Edinsel Nedenli Koagalüsyon Bozukluklar

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Kanama ve Tromboza E ilim Sempozyum Dizisi No: 36 Kas m 2003; s Edinsel Nedenli Koagalüsyon Bozukluklar Uz. Dr. Cem Ar Edinsel nedenli koagülasyon bozukluklar nadir görülen ancak geliflti inde ölümcül olabilen bir hastal k grubudur. Edinsel p ht laflma kusuru temel olarak inhibitör ad verilen moleküller vas tas yla oluflur. nhibitörler yap sal olarak iki grupta incelenebilirler (Tablo 1): immünglobulin yap s nda olan inhibitörler ve heparin benzeri yap gösteren inhibitörler Tablo 1. Koagülasyon faktörü inhibitörleri mmünolojik ( mmünglobulin) Faktör VIII e karfl antikor (edinsel hemofili) VWF e karfl antikor (edinsel von Willebrand sendromu) Faktör V e karfl antikor Faktör VII ye karfl antikor Faktör XI e karfl antikor Faktör XIII e karfl antikor Protrombine karfl antikor Trombosit membran glikoproteinlerine karfl antikor (edinsel Glanzmann trombastenisi, edinsel Bernard Soulier sendromu) Non-immünolojik Heparin benzeri inhibitörler (heparan sulfat, dermatan sulfat) mmünoglobulin yap s nda olan inhibitörler koagülasyon faktörlerine karfl de novo geliflmifl antikorlard r. Bu antikorlar iki flekilde p ht laflma kusuru yarat rlar: 1. Koagülasyon faktörlerinin aktif bölgelerine ba lan p faktör aktivasyonunu inhibe ederek, 2. Koagülasyon faktörlerinin aktif olmayan bölgelerine ba lan p faktörlerin plazmadan temizlenmesini h zland rarak, 87

2 Cem Ar Heparin benzeri inhibitörler glikozaminoglikan yap s nda endojen polisakkaritlerdir. Aynen heparin gibi antikoagülan etkiye sahiptirler. Klinikte en s k rastlan lan edinsel koagülasyon defekti FVIII e karfl geliflmifl antikorlar sonucu oluflan edinsel hemofilidir. ED NSEL HEMOF L Edinsel hemofili, koagülasyon faktörlerine karfl geliflen otoantikorlarla karakterize otoimmün bir hastal kt r. Bilinen tüm koagülasyon faktörlerine karfl otoantikorlar n varl gösterilmifl olmas na ra men klinik olarak F VIII d - fl ndakilerin son derece nadir görülmesi nedeniyle edinsel hemofili kavram ço unlukla edinsel faktör VIII inhibitörlerinin mevcudiyeti ile özdefllefltirilmektedir. Edinsel hemofili s kl y ll k milyonda olarak bildirilmektedir. Ancak bu oran n düflük titrede inhibitörü bulunan hastalarla birlikte daha yüksek oldu u tahmin edilmektedir. Her ne kadar hastal n etyolojisi tam olarak aç kl a kavuflmam fl olsa da olgular n %40-50 sinde p ht laflma kusuruna zemin haz rlad düflünülen klinik tablolara rastlanmaktad r (Tablo 2). Tablo 2. Edinsel hemofili etyolojisi dyopatik Gebelik ve postpartum dönem Otoimmün hastal klar Sistemik Romatoid artrit SLE Sjögren hastal Dermatomiyozit Graft versus Host Hastal (GVHD) Organ spesifik Miyastenia Gravis Multipl Skleroz Graves-Basedow Otoimmün hemolitik anemi Malignite Hematolojik (genellikle lenfoproliferatif kanserler) Solid (prostat, akci er v.d.) laçlar Antibiyotikler (penisilinler, sulfonamidler, kloramfenikol) Antikonvülsanlar (difenilhidantoin) Di er (fludarabin, interferon alfa) 88

3 Edinsel Nedenli Koagülasyon Bozukluklar Edinsel hemofiliye yol açan inhibitörlere genellikle yafll hasta popülasyonunda rastlan r. Rizza ve ark.lar kendi serilerinde hastalar n %90 n n 50 yafl üzerinde oldu unu bildirmifltir. Ayn seride inhibitör geliflen hastalar n %24 ünde malignite, %16 s nda romatolojik hastal klar ve %11 inde ise gebelik ile iliflki saptanm flt r. Edinsel hemofilide klinik bulgu ve belirtiler konjenital hemofiliden oldukça farkl d r. S kl kla cilde ve kas içine kanamalar, hematüri, hematemez, melena, postpartum veya postoperatif kanamalar ön plandad r. Konjenital hemofilinin aksine hemartrozlar son derece nadir görülür. nhibitörler genellikle faktör VIII proteininin A2, A3 ve C2 bölgelerine karfl geliflmifl IgG4 tipi otoantikorlard r. A2 ve A3 bölgeleri aktive faktör IX için, C2 bölgesi ise vwf için ba lanma yeridir. Faktör VIII ile otoantikorlar aras ndaki etkileflim iki farkl kinetik özellik gösterir. Tip I kinetik patern: Otoantikorlar zamanla do ru orant l olacak flekilde F VIII inhibisyonuna yol açarlar. Daha çok alloantikorlar n F VIII ile etkileflimi bu paterni izler. Nadir görülür. Tip II kinetik patern: Otoantikorlar ço unlukla FVIII ile etkileflime girdiklerinde karmafl k, do rusal olmayan h zl bir inhibisyon yaparlar. Bu davran fl biçimi tip II patern olarak adland r l r. nhibitörlerin davran fl özelliklerini önceden bilmek tedavi planlamas aç - s ndan önemlidir. Örne in tip II patern gösteren otoantikorlar (inhibitörleri) faktör VIII ilavesi ile satüre etmek son derece güçtür. Dolay s yla bu flekilde davranan antikorlara sahip bir hastada insan faktör VIII dozunu artt rarak yap lacak tedavinin baflar l olmas beklenmemelidir. Edinsel hemofilide aptt uzam fl, faktör VIII düzeyi düflük, protrombin zaman ve trombosit fonksiyonlar normal olarak bulunur. zole aptt uzunlu u faktör VIII, IX, XI, XII, yüksek molekül a rl kl kininojen veya prekallikrein düzeylerinde azalmaya ba l olabilece i gibi plazmada heparin, lupus antikoagülan veya inhibitör gibi antikoagülanlar n bulunmas yla da ilgili olabilir. aptt deki uzaman n faktör düflüklü üne mi yoksa patolojik bir antikoagülan n varl na m ba l oldu unu ay rt etmek için kar fl m testi uygulan r. Eflit miktarlarda normal plazma ile hasta plazmas al narak haz rlanan kar fl mda ölçülen aptt de eri ile normal plazmaya ait aptt de eri aras nda 4 saniye veya daha az fark olmas durumunda faktör eksikli inden, 4 saniyeden daha uzun fark olmas halinde ise inhibitör varl ndan bahsedilebilir. Ancak baz zay f otoantikorlar (inhibitörler) normal flartlar alt nda aptt yi uzatmayabilir. Bu durumda hem kar fl m hem de normal plazmay 37 C de bir saatten uzun inkübe ederek aptt de erleri aras ndaki fark görmek gerekir. nkübasyon es- 89

4 Cem Ar nas nda normal plazmadaki faktör VIII miktar parçalanmaya ba l azalacakt r. Kar fl mda bu azalma inhibitöründe etkisiyle daha h zl olaca ndan inkübasyon sonras normal plazma ile kar fl m aptt leri aras ndaki fark belirginleflir. On saniyenin üzerindeki farklar inhibitör varl lehine de erlendirilir. Faktör VIII e karfl geliflmifl otoantikorlar n say sal olarak belirtilebilmesi için 1975 y l nda Bethesda, Maryland da gelifltirilen Bethesda yöntemi kullan lmaktad r. Bir Bethesda ünitesi (BU) 37 C de 2 saat inkübe edilen normal plazmadaki faktör VIII miktar n n % 50 sini inaktive eden inhibitör miktar olarak tan mlanm flt r. Daha sonra Verbruggen taraf ndan modifiye edilen bu yöntem günümüzde yayg n olarak kullan lmaktad r. 5 Bethesda ünitesi 1 ise zay f, 1-5 aras nda ise orta dereceli, >5 ise kuvvetli inhibitör varl ndan söz edilir. Edinsel hemofili tedavisi iki aflamadan oluflur: Akut kanaman n durdurulmas nhibitörün eradikasyonu Akut kanamada tedavi Kanamada kullan lacak ilaçlar n seçimi kanaman n fliddetine ve BU titresine göre belirlenir. Genellikle plazma faktör düzeyinin %50 nin üzerine ç kmas yla kanama kontrol alt na al n r. nhibitör düzeyinin <5 BU oldu u durumlarda yüksek doz VIII konsantreleri ve desmopressin (DDAVP) ilk basamak tedavisi olarak denenmelidir. Desmopressin için önerilen doz 0.3 U/kg d r; <3 BU inhibitörü olan hastalarda etkili oldu u bildirilmifltir. nsan faktör VIII için önerilen doz her Bethesda ünitesi için kg bafl na 20 iü + 40 iü fleklinde hesaplan r. Bu doz yak n izlem ile faktör y k m h z do rultusunda yinelenir veya de ifltirilir. Bir baflka yöntem ise iü/kg bolus sonras 4-14 iü/kg/saat ten sürekli infüzyon fleklinde faktör replasman - d r. Bu tedavilere yan t al namamas durumunda veya 5 BU den yüksek inhibitör düzeyleri varl nda insan faktör VIII i ile büyük benzerlik gösteren domuz VIII i kullan labilir. 50 BU nin alt ndaki inhibitör düzeylerinde iü/kg (ortalama 90 iü/kg); BU aras inhibitör düzeylerinde iü/kg 12 saatte bir önerilir. 50 BU nin üzerinde domuz faktör VIII ine karfl çapraz reaksiyon ile yan ts zl k olufltu u bildirilmifltir. Olgular n %15 inde ise domuz faktör VIII ile tedavi sonras faktör VIII inhibitör seviyesinde anamnestik bir art fl gözlenmifltir. Yukar daki tedavilerle hemostaz sa lanamad halde aktive protrombin kompleks konsantreleri (APCC) ve rekombinan aktive faktör VII (rfviia) uygulanmas önerilmektedir. 90

5 Edinsel Nedenli Koagülasyon Bozukluklar Türkiye de bulunan APCC preparat FEIBA içinde FVIIa, FIXa ve az miktarda FXa, FXIa ve trombin bulunur. Ortalama doz 70 iü/kg 8-12 saatte bir olarak önerilmifltir. rfviia (NovoSeven) 90 U/kg her 2-6 saatte bir, 3-4 gün süre ile önerilmektedir. lk 24 saat içinde yan t al namayan hastalar n tedaviden yarar görme olas l düflüktür. Eradikasyon Tedavisi FVIII e karfl geliflen otoantikorlar temizlemek ve bu antikorlar n üretiminden sorumlu hücre klonunu bask lamak amac yla bir tak m immünomodülatör tedaviler denenmektedir. Olgular n yaklafl k 1/3 ünde immünsupresif tedaviden ba ms z olarak spontan remisyon gözlenmektedir. Ancak spontan remisyonun ne zaman, kimde geliflece ini önceden tahmin etmek eldeki verilerle imkans zd r. Bu nedenle akut kanama dönemi atlat ld ktan hemen sonra inhibitörün eliminasyonu için tedavi bafllat lmal d r. Kullan labilecek tedavi alternatiflerinden baz lar afla da s ralanm flt r. Prednizon 1mg/kg/gün, 3-6 hafta (düflük BU li olgular n %30 unda inhibitörü eradike etti i bildirilmifltir) Siklofosfamid 1-2 mg/kg/gün (po). Siklosporin mg/gün IVIG mg/kg Plazmaferez ve immünoadsorbsiyon mmün tolerans indüksiyonu (ITI) Kombine kemoterapi (COP) Rituximab Di er faktör eksiklikleri sonucu oluflan edinsel hemofililer son derece nadir görülürler. fiimdiye dek fibrinojen, fibrin, faktör XIII, protrombin, trombin, faktör V, VII, X, XI, XII ye karfl geliflti i bildirilen inhibitörler vard r. Tedavi yaklafl m eksilen faktörün taze donmufl plazma vb ürünler ile yerine konmas ve gere inde trombosit suspansiyonlar ile hastan n desteklenmesi fleklindedir. Özellikle FV e ait inhibitörlerde yüksek oranda spontan remisyon gözlenir. Eradikasyona ait tedaviler FVIII inhibitör tedavisinden farkl de ildir. Edinsel Heparin Benzeri Antikoagülanlar Heparin bir glikozaminoglikand r. Di er glikozaminoglikanlar aras nda normal damar endotelinde bulunan heparan sulfat ve dermatan sulfat say labilir. Bu son iki molekül de ayn heparin gibi trombin inhibisyonu üzerinden antikoagülan etkiye sahiptir. 91

6 Cem Ar Normalde çok küçük miktarlarda plazmada bulunan bu iki glikozaminoglikan n çeflitli sebeplerle kanda artmas klinik olarak kanamaya yol açmaktad r. Bilinen en önemli etkenlerden biri suramin (antitripanazomal, antineoplastik ilaç) kullan m d r. Suraminin heparan ve dermatan sulfat n degradasyonundan sorumlu enzimi inhibe ederek bu iki maddenin plazma seviyelerini yükseltti i düflünülmektedir. Multipl miyelom, plazma hücreli lösemi ve MGUS da heparin benzeri inhibitörler nedeniyle meydana gelen kanamalar bildirilmifltir. Ayn flekilde akut monoblastik lösemi, mesane kanseri, sistemik mastositoz ve AIDS te de dolaflan glikozaminoglikanlara ba l p ht laflma kusuru olufltu una dair yay nlar mevcuttur. Son derece nadir gözlenen bu klinik tablolarda TT testinde p ht oluflmaz, hem PT hem de aptt uzundur. Ortama protamin ilavesiyle TT düzelir. Klinikte de kanamalar protamin ile kontrol alt na al n r. Bu hastal klarda glikozaminoglikanlar n kayna tam olarak bilinmemekle birlikte hücrelerden artm fl oranda sal nd klar düflünülmektedir. KAYNAKLAR 1. R, Kentro TB, Kitchens CS. A natural history of 16 patients with factor VIII inhibitors receiving little or no therapy. Arch Intern Med 1987; 147: Boggio LN, Green D. Acquired Hemophilia. Rev Clin Exp Hematol 2001; 5: Rizza C, Spooner R, Giagrande P. Treatment of hemophilia in the United Kingdom Haemophilia 2001; 7: Morrison AE, Ludlam CA, Kessler C. Use of porcine factor VIII in the treatment of patients with acquired hemophilia. Blood 1993; 81: Verbruggen B et al. The Nijmegen modification of the Bethesda assay for factor VIII:C inhibitors: improved specificity and reliability. Thromb Haemost 1995; 73: Delgado J. Acquired hemophilia: Review and meta-analysis focused on therapy and prognostic factors. Br J Haematol 2003; 121: Mudad R, Kane WH. DDVAP in acquired hemophilia A: case report and review of the literature. Am J Hematol 1993; 43: Negrier C, Gondemand J, Sultan Y, et al. Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in France in patients with factor VIII and factor IX inhibitors. Thromb Haemost 1997; 77: Hay C, Negrier C, Ludlam C. The treatment of bleeding in acquired hemophilia with rfviia: a multicenter study. Thromb Haemost 1997; 78: Grossman SA, Phuphanic S, Lesser G, et al. Toxicity, efficacy and pharmacology of suramin in adults with recurrent high grade gliomas. J Clin Oncol 2001; 19: