Ailevi Kanser Sendromları. Prof.Dr. Özgür ÇOĞULU EÜTF Pediatrik Genetik Bilim Dalı Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

Transkript

1 Ailevi Kanser Sendromları Prof.Dr. Özgür ÇOĞULU EÜTF Pediatrik Genetik Bilim Dalı Tıbbi Genetik Anabilim Dalı

2 Sıkılanlar 1 Sıkılanlar 2 İlgili olanlar Dinleyici Dağılımı

3 Hücre büyümesinin kontrol dışı olması ile karakterize bir hastalık, 2 şekilde gerçekleşir; Nesilden nesile geçen germline, herediter Germ hücrelerinde rastgele oluşan mutasyonlar sonucu Sperm o Hücre bölünmesinin daha fazla olması nedeniyle mutasyon geliştirme riski daha fazla %95 i kodlama yapmayan bölgede Ovum Hayatın herhangi bir döneminde oluşan genetik değişiklikler, sporadik olgular, somatik mutasyonlar Yaklaşık 340 kadar gen Kanser Nedir? Frank TS.Hereditary cancer syndromes. Arch Pathol Lab Med Jan;125(1):85-90.

4

5 Normal bir hücrede mutasyon oluşması durumunda Apoptoz Tamir İnsanda yaklaşık hücre sayısı Herhangi bir hücrenin kanser olabilmesi için 6 spesifik mutasyona uğraması gerekir Mutasyon oranı 10-6 Bir hücrenin 6 mutasyonu olma oranı 10-36!!! Kanser Geliştirme Olasılığı

6 Zigot 1 hücre Mutasyon oranı 5x10-9 Toplam 5x10 9 /baz çifti 45 hücre bölünmesi Yavru hücre başına 25 mutasyon Kodlama yapmayan DNA bölgesi Yetişkin insan 5x10 13 hücre 15 yaşında kolon kriptindeki tek bir stem cell de 1000 mutasyon Kanserde Mutasyon Oranı Tomlinson I, Sasieni P, Bodmer W. How many mutations in a cancer? Am J Pathol Mar;160(3):755-8.

7 Kanser oluşumu Her 3-4 kişiden biri Ölüm Erkeklerin 1/4 Kadınların 1/5 İdeal Erken tanı, Tarama, Hedefe yönelik tedavi, Toksitesi az ilaç kullanma birçok kanserde yeterli ilerleme yok Kanser Kelly KM, Sweet K. In search of a familial cancer risk assessment tool. Clin Genet Jan;71(1):76-83.

8 Tümör Supresör Genler için kanser gelişme riski Bir hücrede TSG de mutasyon olma olasılığı 1/ /1 000 Bir gende hücre bölünmesi sırasında hata olasılığı 1/ HCS nda germline ilk vuruş olması nedeniyle kanser olasılığı 1 milyon kat daha fazla Kanser Oluşumu

9 Genetik bir hastalık Komplike çok basamaklı olaylar zinciri Çok sayıda mutasyonun (anahtar rol oynayan genlerde) fatal birikimi Nokta mutasyonlar Kromozomal ya da gen düzeyinde delesyonlar Heterozigositenin kaybı Metilasyon bozuklukları Sonucunda Onkogen aktivasyonu, Tümör supresyon inhibisyonu Anormal gen ekspresyonu, Genetik ve epigenetik anormalliklerin görülmesine kadar giden bir dizi olaylar, Malign fenotipin oluşumu Kanser

10 Çok sayıda faktörün etkileşimi Bazı faktörler tümör gelişimini inhibe eder (tümör supresör) bazıları da kanser gelişimini uyarır Kanser bu 2 uç arasındaki denge ve DNA nın kendi kendini tamir yeteneğine bağlı Aşamaları Başlangıç İlerleme Malin değişim Progresyon Metastaz Uzun süreç Yıllar alabilir Bu dengeyi bozabilme potansiyeline sahip çok sayıda faktör mevcut Kanser Gelişimi

11 Eksternal büyüme sinyalleriyle bağımsız olarak bölünebilme Eksternal büyümeye karşı olan sinyallere karşı duyarsızlık Apoptozdan kaçma Ölümsüzlük Anjiogenezin uyarılması İnvazyon Kanser için Gerekli 6 Özellik

12 Herhangi 3 kişiden 1 i hayatının bir döneminde kanser geliştirecek Dolayısıyla bir şekilde savunmanın alt olma durumu söz konusu Mevcut mutasyonun diğer mutasyonları tetiklemesi 2 mekanizma o Mutant hücreye ait hızlı büyüme avantajı o Genomun destabilize edilmesi Kromozomal instabilite Mikrosatellit instabilitesi Onkogenler ve tümör supresör genler Kansere Karşı Savunma Mekanizması

13 Sporadik-Somatik mutasyonlar sonucu Tek bir hücrede gelişir Sonraki nesile geçmez Sporadik Herediter Herediter kanser sendromu Kansere yatkınlık sendromu Herediter kanser o 50 den fazla tipi yatkınlık nedeniyle oluşur o Ailevi özellik söz konusu Kanserler

14 Belirgin bir kalıtım şekli ortaya konan ve genetik nedeni olduğu düşünülen ya da saptanan ailevi kanserler Nedenleri TSG RB Onkogen MEN DNA tamir genleri Genomik instabiliteye neden olarak ATS Kansere Yatkınlık Sendromu Nedir?

15 Tümör supresör gen (TP53, BRCA1, BRCA2, APC, RB1) Vücudun gardiyanları, trafiğin kontrolü!!! Fonksiyon kaybı durumunda kanser gelişimi söz konusu Hücre siklusunun devamını engeller Apoptozu uyarır Tek alleli fonksiyon için yeterli Kanser Genetiği

16

17 Gatekeepers Hücre büyümesini sınırlandırır ve hücre siklusunu, proliferasyonu, diferansiasyonu kontrol eder Rb, BRCA1, APC Caretakers DNA yı kontrol eder ve tamir eder p53 Landscapers Mikroçevreyi düzenler Tümör Süpresör Genler

18 Erken evre (Gatekeepers) Oluşan mutasyon ile instabilite ya da çoğalma avantajı İlerleme evresi (Caretakers) Çoğalmaya karşı hücre savunma mekanizmalarının gücü Kanser BRCA1, Rb p53 TSG ler ve Multistage Kanser Gelişimi

19 Onkogenler (Myc, Ras, HER2/neu, RET, KIT, BCR-ABL) Kanser oluşturma kapasitesine sahip gen Normal durumda proto-onkogen ve fizyolojik fonksiyonu var Tek allelin farklı nedenlerle kaybı kontrolsüz hücre çoğalımı için yeterli Kaybı mutasyon oranını arttırması bakımından önemli 80 civarında tarif edilmiş DNA tamir mekanizmasında görevli genler Kanser Genetiği

20 En Sık Karşılaşılan Proto-onkogenler

21 Tümör supresör genler NF1 NF2 BRCA WT1 P53 Rb Kanser Onkogenler Erb-B C-Myc N-ras Ki-ras DNA tamir mekanizması ATX NB Bloom

22 Onkogen etkilenmesi nedeniyle gelişen kalıtsal kanserler TSG lere oranla daha seyrek Mutasyon nedeniyle embriyogenezde kontrolsüz hücre büyümesine bağlı spontan terminasyon gelişir Germline kalıtılan genler sadece kalıtsal kanser oluşumunda sorumlu olmayıp sporadik aynı kanser tipinin gelişiminde de sorumlu Spermlerde aktif bölünme daha fazla olması nedeniyle ovuma göre daha yüksek olasılıkla sonraki nesillere mutasyon aktarımı %95 i kodlama yapmayan bölgede Kanser Genetiği

23 Kanserlerin yaklaşık %10 u kalıtsal gen değişikliği Kansere karşı koruyan bir yapıda olan genlerde bir değişiklik olması sonucu üst nesilden kalıtılır %50 olasılıkla bu değişiklik sonraki nesile geçer Dominant Mutlaka kanser geliştireceği ya da her tip kanser gelişeceği anlamına gelmez "genetic susceptibility genetik yatkınlık tanımlaması Kansere Yatkınlık Sendromu

24 Üreme hücrelerinde mutasyon Sonraki nesile geçer Hücre siklusu DNA tamiri ile ilgili genlerde etkilenme söz konusu Bütün hücrelerde germline mutasyon mevcut Mitotik siklus sonucu somatik hücrelerde sonraki mutasyonlarda hastalık gelişir Genellikle genetik olarak ailesel anlamda otozomal dominant; hücresel düzeyde resesif yani two hit hipotezi geçerli Tespit edilmeyen hastalığa yol açan birçok mutasyon daha vardır Kansere Yatkınlık Sendromlarında Sorun Nerede? Turnbull C, Hodgson S. Genetic predisposition to cancer. Clin Med Sep-Oct;5(5): Rahner N, Steinke V. Hereditary cancer syndromes. Dtsch Arztebl Int Oct;105(41):

25 Bazılarında sadece kanser gelişimi ön plandadır Daha nadir diğerlerinde multisistem etkilenme Tipik fenotip Nörolojik patoloji vb Kanser Kalıtsal Yatkınlık %10 Sporadik Kanser Bulgusu Ön Planda Sendromik Bulgular Ön Planda HNPCC, HBOC, MEN, Rb.. Cowden, Nörofibromatozis, Costello, Bloom, WAGR.. %90 Kansere Yatkınlık Sendromu

26 HNPCC FAP HBOC MEN En İyi Bilinen Sendromlar Frank TS.Hereditary cancer syndromes. Arch Pathol Lab Med Jan;125(1):85-90.

27 Ataksi Telenjiektazi Bloom Cowden Familyal adenomatozis polipozis Peutz Jeggers Rothmund Thomson TS Von Hippel Lindau Kseroderma Pigmentozum NF MEN Nijmegan Breakage Li Fraumeni Fanconi HNCC Rb Herediter papiller renal kanser Yüksek Düzeyde Penetrans Gösteren Kanserler Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene Aug 23;23(38):

28 Allel frekansı Kanser Riskinin Genetik Varyantlarla İlişkisi Sık görülen Varyantlar (Düşük penetrans) Nadir görülen Varyantlar (Orta penetrans) Nadir görülen Varyantlar (Yüksek penetrans)

29 Tarif edilen 200 Çoğunluğu otozomal dominant!! Artmış malignite riski ile karakterize olmalarına rağmen sıklıkla benign tümörlere ve jeneralize hastalık tablolarına yatkınlık yaratırlar Cowden hastalığı MEN Birlikte düşünüldüğünde 70 yaşına kadar tam penetrans Kansere Yatkınlık Sendromu Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene Aug 23;23(38):

30 Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V. Update on pediatric cancer predisposition syndromes. Pediatr Blood Cancer Aug;60(8): Knapke et al. Hereditary cancer risk assessment in a pediatric oncology follow-up clinic. Pediatr Blood Cancer Yetişkin kanserlerinin %5-10 u Çocuklukta Kansere Yatkınlık Sendromu 370 kanser hastası-kanser enstitüsü o Toplam %29 kanser araştırılmasına aday, riskli grup (n=109) Ailede kanser hikayesi (%61) Kalıtsal kanser düşündürtecek tümör (%18) Genetik tanı gerektirten tıbbi bir nedene bağlı (%16) Ailede başka bir tıbbi durum nedeniyle (%6) Kansere Yatkınlık Sıklığı

31 Ömür boyu takip gerekir Disiplinler arası kooperasyon gereken Özel takip Akrabalar taranır Aile üyelerine bilgi vermek gerekir Neden Herediter Kanser Sendromunu Tespit Önemli? Rahner N, Steinke V. Hereditary cancer syndromes. Dtsch Arztebl Int Oct;105(41):

32 Durmaz A, Durmaz B, Kadioglu B, Aksoylar S, Karapinar D, Koturoglu G, Orman MN, Ozkinay F, Cogulu O. The Association of minor congenital anomalies and childhood cancer. Pediatr Blood Cancer Jul 1;56(7):

33 Aynı aile tarafında 2 ve üzerinde aynı tip kanser gelişimi 3 nesil aile ağacı analizi en önemlisi Birden fazla jenerasyonda hastalığın görülmesi Erken yaşlarda hastalığın ortaya çıkması 50 yaş Bir kişide birden fazla farklı kanser gelişimi Atipik lokalizasyon ya da bilateral olma, sağ yerleşimli kolorektal kanser Meme kanseri gibi genetik ile ilişkisi bilinen kanser tipinin bir ailede görülmesi Kanser yanısıra başka fenotipik bulguların eşlik etmesi ya da tipik anomalileri taşıma Overgrowth Hemihipertrofi Tipik tümör gelişimi Hemanjioblastoma Feokromasitoma Renal hücreli karsinom Ne Zaman Kansere Yatkınlıktan Şüphelenilmeli? Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V.Update on pediatric cancer predisposition syndromes. Pediatr Blood Cancer Aug;60(8): Nagy R, Sweet K, Eng C. Highly Penetrant Hereditary Cancer Syndromes. Oncogene Aug 23;23(38): Kelly KM, Sweet K. In search of a familial cancer risk assessment tool. Clin Genet Jan;71(1):76-83.

34 Fizik Bulgular Sendromlar Café au Lait NF, Silver Russell, Bloom Avuç içi ve ayak altında çukurluklar, milia Gorlin Anjiofibrom, shagreen lekesi TS Telenjiektazi Ataksi Telenjiektazi Makrosefali Banayan-Riley-Ruvalcaba, Cowden, Sotos, Gorlin, Simpson-Golabi-Behmel Mikrosefali Bloom, Fanconi, Dubowitz Multipl lipom, hemanjiom Banayan-Riley-Ruvalcaba Makroglossi, kulak memesi yarıklanmsı BWS Hiperpigmentasyon NF, Fanconi, Bloom Kansere Yatkınlık Yapan Sendromlarda Şüphelenilecek Fizik Bulgular

35 Fizik Bulgular Çillenme Sendromlar Carney kompleksi Gevşek koyu renkli pigmentasyon Costello Mukokutanöz papillomatöz lezyon Cowden Pigmente retinal lezyon FAP, Gardner Epidermal kist Gardner Hemihipertrofi Proteus, KTW, NF, BWS Vasküler lenfatik malformasyon, nevüs KTW, SWS, Proteus Gigantizm Proteus, BWS Baş parmak ya da radial kemik anomalisi Fankoni Hipertelorizm Gorlin, Simpson-Golabi-Behmel Aniridi WAGR Kansere Yatkınlık Yapan Sendromlarda Şüphelenilecek Fizik Bulgular

36 Tümör Adrenokortikal karsinom, meme kanseri Wilms Hemanjioblastoma Berrak hücreli böbrek kanseri Feokromasitoma Hepatoblastoma Menenjiom, vasküler swannom Kutanöz bazal hücreli karsinom Testiküler tm Nb Melanom Troid kanseri İlgili Sendrom LFS WAGR, BWS, Denys-Drash, SGB VHL VHL, TS VHL, MEN 2B, NF1 BWS, FAP NF2 Gorlin, XP Proteus SGBS, Costello, XP, Werner, Proteus BRRS Kansere Yatkınlık Yapan Sendrom Düşündürecek Tümörler

37 Tümör İlgili Sendrom Medüller troid karsinomu MEN 2 Rabdomyosarkom Herediter RB, LFS, NF1, BWS Optik gliom, nörofibrom NF1 Böbrek ya da SSS ne ait rabdoid tümör Rabdoid tümör yatkınlık sendromu Nöroblastom NF1, BWS Embriyonel rabdomyosarkom NF1, Costello Retinoblastom RB Multipl bazal hücreli karsinom Gorlin Lösemi Trizomi 21, NF, Fanconi Beyin tm LiFraumeni, XP, Bloom Mesane Costello Meme Cowden, LiFraumeni,Bloom,HBOC,BRRS Erkeklerde meme ca Klinefelter,HBOC Kardiyak rabdomyom TS Kansere Yatkınlık Yapan Sendrom Düşündürecek Tümörler

38 Tümör NF BWS İzlem Yıllık izlem ve göz takibi; düzenli TA takibi; ayrıntılı sistem muayenesi 3 ayda bir abdominal USG, AFP; 6 ayda bir karın muayenesi MEN 1 Takip 5-10 yaş arası başlar, AKŞ, Ca, PTH, insülin, prolaktin, IGF1; yıllık USG; 3-5 yılda bir pankreatik ve hipofiz MRI; yıllık abdominal ve kafa MRI MEN 2 LFS VHL FAP 2A için 5 yaşına kadar, 2B için ilk yıl proflaktik troidektomi; yıllık katekolamin düzey tayini ve 3 yılda bir MRI Adrenokortikal karsinom için her 3-4 ayda bir karın USG, tam kan ve idrar analizi; meme ca için kontrol 18 yaşında başlar, yılda 2 defa muayene, yaşlarında yılda bir mamografi, osteosarkom için yılda bir tüm vücud MRI Retinal hemanjiom için yıllık göz muayenesi; SSS hemanjioblastoması için ergenlik dönemi ile birlikte 2 yılda bir beyin omurilik MRI; Renal kontrol için yılda bir 5 yaşından sonra USG; Pankreas karsinomu için 20 yaşından itibaren MR; feokromasitoma için TA ve katekolamin takibi Sık Görülen KYS ları ve Hepatoblastoma için 3-5 yaşına kadar 3 ayda bir AFP ve karın USG; kolon kanseri için 10 yaşından itibaren yılda bir kolonoskopi İzlem

39 Sendrom İlişkili Tümör İzlem AT Hematolojik, Meme AFP Bloom WT, Osteosarkom, hematolojik BWS taraması Cowden Meme, troid, endometriyum Yıllık, 18 yaş sonrası, 30 dan sonra mamografi, 18 sonrası USG Rb Rb, Osteosarkom Her ay (0-3/12), 2 ayda bir anestezi ile (3/12-7/12), 3 ayda bir (7/12-18/12), 6 ayda bir (3 yaşa kadar), yıllık (7 yaşa kadar) Gorlin Medulloblastom, Bazal hücreli karsinom Sık cilt muayenesi, Nörolojik değerlendirme 6 ayda bir 3 yaşa kadar, sonra yılda 1, 7 yaşına kadar Meme ca. Meme, Over, Pankreas, Prostat, melanom 18 yaşından itibaren her ay elle muayene, klinik muayene 25 y. dan sonra HNPCC Kolon, Endometriyum, Üriner sistem 25 y. dan sonra yılda 2 defa kolon muayenesi Tbs Astrositom, Böbrek, Rabdomyom Göz muayenesi, Renal USG, CT, MRI, EKO, EEG Nf Swannom, Menengiom 10 y.dan sonra yılda bir MR, sık işitme ve görme testi Werner Troid, Menengiom, Melanom, Sarkom Yıllık fizik muayene, idrar analizi XP Deri, Korneal, Melanom, Lösemi Her 3-6 ayda bir cilt ve göz muayenesi Sık Görülen KYS ları ve İzlem

40 Kanser Tipi % HNPCC FAP 80 BRCA BRCA2 60 MEN VHL 25 Kanserler ve Hayat Boyu Risk

41 Hastalık temelinde spesifik düşünülmekle birlikte koruyucu tedavi bakımından öneriliyor Proflaktik Cerrahi Bilimoria MM.Prophylactic surgery in hereditary cancer syndromes: an ounce of prevention may be the only cure. J Surg Oncol Mar;79(3):131-3.

42 Genel kural Çocuklukta başlayan bir hastalık durumu Etkili ve güvenli tarama ve tedavi imkanlarının bulunması durumunda çocuklara test yapılır Test öncesi olayın psikolojik boyutu mutlaka ele alınmalı Çocuk Aile Bazı sendromlara özgü protokoller mevcut VHL MEN Peutz jeggers Pten hjamartom sendromu BWS Kansere Yatkınlık Sendrom Taraması Schiffman JD, Geller JI, Mundt E, Means A, Means L, Means V.Update on pediatric cancer predisposition syndromes. Pediatr Blood Cancer Aug;60(8):

43 Test spesifik, güvenilir ve sonuçları değerlendirilebilir olmalı Sonuçlarına göre ilgili bireyler bu sonuçtan yarar sağlayabilmeli Sonuçlara göre test sonrası genetik danışmanlıkta riskler tartışılabilir, önlemler alınabilir olmalı Çocukluk yaş grubunda kanser testinin kendisi tarafından karar verilebilir yaşa kadar bekletilebilirliğinin değerlendirilmesi, gerekirse ebeveynlerin karar vermesi Kanser Genetik Testi Kararında Önemli Noktalar

44 Kromozomal anomaliler Down sendromu Geçici myeloproliferatif bozukluk-%10 DS Akut lösemi kat artmış risk 5 yaşına kadar %2, 30 yaşına kadar %3 ALL, %2; AML (özellikle M7), %10 M7 riski 400 kat fazla Hangi genler sorumlu??? 329 gen içinde RUNX1, CRF2-4, IFNAR Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

45 Klinefelter sendromu Germ hücreli tümörler Meme kanseri (tüm erkek meme ca. ların %25) Mozaik trizomi 8 Turner sendromu Del (11p) Del(13q) DiGeorge Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

46 Direkt onkojenik etki Trizomi 21-ALL Trizomi 8 AML Trizomi 18--Wilms Mikroçevreye bağlı Trizomi 8 de hematopoetik progenitör proliferasyonu gibi Makroçevre değişiklikleri Hormonal değişiklikler-cinsiyet kromozomal anomalilerde Konstitusyonel Anöploidinin Kanser Yapıcı Etkisi

47 Otozomal Dominant Bozukluklar 1 allelin bozukluğu ile karakterize TSG için 2 hit olması gerekirken klinik düzeyde dominant geçiş söz konusu Retinoblastom Li Fraumeni MEN Famiyal kolon kanser sendromları Herediter Breast/Ovarian Kanser Fakomatozlar TS, NF, VHL, AT, IP Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

48 Nörokutanöz sendromlar SSS patolojisi Cilt bulguları Retinal bulgular Nörofibromatozis Sturge weber Von Hippel Lindau Ataksi Telenjiektazi İnkontinentia Pigmenti Fakomatozlar

49 Friedrich von Recklinghausen tarafından 1882 yılında tanımlanmış 1/2500, NF1, 17q11.2 OD kalıtım ancak sorumlu gen nörofibromin, tümör supresör protein RAS proteinin aktivasyonunu sınırlar Çok geniş ekspresyon Olguların yarısı yeni mutasyon Yıllar içinde nörofibromlar oluşur ve artabilir Komplikasyon durumunda ya da Malignite durumunda cerrahi Optik gliom %50 si NF Çok yavaş ilerler 6 yaşına kadar oluşmalı, yoksa risk çok düşer Takip Yıllık fizik muayene, göz muayenesi, IQ Ergenlikte skolyoz takibi Nörofibromatozis 1

50 OD Yarısı de novo 1/35000 NF2 NF2, 22q12, Merlin proteini, tümör supresör gen Çok az oranda malign tümör gelişir En önemli bulgu işitme kusuru Schwannomas, skin tag benzeri Özellikle vestibüler Diğer bölgelerde de görülebilir Café au lait daha nadir Nörofibromatozis 2

51 OD TSC1 (9. kromozom, hamartin); TSC2 (16. kromozom, tuberin) Tümör supresör gen 2. allelin mutasyonunda tümör gelişimi 2/3 ü de novo mutasyon Majör-minör bulgulara bağlı tanı Benign hamartom ve gelişme geriliği Shagreen patch, ash leaf (>3), sebaceum adenoma Klasik triad, konvülziyon, MR, kutanöz anjiofibrom (%50) Renal hücreli karsinom, kardiyak rabdomyom, dev hücreli astrositom Renal USG, Göz, MRI, EKO, nörolojik muayene Tuberosklerozis

52 En çok bilinen, 1969 yılında tanımlanmış Otozomal dominant Yumuşak doku sarkomları, meme kanseri, lösemi, osteosarkom, beyin tümörü, GİS karsinomu P53 mutasyonu İleri erken yaş tümörleri ile karakterize ancak Çocuklukta gelişebilir 16 yaşına kadar %42 risk Risk altındaki yetişkinler 20 li yaşlardan itibaren yıllık mamogram, MRI Çocukluk çağında kolon kanseri görülebileceğinden kolonoskopi BT önerilmez Li Fraumeni

53 Özellikle (kalıtsal kanser düşündürecek diğer bulguların varlığında) p53 mutasyonu taranması gereken tümörler; Çocukluk çağı adrenokortikal karsinom-% Beyin tümörü-%2-10 Osteosarkom-%3 Rabdomyosarkom-%9 P53

54 OD PTEN geni sorumlu, tümör supresör, 10q23.3 PTEN hamartoma tumour sendromu Bannayan Riley Ruvalcaba Proteus Proteus-like sendrom 1/ Mukokutanöz lezyonlar (30 yaşına kadar %99), uterusleiomyom, GİS polipleri, makrosefali Trichilemmoma ve papillomatöz papüller patognomonik En sık karşılaşılan kanserler Meme (%25-50) Troid (%3-10) Endometriyum Cowden

55 OD VHL geni, 3p25.5, tümör supresör Cafe au Lait, İnternal hemanjiom %80 de etlilenmiş ebeveyn Sıklıkla malin tümör gelişimi Multipl tümör tipleri Renal cell carcinoma (%40), renal kistler Retinal angioma Serebellar hemangioblastoma Feokromasitoma Pancreatik kistler, tümörler Epididimal kistadenom Von Hippel-Lindau Hastalığı

56 Otozomal Resesif Bozukluklar Daha ağır Daha erken yaş Her 2 ebeveynden de hatalı allel gelmeli XP Cockayne TTD (trikotiyodistrofi) AT Fankoni Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

57 BLM geni, %100 penetrans, 15q26.1 OR Bulgular Boy kısalığı Yüzde güneş gören yerlerde rash Uzun ve dar bir yüz, mikrognati, belirgin kulak ve burun Pigmentasyon değişiklikleri, café au lait İmmün bozukluk ve tekrarlayan enfeksiyonlar Kromozom kırıklarına eğilim, SCE de artış Kanser Herhangi bir yaş Lösemi, lenfoma Bloom Sendromu

58 1/300000, OR, FANCA FA proteinleri A,B,C,E,F,G,L,M birleşerek kompleks oluşur FANCD2 üzerinden BRCA1, FANCD1,ATR,BLM gibi proteinlerin tamirinde Bulgular Boy kısalığı Hiperpigmentasyon Özellikle baş parmak olmak üzere parmak anomalisi Kemik iliği yetersizliği Kansere yatkınlık Lösemi (AML)-1/10 Cilt kanseri GIS kanseri, oral kanserler Wilms tümörü Genitoüriner sistem tümörü-vulvar kanserler DNA hasarı yapan ajanlara hassasiyet ve çok sayıda tamir edilememiş kırık DEB Mitomisin C Fanconi Anemisi

59 ATM, 11q22.3 DNA hasarına yanıt defektif ve çift zincir kırıkları tamir edilemez, apoptoz gerçekleşmez ve telomer stabilize değil Bulgular Progresif serebellar ataksi-erken çocuklukta başlar, yürümeyle birlikte Ciltte ve korneada telenjiektazi-5 yaşına kadar belirgin İmmünite bozukluğu (humoral) Kromozom instabilitesi ve ionizan radyasyona duyarlık UV duyarlılığı yok DNA iplikçik tamiri kusurlu ve UV iplikçikleri etkilemez Kanser ile ilişkisi Hematolojik malignite Taşıyıcılarda meme kanseri Yetişkin yaşlara kadar yaşam Ataksi Telenjiektazi

60 Wilms tümörü ilişkili sendromlar WAGR Denys-Drash Frasier BWS Overgrowth sendromlar Simpson Golabi Behmel Wilms, Nb GPC3 Proteus Gonadal, meningiom, parotid adenom PTEN Sotos Hematolojik NSD1 Costello Rabdomyosarkom, Nb, mesane kanseri HRAS Bannayan-Riley-Ruvalcaba Cowden Kansere Yatkınlık Yaratan Sendromlar

61 11p15 de lokalize genlerin defekti sonucu (H19, LIT1, IGF2, CDKN1C) 1/15000 Bulguları Hemihipertrofi Organomegali İşitme kusuru GÜS, Kalp ve kas sistemi anomalileri Normal zeka Kanser Wilms tümör (%5-7) Hepatoblastoma Adrenokortikal tümör Nöroblastoma Beckwidth Wiedemann

62 Diagnostik amaçlı NGS 48 örneğe kadar multiplex 2761 gen, ekzon Hedefli panel, kanser EÜTF Tıbbi Genetik AD Desai AN et al. Cilin Genet, 2012

63 Teşekkür Ederim