Meme ve Jinekolojik Kanser Kontrolünde Genetik Faktörlerin Rolü

Transkript

1 Meme ve Jinekolojik Kanser Kontrolünde Genetik Faktörlerin Rolü TJOD İstanbul Anadolu Şubesi 18 Ekim 2015 Prof. Dr. Cengiz YAKICIER Acıbadem Universitesi ACIBADEM Genetik Tanı Merkezi İstanbul, TÜRKİYE

2 Kolorektal Kanserin Moleküler Genetiği FAP LOH Kromosomal Instabilite HNPCC hmsh2 hmlh1 TGFbRII BAX hmsh3 hmsh6 MIN Microsatellit Instabilitsi

3 3 Kanserleşme ve İntervansiyon Olanakaları Diagnostics 5-35 years

4 Herediter Kanserlere Genetik Yaklaşım Acıbadem Genetik Tanı Merkezi (LABGEN) Herediter Kanser Şüphesi Ayrıntılı Hasta ve Aile Öyküsü Aile ağacı oluşturma Aile Öyküsü Yok Kuvvetli Aile Öyküsü Düşük risk Genetik Check-Up Yüksek risk Uygun Genetik Test ( Yaygın düşük kanser 17 Gen testi (+BRCA 1-2) yatkınlık SNP leri ) 4

5 Herediter Kanserler Erken tanı yaşı. Örneğin 40 yaş ya da menopoz öncesi meme kanseri Ailede birçok kişinin aynı tip kansere yakalanması Değişik tipte, ancak spesifik bir patern oluşturan kanser tiplerinin görülmesi. Örneğin p53 mutasyonuna bağlı Li-Fraumeni sendromunda osteosarkom, beyin, meme, lösemi, adrenokortikal tümör gibi de- ğişik kanserlerin ortaya çıkması. Bir organda bilateral, ya da çok odaklı tümör gelişimi. Kolonda senkron ya da metakron olarak değişik bölgelerden tümör gelişimi, bilateral meme kanseri gibi. Cinsiyetle uyumsuz tümör. Erkekte meme kanseri gelişimi gibi. Belirli bir sendrom düşündüren kanser dışı ek bulguların saptanması. Örneğin PTEN geni mutasyonuna bağlı ve otozomal dominant kalıtılan Cowden hastalığında meme, over, tiroid kanseri sık görülmekte, ancak bu hastalarda makrosefali, oral papillom, skolyoz, mental retardasyon da saptanabilmektedir Guidelines for referral in Europe. In: Risk assessment and management in cancer genetics. Oxford University Pres, New York 2005

6 Herediter Kanserler ve Genetik Danışma Yukarıda sayılan kişisel/aile hikayesi ve/veya klinik özellikler taşıyan kişilere genetik danışma ve test önerilebilir. Ancak; Doğru test yapılmalıdır Yapılacak genetik testin sonuçları doğru bir şekilde yorumlanabilmeli; Test hasta ya da risk altındaki aile bireylerine tanı, ya da medikal ve/veya cerrahi girişim açısından fayda sağlamalı; Test öncesi ve sonrasında mutlaka genetik danışma verilmelidir. Herediter kanserlerin genetik danışması özen isteyen ve yeterince zaman ayrılması gereken bir süreçtir. Negatif ve pozitif sonuçların anlamı, testin danışma alan kişinin durumunu aydınlatıcı bir sonuç vermeyebileceği, mutasyonun çocuklara geçirilme riski ve psikolojik sonuçlar gibi birçok konunun görüşülmesi gereklidir. Bu nedenle genetik danışma şartlarının sağlanamadığı ve deneyimin olmadığı ortamlarda test yapılmamalı, hasta (ya da risk altındaki birey) uygun merkeze yönlendirilmelidir.

7 Herediter Meme/Over Sendromu I. Ailede biri 50 yaşından küçük, 3 meme ve/veya over kanseri vakası, II. Yakın aile bireylerinden birinde menopoz öncesi meme ya da over kanseri tanısı konulmuş, en az iki kanser vakası, III. Yakın aile bireylerinden birinde iki ya da daha çok primer ya da bilateral meme kanseri tanısı konulmuş ve en az iki kanser vakası, IV. Yakın aile bireylerinden bir erkekte meme kanseri tanısı konulmuş olması ve en az iki kanser vakası, V. Kişide over/fallop tüpü/primer peritoneal kanser tanısı, VI. Ailede BRCA1 veya BRCA2 genlerinden birinde mutasyon taşıyan bir birey, VII. Yakın aile bireylerinden birinde meme ya da over kanseri tanısı konulmuş olup Ashkenazi (Doğu Avrupa) Yahudi aileleri mensubu olması 7

8 Over Kanseri Over kanseri jinekolojik kanserler arasında en sık ölüm nedenidir. Hastaların çoğu ilerlemiş hastalık döneminde hekime başvurmaktadır. Genel populasyonda over kanserine yaşam boyunca yakalanma riski 1/70 veya %1,4 kadardır. Kalıtsal epitelyal over kanseri sendromları over kanseri olgularının %5 kadarını etkilemektedir

9 Ailesel Over Kanseri Ailesel over kanserlerinde birkaç farklı genetik mekanizma etkili olmaktadır. Özellikle BRCA1 veya BRCA2 geninin kalıtsal mutasyonları (Herediter Meme/Over Sendromu) Mismatch-repair (hatalı baz eşleşme onarımı) (MMR) genlerinin mutasyonları (HNPCC veya Lynch II) Over Ca Sendromu, Organa özgün (Hereditary Site-Specific Ovarian Cancer Syndrome) (Muhtemelen BRCA1/2 genleri sorumlu

10 Over Kanserinde BRCA1 ve BRCA2 Gen Mutasyonları BRCA1 mutasyonları, meme/over kanseri ve organa özgü over kanseri ailelerinin çoğunda sorumlu tutulmaktadır. Over kanserlerinin %6-8 i BRCA mutasyonlarına bağlanmaktadır. BRCA1 geninin özellikle ilk 2/3 kısmındaki mutasyonlar over kanseri riskini arttırmaktadır. BRCA1 mutasyon taşıyıcılarında 70 yaşına kadar meme kanserine yakalanma riski %65 (CI, %44-78); over kanserine yakalanma riski %39 (CI, %18-54) kadardır. BRCA2 mutasyonu taşıyan kadınların ise 70 yaşına kadar meme kanserine yakalanma riski %45 (CI, %31-56) iken over kanserine yakalanma riski %16 (CI, %2,4-19) kadardır. Oxford Desk Reference Clinical Genetics, Oxford University Pres Inc., New York, USA, 2005

11 BRCA1 ve BRCA2 Gen Mutasyonları Sıklığı Araştırma yapılan özellikle batılı toplumlarda bireylerin 1/300-1/800 arasında bir sıklıkta BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu taşıdıkları tahmin edilmektedir. Doğu Avrupa Yahudileri, Kanada da yaşayan Fransızlar, izlandalılar gibi küçük gruplarda founder mutasyonlar (topluluma özgü) belirlenmiştir. Yüksek gradeli seröz over kanseri, primer peritoneal kanser veya fallop tüpü kanseri tanısı alan hastaların %16-21 inde, aile öyküsü olmaksızın meme veya over kanseri tanısı almış hastaların %9 unda germline BRCA1 veya BRCA2 mutasyonu bulunma olasılığı vardır. ACOG Practice Bulletin No. 103: Hereditary breast and ovarian cancer syndrome. Obstet Gynecol. 2009

12 Over Kanserinde MMR Gen Mutasyonları Lynch sendromu ailesel kanser sendromları arasında değerlendirilmektedir. DNA mismatch (hatalı baz eşleşme) onarımı sisteminde rol oynayan genlerin otozomal dominant mutasyonu söz konusudur. MSH2(2p21) ve MLH1(3p22.3) genlerinin germline mutasyonları herediter nonpolipozis kolorektal kanserlerin (HNPCC) %90 dan fazlasında rol oynar. Daha az ailede MSH6 (<%5) (2p16.3), PMS2 (<%1)(7p22.1) mutasyonları söz konusudur. HNPCC olgularında over kanseri riski %4 kadardır

13 Ailesel Endometrium Kanseri Endometrium kanserlerinin çoğu herediter nonpolipozis kolorektal kanser (HNPCC) ailelerinde gözlenmektedir. HNPCC ailelerinde endometrium kanseri kadınlarda en sık ekstrakolonik kanser olarak gözlenmektedir. Yaşam boyu endometrium kanserine yakalanma riski %50 dir. HNPCC mutasyon taşıyıcısı kadınların endometrium kanserine yakalanma olasılığı genel populasyona oranla 10 kat fazladır. Oxford Desk Reference Clinical Genetics, Oxford University Pres Inc., New York, USA, 2005 Miturski R et al. Mismatch repair genes and microsatellite instability as molecular markers for gynecological cancer detection. Exp Biol Med (Maywood). 2002;

14 Aile Öyküsü ve Aile Ağacı Lynch Sendromu Ailesi

15 Lynch Sendromu Otozomal dominant kalıtımlı Lynch sendromu sık görülen kalıtsal kanser sendromlarındandır. Tüm kolon kanserlerinin %2-3 ünü oluşturmaktadır. Bu sendromda polipozis zemini olmaksızın kolonlardan kanser gelişmektedir ve yaşam boyu kolorektal kanser gelişme riski %80 dir. Bunun yanı sıra başta endometriyum olmak üzere over, mide, biliyer, üriner traktus ve ince bağırsak kanseri riski de artmıştır. Özellikle kadınlarda endometriyum kanseri ilk prezentasyon olabilir. Tüm endometriyum kanseri olgularının %2 sini Lynch sendromunun oluşturduğu bildirilmiştir.

16 Lynch Sendromu Ne Zaman Düşünülmeli? <50 yaş Kolon kanseri Senkron veya metakron kolon kanseri veya Lynch sendromu ile ilişkili tümör Yüksek düzey MSİ histolojisi gösteren <60 yaş KK (lenfosit infiltrasyonu, Crohn benzeri lenfosit reaksiyonu, müsinöz/signet yüzük farklılaşması, medüller büyüme paterni) Kolon kanseri ve Lynch sendromu. ilişkili tümörü olan 1 veya daha fazla <50 yaş 1. derece akraba Kolon kanseri ve Lynch sendromu ile ilişkili tümörü olan 2 veya daha fazla 1. veya 2. derece akraba. Laghi et al. Revised Bethesda guidelines for hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome) 2004 J Natl Cancer Inst

17 Yüksek Riskli Meme/Over Kanseri Ailelerinde BRCA1 ve BRCA2 Genetik Analizi Acıbadem Deneyimi «Kalıtsal Meme/Over Kanseri Sendromu» kriterlerine uyan: 30 aile TÜBİTAK (TEYDEP ) ve İONTEK desteği ile BRCA1/2 tüm gen dizi analizi + MLPA 11 ailede (% 36) patojenik mutasyon saptandı ** BRCA1 ve BRCA2 genlerindeki mutasyonların kalıtsal meme kanseri olgularının yaklaşık %20-40 ından sorumlu olduğu bildirilmiştir. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies. Lancet 2001; 358:

18 Yüksek Riskli Meme Kanseri Vakalarına Yaklaşım (LABGEN) BRCA1 & BRCA2 (Tüm gen mutasyon taraması) MLPA Ek 19 gene taraması (Yeni nesil dizi analizi ile tüm gen) ATM, BARD1, BRIP1, CDH1, CHEK2, NBN, PALB2, PTEN, RAD50, RAD51, STK11, TP53, PMS1, MLH1, PMS2, MSH2, MSH6, MUTYH, MRE11A 18

19 Meme Kanserine Yatkınlıkta Genler & Genetik Faktörler Yüksek Risk : ( risk 5-10 > kez) BRCA1- BRCA2, TP53, PTEN, STK11 Orta Risk: ( risk 2-4> kez) CHEK2, ATM, NBS1, RAD50, BRIP1, PALB2, LSP1, MAP3K1, CDH1 Düşük Risk: ( risk 2< kez) yaygın düşük risk meme kanseri yatkınlık SNP leri AKAP9, CASP8, CHEK2, ESR1, FGFR2, MRPS30, TNRC9, Intergenic_2q35 Intergenic_8q, 16q12, 5p12 ve 6q

20 Common Low-penetrance Breast Cancer Susceptibility SNPs GENE LOCUS GENOTYPE AKAP9 rs T/G CASP8 rs G/G CHEK2 1100delC C/C ESR1 rs C/C FGFR2 rs G/G Intergenic_2q35 rs A/G Intergenic_8q24 rs A/G LSP1 rs T/T MAP3K1 rs A/A MRPS30 rs G/G PALB2 1592delT T/T TNRC9 rs C/C Test Results: INCREASED RISK ABOVE AVERAGE RISK AVERAGE RISK 20

21 Yüksek Risk Meme Kanseri Paneli (50 Aile Sonuçları LABGEN) BRCA1 6 % 11.5 CHEK2 6 % 11.5 BRCA2 5 % 10 PALB2 5 % 10 ATM 3 % 6 TP53 2 % 4 NBN 2 % 4 RAD50 2 % 4 MLH1 2 % 4 MSH2 2 % 4 21

22 Yüksek Risk Meme/Over Kanseri Paneli (50 Aile Sonuçları LABGEN) (II) Tek mutasyon (% 4) bulunan genler: MUTYH, BRIP1, PMS1, PMS2, MSH6, AXIN2, EGFR, CDH1 Test edilen genlerde hiçbir patolojik mutasyon bulunmayan vaka sayısı: 14 (%28) Bir vakada BRCA1 c.5266_5267insc ve BRCA2 c.9682dela (bildirilmemiş) mutasyonları birlikteliği saptanmış olup, her ikisi de güdük protein oluşumuna yol açmaktadır. 22

23 Vaka Küçük aile Bir kız kardeş Meme Ca, 32 yaş, 33 yaş teratoma, 2. primer Meme Ca 35 yaş. Baba, Prostat Ca 65 yaş 23

24 Genetik Test & Danışma Meme Ca. İçin panel önerildi PALB2 mutasyonu tanımlandı (Leu939Trp (c.2816t>g) Leu939Trp (c.2816t>g) mutasyonu daha önce 3 İspanyol Meme Ca ailesinde tanımlanmış Mutasyon diğer kız kardeşte test edildi Leu939Trp (c.2816t>g) kızkardeşte de bulundu Profilaktik cerrahi önerildi Blanco et. al. PLoS One. 2013; 8(7): e

25 25

26 Teşekkürler

27 BRCA1/2 Dışı Genetik Test Endikasyonları Li Fraumeni Sendromu I. Ailede birinin 45 yaşından önce sarkoma geliştirmesi II. Sarkomaya ilave 45 yaşından küçük herhangi bir kanser bulunması III. İki birinci dereceden akrabada herhangi bir yaşta sarkoma, meme, beyin, prostat, pankreas kanseri veya melanoma ya da lösemi gibi Li Fraumeni sendromu alakalı malignite bulunması, Durumunda Li Fraumeni sendromu şüphesi ile TP53 geni mutasyonu araştırılmalıdır. ** Premenoposal dönemde Meme Ca geliştirmiş hastalarda BRCA1 ve BRCA2 genlerinde mutasyon yok ise TP53 gen mutasyonu mutlaka bakılmalıdır. 27

28 PTEN Geni ile İlişkili Sendromlar Çocuklarda (<18 yaş) Makrosefali ve Otizm veya gelişme geriliği Lipoma, papilloma, trichilemmoma, penil bölgede pigmentasyon Arteriovenöz malformasyon veya hemanjiomalar gibi vasküler yapı bozuklukları Gastrointestinal polipler gibi bulgular Ya da çocukluk çağında görülen tiroid kanseri ve germ hücreli tümörler Erişkinlerde: Erişkin Lhermitte-Duclos hastalığı (serebellar tümörler) Otizm spektrum bozuklukları ve makrosefali Fasiyal trichilemmoma, oral ve mukozal papillomatozis, akral keratoz gibi mukokutanöz doku lezyonları ve/veya meme, tiroid (nonmeduller) ve endometriyal kanserlerinin varlığı ve multipl gastrointestinal hamartomlar veya ganglionörinomalar mevcut ise; Cowden sendromu gibi PTEN geni ile ile ilişkili durumlar düşünülüp, bu hastalarda da PTEN genetik analizi önerilmelidir. 28

29 Peutz-Jeghers Sendromu (PJS) Gastrointestinal sistemde benign hamartamatöz polipler (sıklıkla jejunum ve ileumda ve kolon nadiren de duodenum, mide da tutulabilir) Dudaklar, ağız içi ve avuç içinde mukokutanöz melanostik maküller Gastrointestinal sistem tümörleri dışında over, uterus, testis, akciğer, pankreas ve meme gibi organlarda malignansiler Bu sendromun tanımlandığı hemen hemen tüm hastalarda germline heterozigot STK11 (LKB1) mutasyonları bulunmuştur. 29

30 Kalıtsal Diffüz Gastrik Kanser Sendromu Ailede en az bir kişide 40 yaşından önce histolojik olarak diffüz gastrik kanser tanısı alması Ailede en az biri diffüz gastrik kanser olmak üzere iki ya da daha fazla mide kanseri tanısı Mide kanseri vakasının yanı sıra bir meme kanserli vaka bulunması gibi durumunlarda kalıtsal diffüz gastrik kanser şüphesi ile E- Cadherin (CDH1) geni mutasyonu araştırılmalıdır. ** Meme Ca nadiren de olsa ailede ilk kanser vakası olabilir 30