MULTİPLE MYELOMADA KANAMA VE TROMBOZ. Prof.Dr. Cengiz BEYAN GATF Hematoloji BD

Transkript

1 MULTİPLE MYELOMADA KANAMA VE TROMBOZ Prof.Dr. Cengiz BEYAN GATF Hematoloji BD

2 Olgu Sunumu 43 yaşında kadın Kanama diyatezi, anemi, ESR yüksekliği İki ay önce yurtdışı bir hastanede over kist rüptürü nedeni ile acil ameliyat * Ciddi postoperatif kanama 14 ünite eritrosit süspansiyonu, çok miktarda taze plazma

3 Olgu Sunumu APTT 84,4 saniye * 1:1 normal plazma ilavesi ile düzelmiyor * F VIII aktivitesi %6 * F VIII inhibitör 10 Bethesda ünitesi Fibrinojen, FDP, VWF, F II, V, VII, IX, X, XI, XIII aktiviteleri normal

4 Akkiz F VIII İnhibitörü ESR 110 mm/saat, Serum albumini 2,5 g/dl, Serum globulini 5,6 g/dl, CRP 47,8 mg/l SPE de gama bölgesinde monoklonal pik Serum IgG yüksek Serum ve idrarda immünfiksasyonla IgG-kappa Kafatası, pelvis ve lomber vertebralarda litik lezyonlar Kİ aspirasyonunda %40 plazma hücresi IgG-kappa MM + Akkiz F VIII İnhibitörü

5 Yaklaşım ve Klinik Seyir Akkiz F VIII inhibitörüne eşlik eden IgG-kappa MM (Durie-Salmon; evre IIA) * 3 kür VAD OKİT OKİT sonrası

6

7 Kanama ve Tromboz Sık görülür * Akkiz hemostatik defektlere bağlı laboratuar bulguları yaygın * Klinik olarak önemli kanama komplikasyonları nadir VTE daha sık * Talidomid ve lenalidomid

8 Kanama 1970-Perkins et al. * IgG, IgA ve IgM M proteinli 62 hastada %13, %33, % Mayo Clinic * 869 olguda sıklıkla epistaksis olmak üzere %7 Daha yeni çalışmalar * WM de %17 * Primer amiloidozda %15 periorbital purpura ile prezantasyon * MM da prezantasyon bulgusu değil, terminal bir olay %2-33

9 Kanama İçin Risk Faktörleri Plazma hücreleri ile kemik iliği işgaline bağlı trombositopeni Renal yetmezlik İnvaziv girişimler Tedavi ilişkili toksisiteler * Paraprotein veya amiloid proteini ile ilişkili hemostatik defektler

10 Hiperviskozite Sendromu Kan akımının hücreler, protein veya her ikisinin kombinasyonu ile yavaşlaması ile giden bir tablo Viskozite artınca * Dokulara kan akımı azalır * Halsizlik, iştahsızlık, baş ağrısı, baş dönmesi, çınlama, şuur bulanıklığı, görme bozuklukları * Oral, gastrointestinal, genitoüriner mukozal yüzeylerden ve retinal venlerden mikrovasküler kanamalar

11 Hiperviskozite Sendromu Serum viskozitesi M proteinlerinin miktar ve yapısından etkilenir * IgM, IgA, IgG3 dimerleri, IgG monomerleri Semptomatik hiperviskozite WM de %10-30, MM da %2-6 Serum viskozitesi ile M proteini arasında pozitif bir korelasyon Serum viskozitesi ve hiperviskozite semptomları açısından hastadan hastaya belirgin bir değişkenlik

12 Semptomatik Hiperviskozitede Acil plazmaferez Sitoredüktif tedavi Yaklaşım Plazmafereze cevap oluştuğu gözlenene kadar kan transfüzyonları geciktirilmeli * Anemi tam kan viskozitesini azaltır

13 Vasküler Hasar Ig molekülleri direkt olarak damar duvarlarına ve perivasküler dokulara hasar verir Amiloidoz damar duvarı ve perivasküler dokuda birikim ile ilerleyici organ hasarına yol açar * Ig hafif zincirlerinin depolanmasına bağlı * Ciltte, özellikle periorbital bölgede ve GIS de küçük damar frajilitesi ve kanamalar * Primer amiloidoza bağlı multiple akkiz hemostatik defektlerin eşlik ettiği kanama komplikasyonları

14 Vasküler Hasar Kriyoglobulin gibi davranan M proteini * Dijital iskemi, infarktlar * Yeni tanı WM de %5 Akut tedavi * Isıtma * Plazmaferez * Altta yatan hastalığı hedefleyen kemoterapi

15 Henoch-Schoenlein Purpurası IgA nefropatisinin sistemik manifestasyonu Tipik olarak çocuklarda Alt ekstremitelerde purpura, artrit, karın ağrısı, nefrit, proteinüri HSP ile prezante olan IgA tipi MM * Altta yatan hastalığın tedavisi

16 Trombositopeni Yeni tanı MM da * Mayo Clinic de %13 * Mayo Clinic de %5 Hafif trombositopeni * Kısa sağkalım yönünden bağımsız risk faktörü Kemik iliği infiltrasyonunu yansıtır 2006-Rossi et al. * 228 MGUS luda ITP sıklığı %2,6 Prednizon tedavisine iyi yanıt M proteinlerine bağlı yalancı trombositopeni

17 Trombositoz Olgu sunumları ile sınırlı Trombositoz POEMS sendromluların %50 sinde * POEMS sendromunda artmış IL-6 seviyeleri Reaktif trombositoz Altta yatan hastalığın tedavisi düzelme sağlar

18 Trombosit Fonksiyon Bozukluğu Özellikle IgM olmak üzere M proteinlerinde yüksekliğe eşlik eder * Klinik kanama ile birlikte Paraproteinler ile trombositlerin nonspesifik kaplanması M proteininin spesifik olarak GP IIIa ya veya GP Ib ye bağlanması Yaklaşım * Plazmaferez * Altta yatan hastalığın tedavisi * Aspirin, NSAID gibi ilaçlardan uzak durma

19 Akkiz Koagulopatiler Koagulasyon tarama testlerinde anormallik sık * Genellikle asemptomatik * PT, APTT ve TT de uzama * Fibrinopeptit A ve B oranları normal Fibrin monomer polimerizasyonunun M proteini ile engellenmesi sonucu anormal fibrin pıhtısı yapısı oluşması ve pıhtı retraksiyonunun azalması * Nadiren spesifik proteinleri hedefleyen otoantikor davranışlı M proteini

20 Heparin Benzeri Aktivite Spontan veya girişim sonrası oluşan kanamalar * Normal plazma ile karıştırma sonrası kısmen düzelen APTT de uzama * Protamin eklenmesi sonrası kısmen veya tamamen düzelen TT de uzama * Normal reptilaz zamanı * Ticari kitler ile ölçülebilir heparin aktivitesi Heparan sülfat, kondroitin sülfat Yaklaşım * Protamin infüzyonları * Plazmaferez * Altta yatan hastalığın tedavisi

21 AL Amiloidozlu Hastalarda Koagulasyon Anormallikleri Çalışmalar Yood et al, 1983 Gastineau et al, 1991 Mumford et al, 2000 Gamba et al, 2000 n= APTT de artış %5? %14 %65 PT de artış %17 %26 %24 %22 TT de artış %51 %88 %32 %85 RT de artış %86 %100? %90 F X <%40? %2 %4 %0

22 AL Amiloidoz Genellikle hafif kanamalar, %25-41 * PT de uzama, F X da azalma Akkiz F X eksikliği, %2,5-25 * F X aktivitesi çok değişken * Kanama riski F X eksikliğinin ciddiyeti ile ilişkili değil * Karaciğer ve dalakta F X un AL fibrillere bağlanması Tedavi * PCC * Plazmaferez * rfviia infüzyonu * Splenektomi * Sitotoksik tedavi genellikle etkili değil

23 AL Amiloidoz F IX, VIII, VII, V, II veya F X ve XII kombine, F X ve IX kombine eksiklikler Vitamin K eksikliği, hepatik yetmezlik ve tüketim koagulopatisi gibi akkiz koagulopatinin diğer sebepleri Patolojik fibrinoliz * Antifibrinolitik tedaviye cevap ile birlikte ciddi kanama varlığı * Plazminojen ve alfa2-antiplazmin düşük * Ürokinaz aktivitesinde artış * Plazminojen-alfa2-antiplazmin komplekslerinde yükselme * Hiperfibrinoliz amiloid proteinlere bağlanınca artan tpa aktivitesine bağlı

24 Akkiz von Willebrand Sendromu Lenfoproliferatif hastalığı, özellikle MGUS u olan bazı olgularda Özgeçmiş ve soygeçmişinde kanama diyatezi öyküsü olmayan bir bireyde * Mukokütanöz kanama * İnvaziv girişim sonrası kanama Asemptomatik bireyde hemostaz tarama testleri çalışıldığı zaman anormallik çıkması Sıklığı nadir

25 Akkiz von Willebrand Sendromu Mekanizmalar * VWF-otoantikor immün komplekslerinin oluşumu * Malign tümör hücreleri veya lenfoid hücrelerin yüzeyinde VWF ün tutulması * VWF multimerlerinin artmış proteolizi * VWF ün azalmış sentezi

26 Akkiz von Willebrand Sendromu Primer hemostaz testleri anormal (KZ, PFA-100) APTT hafifçe uzamış * 1:1 karıştırma ile düzelir VWF ilişkili testlerin bazı kombinasyonları anormal * En hassas test multimer analizi Lenfoproliferatif hastalığa eşlik eden akkiz VWS olguları tip IIA multimer paternine sahip * F VIII ve VWF antijeni hafif veya orta derecede azalmış * VWF-RCoF ölçümü ve VWF-CB ölçümü oranları düşük * VWF-RCoF/VWF:Ag ve VWF-CB/VWF:Ag oranları düşük * RIPA azalmış * VWF propeptit antijen konsantrasyonu normal

27 Laboratuar incelemeleri ile tanı Asemptomatik Hastanın klinik durumu Ciddi kanama MM / WM MGUS Hafif kanamalar veya profilaksi IVIg (1 g/kg, iki gün) Klonal hastalığın tedavisi Takip DDAVP (0,3 mg/kg) F VIII / VWF konsantreleri IVIg + DDAVP veya IVIg + F VIII / VWF IVIg (1 g/kg, iki gün)

28 Tromboz VTE yönünden artmış risk * Risk tedavi ile artar Sıklık * Plazma hücre diskrazisi yok ise %0,09 * MGUS ise %0,31 * MM ise %0,87 Risk tanıyı izleyen ilk yıl en yüksek Asemptomatik plazma hücresi klonal hastalığı intrinsik bir protrombotik potansiyele sahip

29 VTE Patogenezi Çok faktörlü * Genel risk faktörleri Önceki VTE öyküsü İmmobilizasyon Santral venöz kateter varlığı * Kemoterapi etkileri * Hastalığa özgü mekanizmalar IL-6 ve VEGF salınımının sebep olduğu inflamatuar sitokin ilişkili etkileşimler * F VIII, VWF, D-dimer düzeylerinde yükselme Lupus antikoagulan, protein C ve S eksiklikleri gibi M proteinine özgü aktiviteler nadir

30 Akkiz Aktive Protein C Direnci %23 (Zangari et al, 2002) %0, %2, %12 (Deitcher et al, 2003; Minnema et al, 2003; Hugo & Jeanet, 2006) %9 (Elice et al, 2006) * Üçte iki olgu tedaviye cevap ve M proteininde azalmayla ilişkili olarak normalleşiyor

31 Tedavi İlişkili VTE CRP yüksekliği APC direnci Hafif zincir hastalığı Talidomid tedavisi * FV Leiden kalıtımı bir faktör değil

32 Talidomid ve Lenalidomid Tedavi etkinliğinde dramatik düzelme * VTE oranlarında artış VTE multiple myelomaya özgü değil * Metastatik melanom, renal hücreli karsinom, prostat kanseri, glioblastom tedavilerinde Talidomid ve lenalidomid ilişkili VTE mekanizmaları net değil

33 Talidomid, Lenalidomid ve Bortezomib İle VTE Oranları Tedavi Yeni Tanı VTE R/R VTE Talidomid %4 <%2, %3 +Deksametazon %17, %24 %8 +Melfelan ve prednizon %12, %20 %11 +Doksorubisin kombinasyonları %10, %24 %58 +Siklofosfamid %11 %7, %8 +Çoklu ajan kemoterapisi %34 %15 Lenalidomid - %0 +Deksametazon %25-75 % Düşük doz deksametazon %9 - +Siklofosfamid - %14 Bortezomib + Melfelan ve prednizon %1 %0 Bortezomib + Deksametazon %0 %1

34 VTE Profilaksi Stratejileri Talidomid ve lenalidomidle kombine tedaviler için farklı VTE profilaksi yaklaşımlarını etkinlik ve kanama riski açısından karşılaştıran prospektif bir çalışma yok

35 Talidomid + Tedavi DMAH Düşük doz Varfarin VTE Sıklığı Tam doz Varfarin Deksa - %13, %25 %0 - ASA Düşük doz Deksa %6,6 Melfelan ve Prednizon % Dokso, Vinkristin, Deksa %9 - - %19 Çoklu ajan kemoterapisi %15-24 % Lenalidomid + Deksa %3, %19 Düşük doz Deksa %12,5 Melfelan ve Prednizon %5,6 Bortezomib + Çoklu ajan kemoterapisi %

36 International Myeloma Working Group VTE Profilaksi Yaklaşımı Aspirin profilaksisi * Yüksek doz deksa, dokso veya çoklu ajan kemoterapisi almamış hastalar DMAH veya INR 2-3 ü hedefleyen varfarin * Ek risk faktörleri olan (VTE öyküsü, trombofili, yeni geçirilmiş cerrahi, devam eden EPO tedavisi) * Yüksek doz deksa, dokso ve çoklu ajan kemoterapisi ile birlikte talidomid veya lenalidomid

37 Bortezomib Artmış VTE riskine eşlik etmez * Talidomid ve lenalidomid ile kombine edildiği zaman VTE riskini azaltabilir ADP ve kollajene bağlı trombosit aktivasyonunu azaltır * VTE komplikasyonlarının daha az olmasının nedeni?

38