Romatoid artrit ile iliflkili interstisyel akci er hastal

Transkript

1 Derleme / Review RAED Dergisi 2015;7(2): RAED doi: /raed Gelifl tarihi / Received: A ustos / August 21, 2015 Kabul tarihi / Accepted: Aral k / December 1, 2015 Romatoid artrit ile iliflkili interstisyel akci er hastal Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease Cemal Bes Bak rköy Dr. Sadi Konuk E itim ve Araflt rma Hastanesi, Romatoloji Klini i, stanbul Özet Yo un ba dokusu içermesi ve kanlanman n fazla olmas nedeniyle akci erler, di er sistemik ba dokusu hastal klar nda oldu u gibi romatoid artrit te (RA) de s kl kla etkilenir. nterstisyel akci er hastal ( AH), RA n n seyri s ras nda görülebilecek akci er tutulumu türlerinden biri olup hastalar n prognozunu olumsuz yönde etkiler. Genetik yatk nl k, sigara, romatoid faktör pozitifli i ve antisitrülline peptid (anti-ccp) varl RA l hastalarda AH n n ortaya ç kmas na katk da bulunan faktörlerdir. Di er yandan RA tedavisinde kullan lan metotreksat, leflunomid, anti-tnf alfa ve rituksimab gibi ilaçlar da bazen AH n n geliflmesine veya AH n n progresyonuna yol açabilir. RA l hastalarda AH tan s n erken dönemde koymak ve bu tabloya zemin haz rlayan faktörleri ortaya ç karmak, hastal n tedavisinde ve takibinde önemli kolayl klar sa layacakt r. Bu derlemede RA l hastalarda AH tan s ve tedavisine yönelik yaklafl mlar n de erlendirilmesi amaçlanm flt r. Anahtar sözcükler: nterstisyel akci er hastal, romatoid artrit Summary Lungs are often affected in rheumatoid arthritis (RA) because they contain intensive connective tissue and blood supply is too much in them. Interstitial lung disease (ILD) is a kind of pulmonary involvement that can be seen during the RA course and it may affect the prognosis of the patients negatively. Genetic predisposition, smoking, rheumatoid factor positivity and the presence of anti citrullinated peptid antibody are the factors that may contribute ILD to exist in RA patients. On the other hand, the drugs such as methotrexate, leflunomide, anti-tnf alpha and rituximab may sometimes cause either ILD to develop or the progression of ILD that is already present. To diagnose the ILD in the early stages in RA patients and to exist the factors that may cause this disease can facilitate the treatment and the follow up of the disease. In this review, we aimed to assessment of the approaches related to the diagnosis and the treatment of ILD in RA patients. Keywords: Interstitial lung disease, rheumatoid arthritis Romatoid artrit (RA), nedeni bilinmeyen ve temel olarak eklemleri etkileyen kronik inflamatuar bir hastal kt r. Prevalans %0.5 ile %1 aras nda olup, y ll k yeni vaka say s de 30 civar ndad r. [1] Kad nlarda daha s k görülür ve cinsiyetler aras nda klinik seyir aç s ndan farkl l klar gösterebilir. RA, erkeklerde kad nlara göre daha geç yaflta ortaya ç kar. Ayr ca erkek hastalarda daha yüksek titrede anti-sitrülline peptid (anti-ccp) pozitifli- i, daha yüksek oranda sigara kullan m ve daha s k ekstra-artiküler tutulum görülmektedir. [2] RA da artritin yan s ra ciddi morbidite ve mortalite art fl na neden olabilen birçok eklem d fl organ ve/veya doku tutulumu da görülebilir. [3 5] Akci er, RA da eklem d fl tutulumun oldu u bafll ca organd r. [6] RA da akci er tutulumu prognozu olumsuz yönde etkiler ve genellikle tedavi de iflikli i gerektirir. Akci er tutulumu; plevral letiflim / Correspondence: Doç. Dr. Cemal Bes. Bak rköy Dr. Sadi Konuk E itim ve Araflt rma Hastanesi, Romatoloji Klini i, stanbul. e-posta: cemalbes@hotmail.com Ç kar çak flmas / Conflicts of interest: Ç kar çak flmas bulunmad belirtilmifltir. / No conflicts declared. doi: /raed Karekod / QR code:

2 hastal k, romatoid nodüller, Caplan sendromu, bronfliektazi ve interstisyel akci er hastal ( AH) fleklinde olabilir. [7 9] AH, RA n n en ciddi akci er tutulum türüdür. Histopatolojik ve radyolojik olarak s kl kla usual interstisyel pnömoni (UIP) fleklinde görülür. [10] Çeflitli genetik, humoral ve çevresel faktörlerle iliflkili gibi görünse de RA ile iliflkili AH n n patogenezi henüz tam olarak anlafl lamam flt r. [11] Potansiyel akci er toksisitesi olan metotreksat, leflunomid ve biyolojik ajanlar n (anti-tnf alfa ve rituksimab) RA tedavisinde kullan l yor olmas etyopatogenezi daha karmafl k hale getirmektedir. [12 15] Bu derlemede RA ile iliflkili AH n n klinik özellikleri, etyopatogenezi ve güncel tedavi yaklafl mlar de erlendirilmifltir. Epidemiyoloji Romatoid artritli hastalarda AH prevalans %4 ile %50 oran nda de iflmektedir. [16 20] Prevalans oranlar, tarama metoduna ve seçme kriterlerine ba l olarak de iflebilmektedir. Tan için bilgisayarl tomografinin kullan lm fl oldu u çal flmalarda daha yüksek oranda AH tespit edilmifltir. [21] Çünkü yüksek rezolüsyonlu bilgisayarl tomografi (HRCT) asemptomatik ya da subklinik AH vakalar n tespit etmekte oldukça hassas bir yöntemdir. [21] Klinik hastal k aktivite indeksi ile hastalar n HRCT bulgular aras nda pozitif korelasyon oldu u bildirilmifltir. [22] 2002 de American Thoracic Society and European Respiratory Society (ATS/ERS) akut ve kronik parankimal akci er hastal klar için bir s n fland rma tan mlam flt r. [23] Temel bir s n fland rman n olmamas nedeniyle, idiopatik interstisyel pnömoniler için kullan lan ortak s n fland rma RA ile iliflkili AH tan mlanmas için de benimsenmifltir (Tablo 1). ATS/ERS s n flamas na göre RA ile iliflkili AH, idiopatik interstisyel pnömonilerin 7 formunun herhangi biri fleklinde görülebilir. UIP en s k görülen form olup bunu s kl kla nonspesifik interstisyel pnömoni (NSIP) izler. Lenfositik interstisyel pnömoni (LIP), organize pnömoni, diffüz alveolar hasar, respiratuar bronfliolit ve deskuamatif interstisyel pnömoni RA da görülebilecek di er AH paternleridir. [24,25] UIP RA y, s kl kla NSIP paterninde prezente olan di er konnektif doku hastal klar n n büyük ço unlu undan ay rmaktad r [26] (Tablo 2). Ekstra-artiküler bulgular olan RA l hastalarda mortalite, bu bulgular olmayan hastalara göre artm flt r. Kardiyovasküler hastal k, infeksiyon ve akci er tutulumu bafll ca mortalite nedenleridir. Mortalite özellikle tan dan sonraki ilk 5 7 y l yüksektir ve erkek hastalarda bu oran, kad n hastalara göre daha fazlad r. [27,28] RA dan ölen hastalar n %10 20 sinde ölüm nedeni akci er tutulumudur. [29,30] Etyoloji ve Patogenez Romatoid artrit ile iliflkili AH n n etyolojisi bilinmemektedir. Genetik olarak yatk n olan hastalarda baz çevresel faktörlerin etkisiyle geliflti i görüflü hakimdir. Baz genetik polimorfizmlerin ve HLA-DRB ortak epitop varl n n AH geliflmesine katk da bulundu u bildirilmifltir. [31] Yeni yap lm fl olan bir çal flmada ise fare gen modelinde tek bir SKG geninde oluflturulan anormalli in CD4+ T hücre arac l RA benzeri bir hastal a ve ekstraartiküler bulgulara yol açt gösterilmifltir. [32] Risk Faktörleri Romatoid artritli hastalarda AH geliflimini kolaylaflt ran risk faktörleri vard r. Bu risk faktörlerinin baz lar hastan n kendisi ile baz lar da hastal kla iliflkilidir. RA kad nlarda daha s k görülen bir hastal k olmas na karfl n RA ile iliflkili AH erkeklerde daha fazla görülür. [33] leri yafl, AH geliflimi için di er bir risk faktörüdür. Yap lan bir çal flmada RA l hastalarda 65 yafl n üzerinde olman n AH geliflme riskini 4 kat art rd gösterilmifltir. [34] Sigara, RA geliflimi için bir risk faktörüdür. [35] çilen paket/y l miktar artt kça RA geliflme riski de o oranda art fl gösterir. [36] Sigara ayn zamanda AH geliflme riskini de art rmaktad r. Sigara kullan m n n, hem radyografik AH bulgular n n ortaya ç kmas hem de akci er fonksiyon testlerinde bozulma (hem zorlu vital kapasitede hem de kar- Tablo 1. nterstisyel akci er hastal n n histopatolojik s n flamas. Nonspesifik interstisyel pnömoni (NS P) Usual interstisyel pnömoni (UIP) Organize pnömoni (OP) Respiratuar bronfliyolit iliflkili AH Deskuamatif interstisyel pnömoni Diffüz alveolar hasar (DAD) Lenfositik interstisyel pnömoni (LIP) Tablo 2. Ba doku hastal klar na ba l geliflen AH patern ve s kl. BDH AH AH paterni SSc NS P>>>U P RA ++ U P>NS P>OP=DAD PM/DM ++++ NS P=OP>DAD>U P SjS +++ NS P>L P>OP=UIP=DAD SLE + NS P>DAD=L P=OP=U P BDH: Ba doku hastal klar, AH: nterstisyel akci er hastal, PM/DM: Polimiyozit/Dermatomiyozit, RA: Romatoid artrit, SjS: Sjögren sendromu, SLE: Sistemik lupus eritematozus, SSc: Sistemik skleroz. 42 Bes C. Romatoid artrit ile iliflkili interstisyel akci er hastal

3 bonmonoksit difüzyon kapasitesinde azalma) ile iliflkili oldu u gösterilmifltir. [37] RA da hastal k aktivitesinin yüksek olmas da AH geliflimine katk da bulunmaktad r. Eroziv eklem hasar n n varl, yüksek eritrosit sedimantasyon h z, yüksek titrede romatoid faktör ya da anti- CCP pozitifli i ve romatoid nodül varl AH geliflmesi için risk oluflturmaktad r. [38 40] Klinik Özellikler Efor dispnesi ve kuru öksürük RA ile iliflkili AH n n bafll ca klinik semptomlar d r. Hastalarda s kl kla halsizlik de görülür. Fizik muayenede bilateral akci er bazallerinde ince raller duyulur. Genellikle hastalar n ço unda klinik semptomlar geliflmeden önce radyografik bulgular ortaya ç kar. Klinik bulgular n radyografik bulgulardan ne kadar süre sonra ortaya ç kaca n belirlemek veya tahmin etmek zordur. [41] Klinik semptomlar ortaya ç kt ktan sonra s kl kla hastal k, kötü yönde ilerleme gösterir. Zamanla olan kötüleflme, klinik bulgular n türüne ve AH n radyolojik/histopatolojik tipine göre de ifliklik gösterir. Klinik çal flmalar UIP paterni olan hastalarda hastal n, di er AH subtiplerini tafl yanlara göre daha h zl bir progresyon gösterdi ini ortaya koymufltur. [10] UIP nin seyri s kl kla idiopatik interstisyel fibrozis ile benzerdir. [42] Radyolojik Bulgular nterstisyel akci er hastal tan s nda HRCT, konvansiyonel gö üs grafisine göre oldukça hassas ve güvenilir bir görüntüleme yöntemidir. 150 RA l hastadan oluflan bir çal flmada, gö üs radyografisinde sadece %3 hastada bilateral interstisyel infiltrasyon izlenirken, HRCT ile bu oran %19 olarak bulunmufltur. [18] En s k görülen radyografik görünüm UIP paternidir. UIP nin HRCT bulgular ; periferal baziler retiküler dansite art - fl, bal pete i görünümü, traksiyon bronflektiezileri ve buzlu cam alanlar n n olmay fl ya da minimal düzeyde olmas ile karakterizedir. NSIP, di er s k görülen bir patern olup HRCT de yo un buzlu cam alanlar ve retikülonodüler dansite art fl n n oldu u ancak balpete i görünümünün olmad bulgulardan oluflur. [43,44] Tan nterstisyel akci er hastal n n erken döneminde efor dispnesi ve öksürük flikayeti görülür. Eklem hasar nedeniyle efor dispnesini de erlendirmek bazen güç olabilir. Bu durumda, yeni bafllayan kuru öksürük, ola an aktivitelerde zorlanma veya istirahat halinde kan oksijen satürasyonunun düflmesi AH tan s yönünden klinisyen için yol gösterici olur. Nefes darl yak nmas olan RA l hastalarda öncelikle solunum fonksiyon testleri (SFT), karbonmonoksit difüzyon kapasitesi (DLCO), radyolojik görüntüleme (HRCT), istirahat ve aktivite s ras nda hastan n oksijenizasyonunun de erlendirilmesi (6 dakika yürüme testi ile) yap lmal d r. [45] DLCO, AH tan s nda önemli testlerden biridir. Çünkü AH da en erken görülen fonksiyonel bozukluk DLCO da azalmad r. Zorlu vital kapasite (FVC) hastal n ileri dönemine kadar azalmayabilir. SFT de görülebilen di er bir bulgu da FEV1/FVC nin normal veya yüksek olmas d r (restriktif tipte akci er hastal bulgusu). DLCO ve FVC tedaviye yan t de erlendirmek için de kullan l r. zlemde de iflikli in anlaml kabul edilebilmesi için FVC de erinde %10 veya DLCO de erinde %15 de iflim olmas gerekir. [46] Erken evre AH tan s nda transtorasik ultrasonografinin de yararl bir yöntem oldu unu bildiren çal flmalar vard r. RA, sistemik skleroz ve sistemik lupus eritematozus hastalar n içeren bir çal flmada HRCT de AH bulgusu bulunan hastalar n önemli bir oran nda transtorasik ultrasonografide de patolojik de ifliklikler gözlemlendi i bildirilmifltir. [47] AH tan s nda kullan labilecek modalitelerden biri de 18-flurodeoksiglukoz positron emisyon tomografisi/bilgisayarl tomografidir (18 FDG PET-CT). Yak n zamanda konnektif doku hastal bulunan hastalar n de erlendirildi i bir çal flmada derin inspirasyonda nefes tutulmas s ras nda çekilen 18F-FDG PET/CT nin AH tan s na katk da bulunabilecek bulgular n tespit edildi i bildirilmifltir. [48] Son y llarda AH tan s nda, tip II alveolar pnömosit ve bronfliolar epitelyal hücreler taraf ndan sal nan bir glikoprotein olan Krebs von den Lungen-6 (KL-6) isimli bir serolojik biyomarker kullan lmaya bafllanm flt r. Serum KL-6 düzeyinin AH I olan hastalarda olmayanlara göre daha yüksek oldu u gösterilmifltir. [49] AH tan s koymak için akci er biyopsisi yapmaya gerek yoktur. Ancak radyolojik bulgular tipik de ilse veya malignite, enfeksiyon, meslek hastal gibi nedenleri ekarte etmek için yap labilir.transbronflial biyopsi de AH tan s için flart de il fakat ilaç iliflkili akci er hasar, sarkoidoz ya da enfeksiyonu d fllamak için yap lmas gerekebilir. Tedavi Romatoid artrit ile iliflkili AH tedavisi ile ilgili olarak günümüze kadar halen yap lm fl randomize kontrollü herhangi bir çal flma bulunmamaktad r. Bu yüzden tedavi ile ilgili ortak bir görüfl yoktur. Tedavi karar verirken hastal n hangi aflamada oldu u son derece önemlidir. RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 7 Say / Issue 2 Aral k / December

4 Bundan hareketle hastalar 3 gruba ay rmak ve tedavilerini buna göre yapmak mümkündür: [50] lk grupta asemptomatik olan, tesadüfen fizik muayenede patolojik oskültasyon bulgular tespit edilen ya da görüntüleme teknikleri (HRCT gibi) ile AH saptanan ancak zaman içinde klinik, radyolojik ve akci er fonksiyon testlerinde kötüleflme izlenmeyen hastalar yer al r. Bu hastalarda AH için spesifik bir tedaviye gerek yoktur. Bu grup hastalarda metotreksat kullanmak kontrendike de ildir. AH tan s kondu unda ilerleyici nefes darl yak nmas olan hastalardan oluflur. Bu gruptaki hastalar n takipleri s ras nda klinik, radyolojik ve akci er fonksiyon testlerinde kötüleflme görülür. AH için spesifik tedavi gerekir (DMARD kombinasyonlu veya DMARD s z; eklem yak nmalar n n aktivitesine göre). Bu grup hastalar için en s k tercih edilen ilaçlar azatioprin veya MMF tir. H zl ilerleyici AH tablosunun oldu u gruptur. Solunum yetersizli i geliflme riski nedeniyle bu hastalara agresif bir tedavi vermek gerekir. Bu grup hastalara yüksek doz kortikosteroid (1 mg/kg/gün dozunda prednizolon; gere inde pulse 1000 mg dozunda) ve intravenöz ayl k pulse siklofosfamid (15 mg/kg dozunda; 6 kür) tedavisi bafllanmas önerilir. Siklofosfamid tedavisi bitiminde, idame olarak MMF ya da azatioprin tedavisi verilmesi önerilmektedir. Son zamanlarda yay nlanm fl olan retrospektif çal flmalardan elde edilen sonuçlara bak ld nda MMF ve rituksimab ile ilgili umut verici sonuçlar göze çarpmaktad r. [51 53] Konnektif doku hastal ile iliflkili AH olan ve MMF alan 125 hastal k bir çal flmada tedavi sonras 18 hastan n FVC de erlerinde iyileflme görüldü ü bildirilmifltir. [51] Rituksimab ile yap lm fl en kapsaml pilot bir çal flmada ise 10 RA ile iliflkili AH hastas na rituksimab verilmifl; 48. hafta sonunda hastalar n ço unda akci er bulgular n n stabil kald gözlemlenmifltir. [54] Bu bilgiler fl - nda rituksimab ve MMF tedavisinin etkinli i ile ilgili bir fikir yürütmek için prospektif randomize kontrollü ek çal flmalara ihtiyaç vard r. Bu ilaçlar d fl nda metotreksat, siklosporin ve anti-tnf alfa n n RA ile iliflkili AH tedavisindeki etkinli i ile ilgili olarak s n rl ancak çeliflkili sonuçlar bildirilmifltir. [55 59] Prospektif gözlemsel bir çal flmada anti-tnf alfa tedavisi alan 367 RA iliflkili AH hastas nda bu tedavi sonras mortalitede bir art fl olmad - bildirilmifltir. [60] Abatasept, insan CTLA4 ün eksternal zincir (domain) bölümü ile insan IgG1 in a r zincirinin sabit bölümünden meydana gelen ve son y llarda RA tedavisinde kullan lan ilaçlardan biridir. RA iliflkili AH tedavisinde abatasept tedavisinin etkinli i ile ilgili 4 vakal k bir seride bu tedavinin AH da bir alevlenmeye yol açmad bildirilmifltir. [61] Romatoid artrit tedavisinde kullan lan ilaçlar n (metotreksat, leflunomid, sulfasalazin, anti-tnf alfa ilaçlar, tosilizumab, abatasept ve rituksimab) kendileri de AH n n alevlenmesine ya da AH n n ortaya ç kmas na neden olabilir. [62,63] Klinik zlem Ciddi semptomu olmayan hastalarda 3 6 ay aral klarla SFT, DLCO ve 6 dakika yürüme testi ile akci er fonksiyonlar n n de erlendirilmesi yeterlidir. Semptomlar nda art fl olan hastalara, yukar daki testlere ek olarak görüntüleme (HRCT) yapmak gerekir. Tedavi bafllanmas - na veya mevcut tedavinin de iflikli ine karar vermek için klinik, radyolojik ve akci er fonksiyon testlerini (SFT, DLCO) bir arada de erlendirmek gerekir. Bu 3 parametreden 2 sinde bozulma olmas halinde (1- nefes darl ya da öksürük yak nmas n n artmas, 2- FVC de erinde %10 veya DLCO de erinde %15 azalma olmas, 3- HRCT deki bulgular n ilerlemesi) yeni bir tedaviye bafllamak ya da mevcut tedavide de iflikli e gitmek gerekir. Prognoz Romatoid artrite ba l mortalite h z nda y llar içinde azalma olmufltur. Ancak RA ile iliflkili AH s olan özellikle ileri yafll ve kad n hastalarda ise mortalite h z nda art fl görülmektedir. [38,64] 582 RA l hastan n de erlendirildi i bir çal flmada AH olmayan hastalarda ortalama sürvi 9.9 y l iken, AH olan hastalarda ortalama sürvi 2.6 y l bulunmufltur. [38] Mortalite riski, AH nin histopatolojik türüne göre ve hastadan hastaya de iflir. UIP paterni olan hastalarda prognoz kötüdür ve mortalite riski di er AH subtiplerine göre daha yüksektir. [65,66] Mortaliteyi yükselten faktörler; erkek cinsiyet, ileri yafl, sigara kullan m, düflük DLCO ve UIP paternidir. RA ile iliflkili AH n n prognozu genel olarak kötüdür. Sigaran n b rakt r lmas, oksijen ihtiyac olan hastalara sürekli oksijen deste inin verilmesi, influenza ve pnömokok afl lar n n yapt r lmas ve AH y kötülefltirecek ilaç veya baflka faktörlerin tespit edilerek uzaklaflt r lmas prognoza olumlu katk sa layabilir. Tüm medikal tedavilere ra men ilerleyici solunum yetersizli i olan hastalar n akci er transplantasyonu yönünden de erlendirilmesi ve uygun hastalar n transplantasyon için teflvik edilmesi gereklidir. Sonuç olarak, solunumsal yak nmalar olan RA l hastalar akci er tutulumu yönünden dikkatli bir flekilde de- erlendirilmelidir. Tan için klinik ile birlikte akci er fonksiyon testleri ve radyolojik görüntüleme tekniklerin- 44 Bes C. Romatoid artrit ile iliflkili interstisyel akci er hastal

5 den yararlan lmal ve tan konduktan sonra zaman kaybetmeden uygun tedavi bafllanmal d r. Kaynaklar 1. McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2011;365: Jawaheer D, Lum RF, Gregersen PK, Criswell LA. Influence of male sex on disease phenotype in familial rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2006;54: Cimmino MA, Salvarani C, Macchioni P, et al. Extra-articular manifestations in 587 Italian patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2000;19: Turesson C. Extra-articular rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2013;25: Young A, Koduri G. Extra-articular manifestations and complications of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2007;21: Gauhar UA, Gaffo AL, Alarcón GS. Pulmonary manifestations of rheumatoid arthritis. Semin Respir Crit Care Med 2007;28: de Lauretis A, Veeraraghavan S, Renzoni E. Connective tissue disease-associated interstitial lung disease: how does it differ from IPF? How should the clinical approach differ? Chron Respir Dis 2011;8: Ellman P, Ball RE. Rheumatoid arthritis with joint and pulmonary manifestations. Br J Med 1948;2: Rubin EH. Pulmonary lesions in rheumatoid disease with remarks on diffuse interstitial pulmonary fibrosis. Am J Med 1955;19: Kim EJ, Elicker BM, Maldonado F, et al. Usual interstitial pneumonia in rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Eur Respir J 2010;35: Ascherman DP. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Curr Rheumatol Rep 2010;12: Toyoshima M, Chida K, Suda T, Sato M. Methotrexate might increase mortality from interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Am J Respir Crit Care Med 2012;185: Inokuma S. Leflunomide-induced interstitial pneumonitis might be a representative of disease-modifying antirheumatic drug-induced lung injury. Expert Opin Drug Saf 2011;10: Perez-Alvarez R, Perez-de-Lis M, Diaz-Lagares C, et al. Interstitial lung disease induced or exacerbated by TNF-targeted therapies: analysis of 122 cases. Semin Arthritis Rheum 2011;41: Panopoulos ST, Sfikakis PP. Biological treatments and connective tissue disease associated interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2011;17: Richman NC, Yazdany J, Graf J, Chernitskiy V, Imboden JB. Extraarticular manifestations of rheumatoid arthritis in a multiethnic cohort of predominantly Hispanic and Asian patients. Medicine (Baltimore) 2013;92: Norton S, Koduri G, Nikiphorou E, Dixey J, Williams P, Young A. A study of baseline prevalence and cumulative incidence of comorbidity and extra-articular manifestations in RA and their impact on outcome. Rheumatology (Oxford) 2013; 52: Dawson JK, Fewins HE, Desmond J, Lynch MP, Graham DR. Fibrosing alveolitis in patients with rheumatoid arthritis as assessed by high resolution computed tomography, chest radiography, and pulmonary function tests. Thorax 2001;56: Zrour SH, Touzi M, Bejia I, et al. Correlations between highresolution computed tomography of the chest and clinical function in patients with rheumatoid arthritis: prospective study in 75 patients. Joint Bone Spine 2005;72: Bilgici A, Ulusoy H, Kuru O, et al. Pulmonary involvement in rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2005;25: Gabbay E, Tarala R, Will R, et al. Interstitial lung disease in recent onset rheumatoid arthritis. Am J Respir Crit Care Med 1997;156: Perez-Dorame R, Mejia M, Mateos-Toledo H, Rojas-Serrano J. Rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: lung inflammation evaluated with high resolution computed tomography scan is correlated to rheumatoid arthritis disease activity. Reumatol Clin 2015;11: American Thoracic Society; European Respiratory Society. American Thoracic Society/European Respiratory Society International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. This joint statement of the American Thoracic Society (ATS), and the European Respiratory Society (ERS) was adopted by the ATS board of directors, June 2001 and by the ERS Executive Committee, June Am J Respir Crit Care Med 2002;165: Lee HK, Kim DS, Yoo BY, et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest 2005;127: Manjunatha YC, Seith A, Kandpal H, Das JC. Rheumatoid arthritis: spectrum of computed tomographic findings in pulmonary diseases. Curr Probl Diagn Radiol 2010;39: Gutsche M, Rosen GD, Swigris JJ. Connective tissue diseaseassociated interstitial lung disease: a review. Curr Respir Care Rep 2012;1: Yunt ZX, Solomon JJ. Lung disease in rheumatoid arthritis. Rheum Dis Clin North Am 2015;41: Young A, Koduri G, Batley M, et al.; Early Rheumatoid Arthritis Study (ERAS) group. Mortality in rheumatoid arthritis. Increased in the early course of disease, in ischaemic heart disease and in pulmonary fibrosis. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: Suzuki A, Ohosone Y, Obana M, et al. Cause of death in 81 autopsied patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1994; 21: Turesson C, Jacobseon L, Bergstrom U. Extra-articular rheumatoid arthritis: prevalance and mortality. Rheumatology (Oxford) 1999;38: Furukawa H, Oka S, Shimada K, et al. Association of human leukocyte antigen with interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a protective role for shared epitope. PLoS One 2012;7: e Sakaguchi S, Takahashi T, Hata H, et al. SKG mice, A new genetic model of rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2003; 5(Suppl 3): Zou YQ, Li YS, Ding XN, Ying ZH. The clinical significance of HRCT in evaluation of patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: a report from China. Rheumatol Intern 2012;32: RAED Dergisi / RAED Journal Cilt / Volume 7 Say / Issue 2 Aral k / December

6 34. Mori S, Koga Y, Sugimoto M. Different risk factors between interstitial lung disease and airway disease in rheumatoid arthritis. Respir Med 2012;106: Bergström U, Jacobsson LT, Nilsson JA, Berglund G, Turesson C. Pulmonary dysfunction, smoking, socioeconomic status and risk of developing rheumatoid arthritis. Rheumatology (Oxford) 2011;50: Hoovestol R, Mikuls TR. Envorimental exposures and rheumatoid arthritis risk. Curr Rheumatol Rep 2011;13: Saag KG, Kolluri S, Koehnke RK, et al. Rheumatoid arthritis lung disease: Determinants of radiographic and physiologic abnormalities. Arthritis Rheum 1996;39: Bongartz T, Nannini C, Medina-Valasquez YF, et al. Incidence and mortality of interstial lung disease in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2010;62: Koduri G, Norton S, Young A, et al.; ERAS (Early Rheumatoid Arthritis Study). Interstitial lung disease has a poor prognosis in rheumatoid arthritis: results from an inception cohort. Rheumatology 2010;49: Giles JT, Danoff SK, Sokolove J, et al. Association of line specificity and reportoire expansion of anticitrullinated peptide antibodies with rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Ann Rheum Dis 2014;73: Gochuico BR, Avila NA, Chow CK, et al. Progressive preclinical interstitial lung disease in rheumatoid arthritis. Arch Intern Med 2008;168: Park JH, Kim DS, Park IN, et al. Prognosis of fibrotic interstitial pneumonia: idiopathic versus collagen vascular diseaserelated subtypes. Am J Respir Crit Care Med 2007;175: Flaherty KR, Travis WD, Colby TV, et al. Histological variability in patients with suspected idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Katzenstein AL, Fiorelli RF. Nonspecific interstitial pneumonia/fibrosis. Histologic features and clinical significance. Am J Surg Pathol 1994;18: Perez T, Remy-Jardin M, Cortet B. Airways involvement in rheumatoid arthritis: clinical, functional, and HRCT findings. Am J Respir Crit Care Med 1998;157: Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, et al. Pulmonary function measures predict mortality differently in IPF versus combined pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J 2011; 38: Moazedi-Fuerst FC, Kielhauser S, Brickmann K, et al. Sonographic assessment of interstitial lung disease in patients with rheumatoid arthritis, systemic sclerosis and systemic lupus erythematosus. Clin Exp Rheumatol 2015;33(4 Suppl 91):S Uehara T, Takeno M, Hama M, et al. Deep-inspiration breath-hold 18F-FDG-PET/CT is useful for assessment of connective tissue disease associated interstitial pneumonia. Mod Rheumatol 2016;26: Hu Y, Wang LS, Jin PY, et al. Serum Krebs von den Lungen- 6 level as a diagnostic biomarker for interstitial lung disease in Chinese patients. Clin Respir J 2015 Jun 16. doi: /crj Chan E, Chapman K, Kelly C. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: a review. Arthritis Research UK 2013; Issue 3 (Topical Reviews Series 7). 51. Fischer A, Brown KK, Du Bois RM, et al. Mycophenolate mofetil improves lung function in connective tissue diseaseassociated interstitial lung disease. J Rheumatol 2013;40: Keir GJ, Maher TM, Ming D, et al. Rituximab in severe, treatment-refractory interstitial lung disease. Respirology 2014;19: Braun-Moscovici Y, Butbul-Aviel Y, Guralnik L, et al. Rituximab: rescue therapy in life-threatening complications or refractory autoimmune diseases: a single center experience. Rheumatol Int 2013;33: Matteson EL, Bongartz T, Ryu JH, et al. Open-Label, pilot study of the safety and clinical effects of rituximab in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial pneumonia. Open Journal of Rheumatology and Autoimmune Diseases 2012;(2): Chang HK, Park W, Ryu DS. Successful treatment of progressive rheumatoid interstitial lung disease with cyclosporine: a case report. J Korean Med Sci 2002;17: Puttick MP, Klinkhoff AV, Chalmers A, Ostrow DN. Treatment of progressive rheumatoid interstitial lung disease with cyclosporine. J Rheumatol 1995;22: Bargagli E, Galeazzi M, Rottoli P. Infliximab treatment in a patient with rheumatoid arthritis and pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2004;24: Vassallo R, Matteson E, Thomas CF Jr. Clinical response of rheumatoid arthritis-associated pulmonary fibrosis to tumor necrosis factor-alpha inhibition. Chest 2002;122: Lindsay K, Melsom R, Jacob BK, Mestry N. Acute progression of interstitial lung disease: a complication of etanercept particularly in the presence of rheumatoid lung and methotrexate treatment. Rheumatology (Oxford) 2006;45: Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M; BSRBR Control Centre Consortium, Symmons DP; British Society for Rheumatology Biologics Register. Influence of anti-tnf therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2010;69: Mera-Varela A, Perez-Pampin E. Abatacept therapy in rheumatoid arthritis with interstitial lung disease. J Clin Rheumatol 2014;20: Ostor AJ, Crisp AJ, Somerville MF, Scott DG. Fatal exacerbation of rheumatoid arthritis associated fibrosing alveolitis in patients given infliximab. BMJ 2004;329(7477): Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, Lunt M; BSRBR Control Centre Consortium, Symmons DP; British Society for Rheumatology Biologics Register. Influence of anti-tnf therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2010;69: Olson AL, Swigris JJ, Sprunger DB, et al. Rheumatoid arthritis-interstitial lung disease-associated mortality. Am J Respir Crit Care Med 2011;183: Solomon JJ, Ryu JH, Tazelaar HD, et al. Fibrosing interstitial pneumonia predicts survival in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease (RA-ILD). Respir Med 2013;107: Assayag D, Lubin M, Lee JS, et al. Predictors of mortality in rheumatoid arthritis-related interstitial lung disease. Respirology 2014;19: Bes C. Romatoid artrit ile iliflkili interstisyel akci er hastal