SIK KARfiILAfiILAN SANTRAL S N R S STEM TÜMÖRLER : DÜfiÜK DERECEL ASTROS TOM, MEDULLOBLASTOMA, EPEND MOMA ve TEDAV STANDARTLARI Su Gülsün BERRAK*

Transkript

1 SK KARfiLAfiLAN SANTRAL S N R S STEM TÜMÖRLER : DÜfiÜK DERECEL ASTROS TOM, MEDULLOBLASTOMA, EPEND MOMA ve TEDAV STANDARTLAR Su Gülsün BERRAK* Tüm çocukluk ça kanserlerinin yaklafl k %20 sini oluflturmakta olan [1,2] santral sinir sistemi tümörleri (SSS) ülkemizde ve di er geliflmekte olan ülkelerde üçüncü en s k görülen tümör grubudur. SSS tümörleri histolojik tiplerine göre, insidans, ortaya ç k fl yafl, yerleflim yeri, uygulanacak tedavi ve prognoz aç s ndan farkl l klar göstermektedirler (Tablo 1). Onbefl yafl alt nda en s k görülen histolojik tan astrositom iken bunu s ras yla medulloblastoma, di er gliomlar, ependimoma ve di er tümörler takip etmektedirler [3,4]. ASTROS TOMLAR: Astrositomlar n kendi içindeki da l m nda özellikle düflük dereceli tümörler daha s k görülmektedir [5,6]. Düsük dereceli astrositomlar: Düflük dereceli astrositomlar tüm primer SSS tümörlerinin %30-40 ini olufltururlar [6]. Her yaflta ortaya ç kabilmekle beraber tan ortalama olarak 6-11 yaflta konulur. Kal tsal baz hastal klar ile yak n ba lant lar vard r. Tümör bask lay c bir gen olan nörofibromindeki mutasyonlar ile karakterize bir hastal k olan Nörofibromatozis tip 1 (NF1) vakalar n n %5-15 de düflük dereceli astrositomlar görülürken, düflük dereceli astrositomu olan hastalar n yaklafl k %50 de NF1 saptanmaktad r [7]. Bir baflka tümör bask lay c gen olan p53 deki mutasyonlar ile giden Li-Fraumeni sendromunda ise en az 2 jenerasyonda kanser s kl nda art fl, ve/veya ayn kiflide art arda de iflik kanser tipleri görülebilmektedir. Dolay s yla düflük dereceli astrositom varl - nda bu kansere yatk nl k sendromlar da araflt r lmal d r. Düflük Dereceli Astrositomlarda Genel Klinik Bulgular: Tümörün büyüme potansiyeli düflük oldu u için genellikle semptomlar uzun sürelidir. Ancak k sa süreli semptomlar da görülebilir. Tümörün yerleflim yeri ile ba lant l olarak fokal nörolojik bulgular, artm fl kafa içi bas nc na ait bulgular da görülebilir [8]. Düflük Dereceli Astrositomlarda Tan Yöntemleri: Görüntüleme yöntemlerindeki tüm geliflmelere ra men eksizyon veya biyopsi ile histolojik tan s kl kla gerekmektedir. Düflük Dereceli Astrositomlarda Tedavi Prensipleri: Tümörün düflük büyüme potansiyeli nedeniyle, tedavisiz hastalarda bile uzun (10-15 y l) dönem sa kal m müm- kündür [9]. Bu nedenle hastalar n tedavi seçimlerinde uzun dönemdeki yan etkiler göz önüne al nmal d r. Primer cerrahi eksizyon e er güvenli bir flekilde gerçekleflebiliyor ise, tan da ve nüks durumlar nda uygulanacak ilk tedavi seçene idir. Tam rezeksiyon supratentoryal tümörlerde hastalar n %90' nda [10], posterior fossa yerleflimli tümörlerde ise hastalar n 2/3 ünde [11] mümkün olabilmektedir. Tam rezeksiyonu takiben hastalar n uzun dönem sa kal m oranlar yaklafl k olarak %90 civar nda beklenmektedir [9,12]. Radyoterapi y llard r semptomatik ve/veya progresif düflük dereceli astrositomlarda standart tedavi olarak kabul edilmifltir ancak en uygun tedavi seçene i olup olmad konusu halen tart flmal d r. Zira cerrahi olarak ç kart lamayan progresif düflük dereceli gliomalarda radyoterapinin yaflam süresini uzatt na dair yeterli bilgi mevcut de ildir [13-17]. Ek olarak uzun dönemdeki toksisitesi kabul edilebilir s n rlar n üzerindedir. Bu nedenle radyoterapi için mümkün oldu unca geç döneme kayd r lmas gereken ve di er tedavi seçeneklerinin söz konusu olamad durumlarda baflvurulacak bir tedavi yöntemidir diyebiliriz. Kemoterapi ilk olarak özellikle 5 yafl alt olgular n radyoterapiden korunmas amac ile uygulanm flt r ve etkin oldu- u görülmüfltür. Günümüzde çocukluk ça nda kemoterapi, rezeke edilemeyen progresif veya semptomatik düflük dereceli gliomalarda ilk tedavi seçene idir. Hastalarda ço- u zaman uzun dönemde tümör progresyonunu durdurdu- u, bazen de tümör boyutlar nda küçülme oluflturabildi i gösterilmifltir. Bu amaçla kullan lacak çeflitli kemoterapötik ajanlar mevcuttur. Ancak tedavi seçeneklerinde göz önüne al nmas gereken en önemli nokta ilac n uzun dönemdeki toksisite ve karsinojenik/mutajenik risk varl d r. Bu amaçla denenmifl ve etkinli i gösterilmifl baz ilaç kombinasyonlar mevcuttur: Vinkristin + Aktinomisin-D, Vinkristin + Sisplatin, Vinkristin + Karboplatin, 6-Tioguanin + Prokarbazin+ Lomustin + Vinkristin, Temozolamid. Bu ilaç kombinasyonlar n hiç birinin bir di erine, al nan cevap oranlar, olays z sa kal m veya sa kal m yönünden üstünlü ü gösterilememifltir [18-24]. Ancak uzun dönem yan etkileri aç s ndan bak ld nda en masum görünen kombinasyonun bölümümüzde de uygulanmakta olan Vinkristin + Karboplatin oldu u görülmektedir. Görme Yollar Tümörlerinde Tedavi Prensipleri: Görme yollar tümörlerinde tedavi prensipleri di er düflük * Marmara Üniversitesi, Pediatrik Hematoloji - Onkoloji Bilim Dal, Altunizade - stanbul

2 KL N K GEL fi M 035 Tablo 1: Santral Sinir Sistemi Tümörleri Modifiye WHO S n flamas Nöroepitelyal doku tümörleri WHO grade A.Glial tümörler 1.Astrositik tümörler a.astrositom Pilositik Nonpilositik(fibriller, protoplazmik, gemiostatik, gigantoselüler) b.anaplastik astrositom 2.Oligodendroglial tümörler a.oligodendrogliom b.anaplastik oligodendrogliom 3.Ependimal tümörler a.ependimom b.miksopapiller ependimom c.subependimom d.anaplastik Ependimom 4.Koroid pleksus tümörleri a.koroid pleksus papillomu b.koroid pleksus adenomu c.koroid pleksus karsinomu 5.Mikst gliomlar a.oligoastrositom 1.Anaplastik oligoastrositom b.ependimoastrositom 1.Anaplastik ependimoastrositom c. Oligoastroependimom 1.Anaplastik oligoastroependimom d.gliofibrom 6.Glioblastomatöz tümörler a.glioblastome multiforme V b.giant-cell glioblastom V c.gliosarkom V 7.Gliomatozis serebri -V B.Mikst glial-nöronal tümörler 1.Gangliogliom - a.disembriyoplastik nöroepitelyal tümör (DNET) 2.Süperfisiyal serebral astrositom-desmoplastik infantil gangliogliom 3.Pleomorfik ksantoastrositom 4.Subependimal dev hücreli tümör (tüberoskleroz) 5.Anaplastik gangliogliom a.anaplastik süperfisiyal serebral astrositom-desmoplastik infantil gangliogliom (DG) b. Anaplastik pleomorfik ksantoastrositom C. Nöral tümörler 1.Gangliositom a. Anaplastik gangliositom 2.Nörositom a.anaplastik nörositom D.Embryonal tümörler 1.Primitif nöroektodermal tümör (PNET) a.pnet, spesifiye edilmemifl b.pnet, glial diferansiasyonu olan c.pnet, ependimal diferansiasyonu olan d. PNET, nöronal diferansiasyonu olan e. PNET, retinal diferansiasyonu olan f. PNET, mezenflimal diferansiasyonu olan g. PNET, melanositik diferansiasyonu olan h.pnet, multiple diferansiasyonu olan 2.Medulloepitelyom a.medulloepitelyom, glial ependimal nöronal retinal mezenflimal melanositik ve multipl diferansiasyonu olan 3.Atipik teratoid-rabdoid tümör E. Pineal hücreli tümörler 1. Pineositom

3 036 SK KARfiLAfiLAN SANTRAL S N R S STEM TÜMÖRLER dereceli astrositomlarla benzerdir. Cerrahi tedavi ekzofitik kiazmatik hipotalamik tümörler d fl nda mümkün de ildir. Geç yan etkilerinden dolay radyoterapi özellikle küçük yafltaki hastalarda kullan lmamaktad r. Kullan lan çeflitli kemoterapi seçeneklerinin de baflar lar (stabil hastal k+parsiyel cevap) benzer olarak saptanm flt r: Vinkristin + Aktinomisin-D (%62.5) [25]; Vinkristin + Karboplatin (%92) [26]; 6-Tioguanin + Prokarbazin+ Lomustin + Vinkristin (%78-95) [27,28]. Klini imizde de s kl kla uygulanmakta olan Vinkristin + Karboplatin tedavisine optik yolak tümörlerindeki cevap oran n n (stabil hastal k+parsiyel cevap) %86 olarak bulunmufltur. Düflük dereceli astrositomlarda genel tedavi prensiplerini özetlersek (fiekil 1), tümör tam olarak rezeke edildi ise veya hastan n semptomu yok ise hasta klinik ve radyolojik olarak takip edilmelidir. Tümör tam rezeke edilemedi ve hastan n semptomu da var ise cerrahi d fl bir tedavi uygulanmal d r. Tedavi s ras öncelikle kemoterapi sonras nda radyoterapi fleklinde olmal d r. Tablo2: Medulloblastoma Chang Evreleme Sistemi T1: Tm <3cm; orta hatta/serebellar hemisferlerde s n rl. T2: Tm 3cm; komflu bir yap ya yay l m var veya k smen 4. ventrikülü doldurmakta. T3A: Tm komflu iki yap y da kapsamakta veya 4. ventrikülü tamamen doldurmakta ve akuadakt, Foramen Magendie/Luschka ya uzanmakta. T3B: Tm 4. ventrikül taban ndan veya beyin sap ndan köken al yor ve 4. ventrikülü doldurmakta. T4: Tm akuadakt tan 3. Ventrikül/mezensefalona veya üst servikal omurili e yay lmakta. M0: Metastaz yok. M1: BOSta mikroskopik tümör hücreleri. M2: Beyinde subaraknoid aral kda gros nodüler yay l m. M3: Spinal subaraknoid aral kta gros nodüler yay l m. M4: SSS d fl na metastaz. fiekil 1. Düflük Dereceli Astrositomlarda Tedavi Prensipleri Operasyon / Klinik Tan Tam rezeksiyon Tam olmayan rezeksiyon Takip Semptom yok Semptom var/ progresyon Nüks/Progresyon Cerrahi d fl tedavi 2. Tam rezeksiyon KT (<5-9y) RT Nüks/Progresyon MEDULLOBLASTOMA: Primitif nöroektodermal tümör (PNET) santral sinir sisteminin malign invazif bir embriyonik tümörüdür. Serebellum veya 4. ventrikül yerleflimli PNET ler medulloblastoma olarak adland r l r. Medulloblastoma daha çok 15 yafl alt nda (pik 5-8 yafl) s k karfl lafl lan bir beyin tümörüdür [2]. S kl kla lokal olarak ya da beyin omurilik s v s arac - l ile metastaz görülürken, hematojen yolla kemik, kemik ili i gibi uzak metastazlara tan da nadir rastlan l r. Genel Klinik Bulgular: Kafa içindeki bas nç art fl na ba l oluflan bafl a r s, sabah projektil kusma ve letarji s kl kla ilk semptomlar oluflturur.

4 KL N K GEL fi M 037 Tablo 3: Standart Risk Medulloblastomada Tedavi Uygulamalar ve Sonuçlar Protokol Tedavi fiekli Olays z Sa Kal m % Referans SOP RT vs pre-rt VCR, Karbo, VP-16, CYC 60 vs HT 91 CDDP, VP-16, FX, MTX, ARA-C pre-rtvs 65 vs VCR, CDDP, CCNU, post-rt CCG9892 VCR, CDDP, CCNU, Post-RT SJMB 96 VCR, CDDP, yüksek doz 94 (2y l) 39 CYC, post-rt CDDP, sisplatin; VP-16, etoposid; FX, ifosfamid; MTX, metotreksat; ARA-C, sitarabin; VCR, vinkristin; CCNU, lomustin; Karbo, karboplatin; CYC, siklofosfamid; RT, radyoterapi Tablo 4: Yüksek Riskli Medulloblastomada Tedavi Uygulamalar ve Sonuçlar Protokol Tedavi fiekli Olays z Sa Kal m % Referans CCG li ilaç (VCR, BCNU, CDDP, Prok, 5-HU, Ara-C, 43 vs Pred, CYC) pre-rt vs VCR, CCNU,CDDP, post-rt SJMB96 Topotecan pencere prert, VCR, CDDP, Yüksek doz CYC ve otolog-k T SFOP 8 li ilaç (VCR, BCNU, CDDP, Prok, 5-HU, Ara-C, Pred, Cyc) + Karbo, VP-16 pre and post-rt CDDP, sisplatin; VP-16, etoposid; ARA-C, sitarabin; VCR, vinkristin; BCNU, karmustin; Karbo, karboplatin; CYC, siklofosfamid; Prok, prokarbazin; 5-HU, 5-hidrokisiüre; Pred, metilprednizolon; RT, radyoterapi; K T, kemik ili i nakli Daha sonras nda ise ataksik yürüyüfl, alt nc kranyal sinir felci ve di er kranyal sinir defisitleri, durufl bozuklu u karfl m za ç kabilir [8]. Tan Yöntemleri: Tan cerrahi rezeksiyon materyalinin histolojik de erlendirmesi ile konulur. Medulloblastomada Evreleme: Medulloblastoma için uygun tedavi seçene ini belirlemede evreleme yap lmas çok önem tafl maktad r. Medulloblastoma evreleme sistemleri aras nda en yayg n olarak kullan lan ise Chang evreleme sistemidir (Tablo 2). Bu amaçla yap lmas gereken, operasyon sonras ndaki ilk saat içinde manyetik rezonans görüntüleme (MRG) ile operasyon öncesi MRG deki görüntülerin karfl laflt r lmas ile kalan rezidü tümörün belirlenmesidir. Ek olarak e er operasyon öncesi yap lmad ise, operasyondan 21 gün sonra spinal MRG çekilmesi ve lomber ponksiyon ile BOS sitolojisinin sitosantrifüj ile çal fl lmas evrelemenin di er önemli basamaklar d r. Yap lan tetkiklerin sonucuna göre hastalar standart risk veya yüksek risk olarak ikiye ayr l rlar. Üç yafl ndan büyük bir hastada MRG ile 1.5cm2 den az rezidüel hastal k saptanmas standart risk iken, hastan n 3 yafl ve alt nda olmas veya rezidüel tümörünün 1.5cm2 den fazla olmas ve/veya metastazlar n varl yüksek risk olarak tan mlan r. Standart risk hastalarda olays z sa kal m oranlar %60 94, yüksek riskli hastalar içinse %30 67 olarak saptanm flt r [29-37]. Standart Risk Medulloblastomada Tedavi Prensipleri: Standart risk hastalarda tedavideki ilk ve en önemli basamak tümörün maksimum rezeksiyonudur. Baflka bir deyiflle cerrahi ile amaç 1.5cm2 den az rezidüel tümör b rakmakt r. Cerrahi sonras nda ise lokal olarak tümörün tekrarlamas n önlemek amac ile kraniospinal (36 Gy) ve posterior fossaya boost ile (toplam Gy) radyoterapi uygulan r. Operasyon ve radyoterapiye ek olarak kemoterapi uygulan r. S kl kla uygulanan kemoterapötik ilaçlar etkinli i Packer ve arkadafllar [38] taraf ndan kan tlanm fl olan vinkristin, lomustin ve sisplatin kombinasyonudur. Ancak standart risk medulloblastoma da bu tedavinin yan s ra de iflik seçenekler de mevcuttur (Tablo 3). Alman grubu taraf ndan radyoterapi öncesi kemoterapi ile radyoterapi sonras kemoterapi seçenekleri HT91 protokolü ile karfl laflt r ld nda radyoterapiyi operasyondan hemen sonra vermenin olays z sa kal m oran n yükseltti i saptanm flt r [35]. Avrupa da yap lan bir baflka çal flmada sadece radyoterapi ile radyoterapi öncesinde kemoterapi uygulamas karfl laflt r lm fl ve sonuç olarak radyoterapi ile beraber kemoterapi uygulamas n n daha baflar l oldu u gösterilmifltir [34]. Amerika da yap lan iki çal flmada da

5 038 SK KARfiLAfiLAN SANTRAL S N R S STEM TÜMÖRLER Tablo 5: Erken Çocukluk Döneminde Medulloblastoma Tedavi Uygulamalar ve Sonuçlar Protokol Tedavi fiekli Olays z Sa Kal m % Referans POG 8633 VCR,CYC/CDDP,VP16, 2yafl sonu RT vs %31.5 vs %28 45,46 POG 9233 doz-yo un (MO/GTR %69) CCG 8in1 (VCR, CYC, CDDP, BCNU, prok, % HU,Ara-C, Pred) ço u RT almad SJ (<4y) CYC, CDDP/Karbo, VP16; Nükste RT %21 47 GPOH VCR, CYC, Carbo, VP16, MTX, %58 (Lökoensalop) intra-ventrik MTX; nükste RT MO/GTR %82 (S 93%) 42 SFOP (<5y) Carbo, Prok/VP16, CDDP/CYC, VCR; MO/GTR %29 (S 73%) Nükste Busulf,Tiot ve otolog K T sonra RT MO/<GTR %6 43 CDDP, sisplatin; VP-16, etoposid; ARA-C, sitarabin; VCR, vinkristin; BCNU, karmustin; Karbo, karboplatin; CYC, siklofosfamid; Prok, prokarbazin; 5-HU, 5-hidrokisiüre; Pred, metilprednizolon; MTX, metotreksat; Busulf, busulfan; Tiot, tiotepa; RT, radyoterapi; K T, kemik ili i nakli azalt lm fl doz kranyospinal (23.4 Gy) ve 55.8 Gy lokal radyoterapiyi takiben uygulanan kemoterapi ile olays z sa kal m oranlar n n %80 civar nda oldu u gösterilmifltir [36,39]. Bu çal flmalar n sonucunda net olarak radyoterapi ve kemoterapinin beraber uygulanmas gerekti i anlafl lm flt r. Ancak optimal radyoterapi dozu konusunda araflt rmalar devam etmektedir. Yüksek Risk Medulloblastomada Tedavi Prensipleri: Yüksek risk hastalarda tedavi ayn prensip ile yap l r yani; ilk ve en önemli basamak tümörün tama yak n ç kart lmas d r. Sonras nda ise lokal olarak tümörün tekrarlamas n önlemek amac ile kraniospinal (36-40 Gy) ve posterior fossaya boost ile (toplam Gy) radyoterapi uygulan r. Ve sonras nda operasyon ve radyoterapiye ek olarak kemoterapi uygulan r. Yüksek risk hastalarda, standart riskli hastalardan farkl olarak kemoterapi her zaman tedavi protokolünde mevcuttur ancak kemoterapi ilaçlar n n seçimi, dozu ve zamanlamas konular halen daha araflt r lmaktad r (Tablo 4) [29,40,41]. Miyeloablatif ve hiperfraksiyone veya akselere radyoterapi tedavi seçenekleri ile ilgili araflt rmalar devam etmektedir. Erken Çocukluk Döneminde Medulloblastoma Tedavi Prensipleri: Nörotoksisite, kognitif fonksiyonlarda ve büyümede bozulma riskleri nedeni ile 5 yafl alt nda tan alan medulloblastomalarda kraniospinal radyoterapisiz tedavi seçenekleri araflt r lmaktad r (Tablo 5) [42-47]. Küçük yafltaki çocuklarda genel olarak benzer kemoterapötik ajanlar yani vinkristin, siklofosfamid, platin grubu ajanlar ve etoposid kullan lm flt r ve radyoterapi mümkün oldu unca geciktirilmeye çal fl lm flt r li y llarda uygulanan POG çal flmalar nda radyoterapinin ilk tedavi flemas ndan tamamen ç kart lamam fl olmas nedeniyle bu çal flmadaki sa kalan hastalar n tümünün 5 y l n sonunda Q düzeylerinin 60 ve alt nda oldu u ve yard ms z kendi ifllerini yapamaz bireyler olduklar gözlenmifltir [45,46]. Radyoterapinin geç yan etkilerinden korunmak ad na radyoterapi verilmeden yap lan çal flmalarda ise 5 y ll k olays z sa kal m oranlar 20-30% düzeylerinde seyretmifltir [44,47]. Bugüne dek yay nlanm fl çal flmalar n içinde en yüksek olays z sa kal m oran %58 ile Rutkowski ve arkadafllar n n çal flmas ndad r [42]. Ancak bu çal flmada intraventrikuler metotreksat yüzünden hastalar n ço unda lökoensefalopati olufltu u görülmüfltür. lginç olarak lökoensefalopatisi olan hastalar n hiç birinde nörokognitif fonksiyonlarda bozulma görülmemifltir. Frans z grubu 2005 y l nda yay nlanan çal flmalar nda medulloblastomada primer radyoterapi yerine progresyon veya relaps ile karfl laflt klar nda ikincil operasyonu takiben yüksek doz kemoterapi ve kök hücre nakli ard ndan radyoterapi uygulam fllard r. Hastalardaki yüksek yaflam süresi de bu ikincil tedavi opsiyonunun baflar l olabilece ini düflündürmektedir. Bu çal flmada radyoterapi almayanlarda Q nun 91 seviyelerinde oldu u ancak radyoterapi alan grupta 72 seviyesine düfltü ü görülmüfltür [43]. Relaps Medulloblastomada Tedavi Prensipleri: Kombine radyoterapi ve kemoterapi uyguland ktan sonra nüks eden olgular n iyileflme flans çok düflüktür. Yüksek doz kemoterapinin relaps medulloblastoma tedavisinde rolü olabilir. Ancak relaps sonras yüksek doz kemoterapi ile iyileflme flans olanlar izole olarak lokal nüks etmifl, rölatif olarak daha az kemoterapi alm fl ve yüksek doz kemoterapi alacaklar s rada tümörleri total rezeke edilebilmifl hastalar fleklinde say labilir. EPEND MOMA: Ependimal hücre kaynakl olan ependimoma çocukluk ça- n n 3. en s k görülen beyin tümörüdür [48]. Olgular n %70-80 i 8yafl alt ndad r. Dünya Sa l k Örgütüne göre ependimomalar 3 histolojik alt gruba ayr l r: Subependimoma and mikso-papiller ependimoma (Grade ), düflük

6 KL N K GEL fi M 039 dereceli ependimoma (Grade ), and anaplastik ependimoma (Grade ) [49]. Ependimoma olgular n n 2/3 ü posterior fossa yerleflimlidir ve %7-15 olduga tan da dissemine hastal k mevcuttur [50,51]. Çocukluk ça nda ependimomada s kl kla rekürrens lokal olurken, vakalar n %20 de izole uzak nüks de görülebilir. Nüks varl n etkileyen en önemli prognostik faktör yap lan cerrahi rezeksiyonun miktar d r. Rezeksiyon miktar ile karfl laflt r ld nda, prognoza etkili di er faktörler olan yafl ve anaplazi varl n n yaflam süresi üzerine etkisi çok k smi kalmaktad r. Ependimomada Genel Klinik Bulgular: Kafa içindeki bas nç art fl na ba l oluflan bafl a r s, sabah projektil kusma, letarji görülebildi i gibi ataksi, kranyal sinir tutulumu, durufl bozuklu u ile de hastalar karfl m za ç kabilir [8]. Ependimomada Tan Yöntemleri: Tan cerrahi rezeksiyon materyalinin histolojik de erlendirmesi ile konulur. Ependimomada Evreleme: Operasyon sonras ndaki ilk saat içinde yap lan MRG ile operasyon öncesi MRG deki görüntülerin karfl - laflt r lmas ile kalan rezidü tümörün belirlenmesi önemlidir. Ek olarak e er operasyon öncesi yap lmad ise, operasyondan 21 gün sonra spinal MRG çekilmesi ve lomber ponksiyon ile BOS sitolojisinin çal fl lmas evrelemenin di- er önemli basamaklar d r. Ependimoma Tedavi Prensipleri: Ependimomada en optimal tedavi flekli cerrahidir. Befl y ll k sa kal m oranlar gros total rezeksiyon sonras %60-89 aras nda iken, tam rezeke edilemeyen tümörlerde bu oran %21-46 ya düflmektedir [52-59]. Ancak cerrah n raporlad rezeksiyon miktar n n de il, görüntüleme ile saptanan rezeksiyon miktar n n prognostik öneminin oldu u bilinmektedir. Bu nedenle operasyonu takiben 24 saat içinde yap lan MRG ile rezeksiyon derecesinin gösterilmesi önemlidir. Amerika da yap lan çocuk kanser grubu (CCG) çal flmas ile yeni cerrahi teknik ve teknolojilere ra men vakalar n %53 ünde post-op reziduel tümör kald gösterilmifltir [51]. Ayn çal flmada tam rezeksiyon sa lanamayan olgularda reziduel tümörün 1.5cm2 den az olmas durumunda yaflam süresinin tam rezeksiyonlu olgulara benzer oranlarda seyretti i saptanm flt r [51]. Baz yay nlarda ise ilk rezeksiyonu takiben kalan lokal rezidüel tümörün güvenli bir flekilde cerrahi olarak ç kart lmas durumunda yaflam süresinin uzad gösterilmifltir [55,60-62]. Ancak ikinci cerrahinin rolü halen daha net de ildir. Bu nedenle Amerika da çocuk onkoloji grubu (COG) bir çal flma ile lokal rezidüel hastal olan vakalarda adjuvan kemoterapiyi takiben ikincil cerrahinin rolünü araflt rmaktad r (COG ACNS0121). Ependimoman n devam tedavisinde radyoterapinin rolü çok önemlidir. Bu nedenle tarihleri aras nda lokal alan fl nlamas yap l rken, yaflam süresini artt rmak amac ile 1975 tarihinde tüm beyin fl nlamas uygulamalar bafllam flt r. Ancak 1980 lerin sonunda lokal alan fl nlamas ile tüm beyin fl nlamas sonras nda meydana gelen lokal nüks oranlar benzer bulununca toksisiteden kaç nmak amac yla tekrar lokal alan fl nlamas na geri dönülmüfltür. Sonuç olarak 45 Gy ( Gy / fraksiyon) lokal RT ependimomada standart tedavi seçene i haline gelmifltir [58,59,63-65]. Daha sonra yap lan çal flmalar ile hiperfraksiyone radyoterapinin de lokal fl nlamaya bir üstünlü ünün olmad gösterilmifltir [60,66]. fiu anda araflt r lmakta olan konformal ve stereotaktik fl nlama teknikleri ile elde edilen ilk sonuçlar çok umut vericidir [67-72]. Konformal radyoterapi tekni i özellikle 12 aydan büyük çocuklar için kullan lmaya bafllan lm flt r. Konformal radyoterapiden 24 ay sonra yap lan de erlendirme ile nörokognitif fonksiyonlarda da anlaml bir kay p gösterilememifltir [73]. Her ne kadar bu çal flmalarda 2-3 y ll k olays z sa kal m oranlar iyi görünmekte ise de geç dönem nüks oranlar nda veya toksisitede art fl aç s ndan de erlendirme süresi henüz k sad r. Bugüne kadar yap lan çeflitli çal flmalarda primer veya nüks ependimoma tedavisinde kemoterapinin olays z sa kal m oranlar üzerine hiç etkisinin olmad gösterilmifltir [44,51,74-77]. Ancak HT 88/89/91 çal flmas nda adjuvan kombine radyoterapi ve kemoterapinin (ifosfamid, etoposid, metotreksat, sisplatin, sitarabin veya metotreksat, sisplatin, vinkristin) anaplastik ependimom tedavisinde etkili oldu u gösterilmifltir [75]. Sonuç olarak, Dünya Sa l k Örgütüne göre Grade 1 ve 2 ependimomada ana tedavi prensibi; mümkün olan en maksimum rezeksiyonu takiben fokal RT fleklinde özetlenebilir. Anaplastik ependimomda operasyon sonras radyoterapiyi takiben mutlaka kemoterapi uygulanmal d r. Lokal reziduel hastal kta adjuvan kemoterapiyi takiben ikincil cerrahinin rolü ise halen araflt r lmaktad r. Erken Çocukluk Döneminde Ependimoma Tedavi Prensipleri: Nörotoksisite, kognitif fonksiyonlarda ve büyümede bozulma riskleri nedeni ile 5 yafl alt nda tan alan ependimomalarda radyoterapisiz tedavi seçenekleri araflt r lmaktad r. Amerikada pediatrik onkoloji grubu (POG) ve çocuk kanser grubu (CCG), erken çocukluk dönemindeki ependimomalarda kemoterapi uygulamalar ile radyoterapinin geciktirilmesini amaçlar iken Frans z çocuk onkoloji grubu (SFOP) bu hastalara sadece kemoterapi vererek radyoterapiyi hiç vermemek yolunu tercih etmifllerdir. Ancak tüm bu çal flmalardan net olarak ependimomada kemoterapinin sadece radyoterapinin geciktirilmesinde etkili olabilece i sonucu ç km flt r [45,78,79]. Relaps Ependimomada Tedavi Prensipleri: Nüks ependimomada mümkün ise re-operasyon ve daha önce uygulanmad ise radyoterapi önerilir. Nüks ependimomda kemoterapi seçenekleri ise çok k s tl ve daha çok

7 040 SK KARfiLAfiLAN SANTRAL S N R S STEM TÜMÖRLER palyatiftir. Nisbeten etkili oldu u bilinen kemoterapötik ajanlar vinkristin, siklofosfamid, etoposid, karboplatinolarak say labilir [80-82]. Stereotaktik radyoterapinin rolü ise halen daha araflt r lmaktad r [67,72,83]. Yüksek doz kemoterapiyi takiben otolog kemik ili i nakli de nüks ependimomda denenmifltir. Ancak hem toksisitesi çok yüksek, hem de klinik yan t çok düflük olarak bulunmufltur [81,82]. KAYNAKLAR: 1. Kutluk MT, On behalf of TPOG. First National Pediatric Cancer registry in Turkey: A Turkish Pediatric Oncology Group (TPOG) Study. Pediatric Blood and Cancer 2004:43: Parkin DM, Kramarova E, Draper GJ et al (eds). nternational ncidence of Childhood Cancer. Vol. Lyons: nternational Agency for Research on Cancer, 1998: ARC Scientific Publication No Kleihues P, Louis DN, Scheithauer BW, et al. The WHO classification of tumors of the nervous system. J Neuropathol Exp Neurol 2002:61: Ries LAG, Smith MA, Gurney JG, et al (eds). Cancer ncidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program , National Cancer nstitute, SEER Program. NH Pub. No Bethesda, MD, Kaatsch P, Rickert CH, Kuhl J, et al. Population-based epidemiologic data on brain tumors in German children. Cancer 2001:92: CBTRUS. Statistical report: primary brain tumors in the United States, Hindsale (L): Central Brain Tumor Registry of the US (publishing assistance was provided by the Stromberg Allen Company), Listernick R, Louis DN, Packer RJ, et al. Optic pathway gliomas in children with neurofibromatosis 1: Consensus statement from the NF1 Optic Pathway Glioma Task Force. Ann Neurol 1997:41: Yaz c N, Varan A. Çocukluk ça beyin tümörleri. Türkiye Klinikleri 2004:Onkoloji Özel Say s : Pollack F, Pang D, Albright AL. The long-term outcome in children with late-onset aqueductal stenosis resulting from benign intrinsic tectal tumors. J Neurosurg 1994:80: Hirsch JF, Sainte Rose C, Pierre-Kahn A, et al. Benign astrocytic and oligodendrocytic tumors of the cerebral hemispheres in children. J Neurosurg 1989:70: Smoots DW, Geyer JR, Lieberman DM,et al. Predicting disease progression in childhood cerebellar astrocytoma. Childs Nerv Syst 1998:14: Kilic T, Ozduman K, Elmaci,et al. Effect of surgery on tumor progression and malignant degeneration in hemispheric diffuse low-grade astrocytomas. J Clin Neurosci 2002:9: Pollack F, Claassen D, al-shboul Q, et al. Low-grade gliomas of the cerebral hemispheres in children: an analysis of 71 cases. J Neurosurg 1995:82: Forsyth PA, Shaw EG, Scheithauer BW, et al. Supratentorial pilocytic astrocytomas. A clinicopathologic, prognostic, and flow cytometric study of 51 patients. Cancer 1993:72: Jenkin D, Angyalfi S, Becker L, et al. Optic glioma in children: surveillance, resection, or irradiation? nt J Radiat Oncol Biol Phys 1993:25: Shaw EG, Daumas-Duport C, Scheithauer BW, et al. Radiation therapy in the management of low-grade supratentorial astrocytomas. J Neurosurg 1989: 70: Shibamoto Y, Kitakabu Y, Takahashi M, et al. Supratentorial low-grade astrocytoma. Correlation of computed tomography findings with effect of radiation therapy and prognostic variables. Cancer 1993:72: Bouffet E, Goldman S, Jakacki R, et al. Pilot study of vinblastine in patients with recurrent and refractory low-grade glioma [abstract]. Neuro-oncol 2004:6: Quinn JA, Reardon DA, Friedman AH, et al. Phase trial of temozolomide in patients with progressive low-grade glioma. J Clin Oncol :21: Kuo DJ, Weiner HL, Wisoff J, et al. Temozolomide is active in childhood, progressive, unresectable, lowgrade gliomas. J Pediatr Hematol Oncol 2003:25: Walter AW, Gajjar A, Reardon DA, et al. Tamoxifen and carboplatin for children with low-grade gliomas: a pilot study at St. Jude Children's Research Hospital. J Pediatr Hematol Oncol 2000:22: Packer RJ, Ater J, Allen J, et al. Carboplatin and vincristine chemotherapy for children with newly diagnosed progressive low-grade gliomas. J Neurosurg 1997:86: Pons MA, Finlay JL, Walker RW, et al. Chemotherapy with vincristine (VCR) and etoposide (VP-16) in children with low-grade astrocytoma. J Neurooncol 1992:14: Petronio J, Edwards MS, Prados M, et al. Management of chiasmal and hypothalamic gliomas of infancy and childhood with chemotherapy. J Neurosurg 1991:74: Packer RJ, Sutton LN, Bilaniuk LT, et al. Treatment of chiasmatic/hypothalamic gliomas of childhood with chemotherapy: an update. Ann Neurol 1988:23:79-85.

8 KL N K GEL fi M Gnekow AK, Kortmann RD, Pietsch T, et al. Low grade chiasmatic-hypothalamic glioma-carboplatin and vincristin chemotherapy effectively defers radiotherapy within a comprehensive treatment strategy - report from the multicenter treatment study for children and adolescents with a low grade glioma - HT-LGG of the Society of Pediatric Oncology and Hematology (GPOH). Klin Padiatr 2004:216: Lancaster DL, Hoddes JA, Michalski A. Tolerance of nitrosurea-based multiagent chemotherapy regime for low-grade pediatric gliomas. J Neurooncol 2003:63: Prados MD, Edwards MS, Rabbitt J, et al. Treatment of pediatric low-grade gliomas with a nitrosourea-based multiagent chemotherapy regimen. J Neurooncol 1997:32: Zeltzer PM, Boyett JM, Finlay JL, et al. Metastasis stage, adjuvant treatment, and residual tumor are prognostic factors for medulloblastoma in children: conclusions from the Children's Cancer Group 921 randomized phase study. J Clin Oncol 1999:17: Miralbell R, Bieri S, Huguenin P, et al. Prognostic value of cerebrospinal fluid cytology in pediatric medulloblastoma. Swiss Pediatric Oncology Group. Ann Oncol 1999:10: Evans AE, Jenkin RD, Sposto R, et al. The treatment of medulloblastoma. Results of a prospective randomized trial of radiation therapy with and without CCNU, vincristine, and prednisone. J Neurosurg 1990:72: Bailey CC, Gnekow A, Wellek S, et al. Prospective randomised trial of chemotherapy given before radiotherapy in childhood medulloblastoma. nternational Society of Paediatric Oncology (SOP) and the (German) Society of Paediatric Oncology (GPO): S- OP. Med Pediatr Oncol 1995:25: Gottardo NG, Gajjar A. Current Therapy for Medulloblastoma. Curr Treat Options Neurol 2006:8: Taylor RE, Bailey CC, Robinson KJ, et al. Outcome for patients with metastatic (M2-3) medulloblastoma treated with SOP/UKCCSG PNET-3 chemotherapy. Eur J Cancer 2005:41: Kortmann RD, Kuhl J, Timmermann B, et al. Postoperative neoadjuvant chemotherapy before radiotherapy as compared to immediate radiotherapy followed by maintenance chemotherapy in the treatment of medulloblastoma in childhood: results of the German prospective randomized trial HT '91. nt J Radiat Oncol Biol Phys 2000:46: Packer RJ, Goldwein J, Nicholson HS, et al. Treatment of children with medulloblastomas with reduced-dose craniospinal radiation therapy and adjuvant chemotherapy: A Children's Cancer Group Study. J Clin Oncol 1999:17: Packer RJ, Gajjar A, Vezina G, et al. Phase study of craniospinal radiation therapy followed by adjuvant chemotherapy for newly diagnosed average-risk medulloblastoma. J Clin Oncol 2006:24: Packer RJ, Sutton LN, Goldwein JW, et al. mproved survival with the use of adjuvant chemotherapy in the treatment of medulloblastoma. J Neurosurg 1991:74: Strother D, Ashley D, Kellie SJ, et al. Feasibility of four consecutive high-dose chemotherapy cycles with stem-cell rescue for patients with newly diagnosed medulloblastoma or supratentorial primitive neuroectodermal tumor after craniospinal radiotherapy: results of a collaborative study. J Clin Oncol 2001:19: Gajjar A, Chintagumpala M, Ashley D, et al. Riskadapted craniospinal radiotherapy followed by highdose chemotherapy and stem-cell rescue in children with newly diagnosed medulloblastoma (St Jude Medulloblastoma-96): long-term results from a prospective, multicentre trial. Lancet Oncol 2006:7: Verlooy J, Mosseri V, Bracard S, et al. Treatment of high risk medulloblastomas in children above the age of 3 years: a SFOP study. Eur J Cancer 2006:42: Rutkowski S, Bode U, Deinlein F, et al. Treatment of early childhood medulloblastoma by postoperative chemotherapy alone. N Engl J Med 2005:352: Grill J, Sainte-Rose C, Jouvet A, et al; French Society of Paediatric Oncology. Treatment of medulloblastoma with postoperative chemotherapy alone: an SFOP prospective trial in young children. Lancet Oncol 2005:6: Geyer JR, Zeltzer PM, Boyett JM, et al. Survival of infants with primitive neuroectodermal tumors or malignant ependymomas of the CNS treated with eight drugs in 1 day: a report from the Childrens Cancer Group. J Clin Oncol 1994:12: Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, et al. Postoperative chemotherapy and delayed radiation in children less than three years of age with malignant brain tumors. N Engl J Med 1993:328: Duffner PK, Horowitz ME, Krischer JP, et al. The treatment of malignant brain tumors in infants and very young children: an update of the Pediatric Oncology Group experience. Neuro-oncol 1999:1:

9 042 SK KARfiLAfiLAN SANTRAL S N R S STEM TÜMÖRLER 47. Walter AW, Mulhern RK, Gajjar A, et al. Survival and neurodevelopmental outcome of young children with medulloblastoma at St Jude Children's Research Hospital. J Clin Oncol 1999:17: Strother DR, Pollack F, Fisher PG, et al. Tumors of the Central Nervous System. n: Pizzo PA, Poplack DG, editor. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 4th ed. Volume 1. Philedelphia: Lippincott Williams and Wilkins; p Wiestler O, Schiffer D, Coons S, et al. Ependymoma. n: Kleihaus P, Cavanee W, editor. Pathology and Genetics of Tumors of the Nervous System. Lyon: ARC Press; p Perilongo G, Massimino M, Sotti G, et al. Analyses of prognostic factors in a retrospective review of 92 children with ependymoma: talian Pediatric Neurooncology Group. Med Pediatr Oncol 1997:29: Robertson PL, Zeltzer PM, Boyett JM, et al. Survival and prognostic factors following radiation therapy and chemotherapy for ependymomas in children: a report of the Children's Cancer Group. J Neurosurg 1998:88: Kulkarini AV, Bouffet E, Drake JM. Ependymal Tumors. n: Walker DA, Perilongo G, Punt JA, et al, editor. Brain and Spinal Tumors of Childhood. 1st ed. London: Arnold; p Rogers L, Pueschel J, Spetzler R, et al. s gross-total resection sufficient treatment for posterior fossa ependymomas? J Neurosurg 2005:102: Pollack F, Gerszten PC, Martinez AJ, et al. ntracranial ependymomas of childhood: long-term outcome and prognostic factors. Neurosurgery 1995:37: Goldwein JW, Glauser TA, Packer RJ, et al. ntracranial ependymomas in children. nt J Radiat Oncol Biol Phys 1990:19: Paulino AC, Wen BC, Buatti JM, et al. ntracranial ependymomas: an analysis of prognostic factors and patterns of failure. Am J Clin Oncol 2002:25: Oya N, Shibamoto Y, Nagata Y, et al. Postoperative radiotherapy for intracranial ependymoma: analysis of prognostic factors and patterns of failure. J Neurooncol 2002:56: Rousseau P, Habrand JL, Sarrazin D, et al. Treatment of intracranial ependymomas of children: review of a 15-year experience. nt J Radiat Oncol Biol Phys 1994:28: Carrie C, Mottolese C, Bouffet E, et al. Non-metastatic childhood ependymomas. Radiother Oncol 1995:36: Massimino M, Gandola L, Giangaspero F, et al; AE- OP Pediatric Neuro-Oncology Group. Hyperfractionated radiotherapy and chemotherapy for childhood ependymoma: final results of the first prospective AEOP (Associazione taliana di Ematologia-Oncologia Pediatrica) study. nt J Radiat Oncol Biol Phys 2004:58: Foreman NK, Love S, Thorne R. ntracranial ependymomas: analysis of prognostic factors in a population-based series. Pediatr Neurosurg 1996:24: Foreman NK, Love S, Gill SS, et al. Second-look surgery for incompletely resected fourth ventricle ependymomas: technical case report. Neurosurgery 1997:40: Vanuytsel L, Brada M. The role of prophylactic spinal irradiation in localized intracranial ependymoma. nt J Radiat Oncol Biol Phys 1991:21: Shaw EG, Evans RG, Scheithauer BW, et al. Postoperative radiotherapy of intracranial ependymoma in pediatric and adult patients. nt J Radiat Oncol Biol Phys 1987:13: Goldwein JW, Corn BW, Finlay JL, et al. s craniospinal irradiation required to cure children with malignant (anaplastic) intracranial ependymomas? Cancer 1991:67: Kovnar E, Curran W, Tomita T, et al. Hyperfractionated irradiation for childhood ependymoma: Early results of a phase Pediatric Oncology Group study. J Neurooncol 1997:33: Jawahar A, Kondziolka D, Flickinger JC, et al. Adjuvant stereotactic radiosurgery for anaplastic ependymoma. Stereotact Funct Neurosurg 1999: 73: Aggarwal R, Yeung D, Kumar P, et al. Efficacy and feasibility of stereotactic radiosurgery in the primary management of unfavorable pediatric ependymoma. Radiother Oncol 1997:46: Grabb PA, Lunsford LD, Albright AL, et al. Stereotactic radiosurgery for glial neoplasms of childhood. Neurosurgery 1996:38: Hirato M, Nakamura M, noue HK, et al. Gamma knife radiosurgery for the treatment of brain stem tumors. Stereotact Funct Neurosurg 1995:64: Loeffler JS, Rossitch E Jr, Siddon R, et al. Role of stereotactic radiosurgery with a linear accelerator in treatment of intracranial arteriovenous mal-formations and tumors in children. Pediatrics 1990:85: Stafford SL, Pollack BE, Foote RL, et al. Stereotactic radiosurgery for recurrent ependymoma. Cancer 2000:88: Merchant TE, Mulhern RK, Krasin MJ, et al. Preliminary results from a phase trial of conformal radiation therapy and evaluation of radiation-related CNS effects for pediatric patients with localized ependymoma. J Clin Oncol 2004:22:

10 KL N K GEL fi M Humpl T, Neuser H, Bruhl K, et al. Clinical aspects and prognosis of ependymoma in infants and children. A single institution experience. Childs Nerv Syst 2001:17: Timmermann B, Kortmann RD, Kuhl J, et al. Combined postoperative irradiation and chemotherapy for anaplastic ependymomas in childhood: results of the German prospective trials HT 88/89 and HT 91. nt J Radiat Oncol Biol Phys 2000:46: Spagnoli D, Tomei G, Ceccarelli G, et al. Combined treatment of fourth ventricle ependymomas: report of 26 cases. Surg Neurol 2000:54: Evans AE, Anderson JR, Lefkowitz-Boudreaux B, et al. Adjuvant chemotherapy of childhood posterior fossa ependymomas: Cranial-spinal irradiation with or without adjuvant CCNU, vincristine, and presnisone: A Children's Cancer Group Study. Medical and Pediatric Oncology 1996:27: Grill J, Le Deley MC, Gambarelli D, et al; French Society of Pediatric Oncology. Postoperative chemotherapy without irradiation for ependymoma in children under 5 years of age: a multicenter trial of the French Society of Pediatric Oncology. J Clin Oncol 2001:19: Strother D, Kepner J, Aronin, et al. Dose-intensive chemotherapy prolongs EFS for very young children with ependymoma. Results of pediatric oncology group study Proceedings of the Am Soc Clin Oncol 2000:19:585a, Abstract Chiu JK, Woo SY, Ater J, et al. ntracranial ependymoma in children: analysis of prognostic factors. J Neurooncol 1992:13: Grill J, Kalifa C, Doz F, et al. A high dose busulfanthiotepa combination followed by autologous bone marrow transplantation in childhood recurrent ependymoma. A phase 2 study. Pediatr Neurosurg 1996:25: Mason WP, Goldman S, Yates AJ, et al. Survival following intensive chemotherapy with bone marrow reconstitution for children with recurrent intracranial ependymoma. A report of the Children s Cancer Group. J Neuro-Oncol 1998:37: Kinoshita M, zumoto S, Kagawa N, et al. Longterm control of recurrent anaplastic ependymoma with extracranial metastasis: importance of multiple surgery and stereotactic radiosurgery procedures-- case report. Neurol Med Chir 2004:44: