositler (RBC den büyük) yayma bulguları Kalıtsal trombositopeniler MYH9 ilişkili hst, biallelik BSS, gri trombosit sendromu, FLNA ve TUBB-1 ilişki trombositopeni Büyük trombositler Soluk trombositler Dev alfa granüllü trombositler Monoallelik BSS, Paris-Trousseau\Jacobsen send.,gata-1 ve ITGA2B ilişkili trombositopeni Gri trombosit sendromu, ANKRD26 ilişkili trombositopeni Paris-Trousseau trombositopeni\jacobsen send. Vakuollü trombositler Eritrositler Anizositoz Stomatositoz Nötrofiller Döhle benzeri cisimler GATA-1 ilişkili hastalıklar GATA-1 ilişkili hastalıklar Sitosterolemi MYH9 ilişkili hastalıklar

20 Periferik yayma MPD Mean platelet diameter Periferik yaymada eritrosit çapları ölçülerek elde edilir, İTP ile ayrımında MPV den daha güvenilir MPD > 3,3 µm ise olası kalıtsal trombositopeni MPV normal populasyon değerinin 1,5 katından büyükse olası kalıtsal trombositopeni J Thromb Haemost.2009;7(12):2131

21 1. Aspirasyon Kemik iliği incelemesi Megakaryositlerin miktarı Serilere göre hücrelerin ve maturasyonun değerlendirilmesi İnfiltratif hastalıklar Dishematopoez bulguları 2. Biyopsi Kemik iliği sellülaritesi Megakaryositlerin sayı ve morfolojik olarak değerlendirilmesi Dishematopoez bulguları Myelofibrozis

22 Genetik inceleme C-mpl (CAMT) RBM8A (TAR) WASP (WAS) MYH 9 (MYH9 ilişkili trombositopeniler) Genetik inceleme prenatal tanı ve genetik danışmanlık GP1b geni (BSS) açısından da önemli. Örn. MYH9 geninin motor GP1BA geni (Trombosit tip von Willebrand hst) domainindeki mutasyon böbrek yetmezliği ve sağırlık GATA-1 (X e bağlı trombositopeni) yaparken, kuyruk domainindeki mutasyonlarda bu CBFA2 (FPS/AML) bulgular görülmez HOXA11 (Radyo-ulnar sinostoz + konj. Trombositopeni) NBEAL2 (Gri trombosit sendromu) FLNA (FLNA ilişkili trombositopeni) TUBB1, ITGB3, ABCG5, ANKRD26, CYCS genleri ilişkili trombositopeniler

23 Konjenital trombositopenilerin sınıflaması Konjenital trombositopenilerin kalıtım şekillerine göre sınıflaması Drachman JG. Blood. 103:390-8, 2004

24 Konjenital trombositopenilerde ayırıcı tanı Kalıtsal trombositopeni MPV Hayır Öykü/Fizik muayene Diğer defektlerin varlığı Evet WAS, MYH9, JBS, FPD/AML, TAR, FLNA, CITRUS, STSL Küçük XLT Normal Amegakaryositik trombositopeni Evet KAMT Büyük Hayır FDP/AML CYCS Evet Soluk trombositler GPS Plt, BK veya RBC anormallikleri Evet Döhle cisimcikleri MYH9 Hayır Eritrosit anormallikleri GATA1 STSL BSS, pltvwh Heamatologica. 2003;88(5):

25 KAMT (Konjenital amegakaryositik trombositopeni) - Otozomal resesif - Şiddetli trombositopeni - Yenidoğanda ilk günler ve haftalarda tanı - Plt sayısı < 10000/mm3 - Kemik iliğinde MK azalma/yokluk - Serum TPO düzeyinde yükseklik (~ 30 kat) - C-mpl mutasyonları (15 mutasyon) - Zamanla eritroid ve myeloid seride de aplazi

26 MYH9 İlişkili Trombositopeni Sendromları 1. Otozomal May-Hegglin dominantanomalisi 2. Fechtner sendromu Dev trombositler 3. Epstein sendromu 4. Sebastian sendromu Kas-dışı myozin ağır zincir geni MYH9 mutasyonlarına bağlı Hafif-orta derecede trombositopeni

27 Konjenital Trombositopenide Kanama Konjenital tombositopenilerin bir çoğunda trombosit sayısı zaman içinde stabil seyretme eğilimindedir Çoğu vakada hafif kanama semptomları olur CAMT, TAR ve WAS da ciddi kanama riski erken dönemde fazladır Yenidoğan döneminde spontan kanaması olmayanlarda erişkin dönemde araya giren kanama riskini arttırıcı nedenler olmadıkça genellikle spontan kanama olmaz, genel önlemler yeterlidir

28 KALITSAL TROMBOSİT HASTALIKLARINDA GENEL ÖNERİLER Trombosit fonksiyonlarını bozan ilaçlar kullanılmamalı Yakın spor aktivitelerinden kaçınmalı, aşılar derin intramüsküler yapılmamalı Kan grubunu ve acil durumlarda yapılması gerekenleri tanımlayan küçük bir bilgi kartı taşınmalı Kan ürünleri kullanma gerekliliği olabileceğinden Hepatit A ve B ye karşı aşılanmalı Hastaya tanısı yazılı olarak verilmeli ve başka merkezlerde yanlışlıkla İTP tedavisi alması önlenmelidir Hipermenoresi olan olgularda oral kontraseptif düşünülmeli Dişler düzenli fırçalanarak diş ve dişeti sağlığına dikkat edilmeli

29 Kişiye özel tedavi Bayan Ladd, 1. Dünya savaşı, 1917

30 Konjenital Trombositopenide Trombositopeni Derecesi Ağır trombositopeni ile seyredenler Hafif Trombositopeni ile seyredenler KAMT WAS ATRUS TAR X e bağlı trombositopeni ANKRD26 ilişkili trombositopeni Gata-1 mutasyonuna bağlı trombositopeni MYH9 ilişkili trombositopeniler BSS Gri trombosit sendromu Akdeniz makrotrombositopenisi Familyal trombositopeni-aml Kromozom 10/THC2 ilişkili trombositopeni Paris-Trousseau trombositopenisi

31 Tedavi Endikasyonları Kanama bulguları ve herhangi bir trombosit sayısı Trombosit sayısı çok düşük olanlarda kanama bulgularını bekleyelim mi? Hayır!!! Beklenenlerde WHO grade 2, 3, 4 kanama sıklığı daha fazla Jerry ES et al; Blood Transfuse, 2015;13:221-6

32 Profilaktik Trombositi ne zaman verelim? KAMT, ATRUS ve WAS ta majör kanamadan koruyacak güvenli trombosit sayısı sağlamak önemli Profilaktik trombosit transfüzyonu için ile arasında kanama açısından fark yok sınırında transfüzyon güvenli ve etkili Ateş, enfeksiyon vb. gibi kanama eğilimini arttırıcı risk faktörleri yoksa trombosit refrakterliği riskini azaltmak için 5000 sınırını kabul eden çalışmalar da var (Grossman et al) Ateş ve enfeksiyon kanama riskini 2-4 kat arttırıyor. Trombosit verme sınırı olmalı Hematol Oncol Clin N Am 30 (2016)

33 Gandhi nin tüm serveti

34 Hafif orta dereceli kanama Antifibrinolitikler Desmopressin Hafif ve orta dereceli kanamalarda

35 Şiddetli Kanama Trombosit transfüzyonu rfviia Şiddetli kanamalarda

36 KALITSAL TROMBOSİT HASTALIKLARINDA TEDAVİ

37 TEDAVİ-Trombosit Transfüzyonu Trombosit alloimmünizasyonuna bağlı refrakterliğe dikkat!! CCI (corrected count increment) 1. st te >7500, st te >4500 olmalı BSS li hastalarda GP1b-IX ag olmadığı için verici trombositlerine karşı alloimmünizasyon çabuk gelişir. Bu hastalarda immün supresifler ve plazmaferez etkili

38 TEDAVİ-Trombosit Transfüzyonu Hipoalbuminemi Üremi Ateş Kanama riski yüksek Düşük hematokritte kanama daha fazla (%41 den %35 e indiğinde kanama zamanı iki kat artmış. Trombositopenik hastada anemiyi düzeltmek önemli!! Semin Thromb Hemost. 2013;39:161

39 Trombosit Alloimmünizasyonu Trombosit transfüzyonuna istenilen yanıt yok 1. st CCI değeri düşük HLA uyumlu trombosit süsp. ver Verici, anne baba veya kardeşten ver Steroid, IVIG etkisi? Random trombosit ver veya aferezi bölerek ver

40 Trombopoetin (TPO) mimetikler Eltrombopaq 12 MYH9 mut. hasta Trombosit < µl 3-6 hf 8 majör yanıt 3 minör yanıt 1 yanıtsız Spontan kanaması olan veya planlanmış cerrahi yapılacak olan MYH9 hastalarında TPO mimetikler bir alternatif olabilir Kuter DJ. Blood 2007

41 Splenektomi Genel olarak etkisiz WAS ve XLT de etkili İmmün yetmezliği derinleştirir HKHT tercih edilmeli

42 Hematopoetik Kök Hücre Nakli KAMT WAS Biallelik Ağır BSS ATRUS Akut myeloid lösemi ile birliktelik gösteren ailesel trombositopeni sendromu

43 Sonuç olarak Konjenital trombositopeniler tahmin ettiğimizden daha fazla, bilinen 18 hastalık mevcut Öykü, fizik muayene, periferik yayma, MPV-MPD değerleri tanıda önemli Hafif asemptomatik formlardan tedavi edilmezse ağır kanamalara neden olan formları mevcut Hafif mukozal kanamalarda antifibrinolitikler ve desmopresin

44 Sonuç olarak Diğer kanamalarda trombosit süsp veya rfviia Trombosit refrakterliği gelişimini engellemek için gereksiz transfüzyondan kaçınmak önemli TPO mimetikler bazı tiplerinde bir tedavi seçeneği olabilir Ağır kanamalı olgularda kök hücre nakli

45 TEŞEKKÜRLER