INFINITI HPV-HR QUAD Kullanım Talimatı

Transkript

1 INFINITI HPV-HR QUAD Kullanım Talimatı In Vitro Dianostik Kullanım İçin. SADECE İHRACAT İÇİN Üretim Yeri:, Inc., 2980 Scott Street, Vista, CA USA Yetkili AB Temsilcisi : BÜHLMANN Laboratories AG Baselstrasse 55 CH-4124, Schönenbuch, Switzerland 1 of 10

2 KULLANIM AMACI INFINITI HPV-HR QUAD denemesi, anormal Pap smir sonuçları (ASCUS) olan kadınlarda 14 yüksek risk HPV içeren DNA tiplerinin saptanması amacıyla kullanılmaktadır. INFINITI HPV-HR QUAD dan elde edilen bilgi hastanın sitoloji geçmişi, diğer risk faktörleri ve ilişkili klinik bilgi ile beraber hasta idaresine rehberlik edebilir. INFINITI HPV-HR QUAD sonuçları, kolposkopi işleminin yerine kullanılamaz. INFINITI HPV-HR QUAD yetkili hekimin reçetesi üzerine klinik laboratuvarlarda kullanılan kalitatif bir denemedir. TEMEL BİLGİLER Genital HPV enfeksiyonu insan papillomavirus (HPV) 100 den fazla farklı aile veya tipi olan bir grup virüstarafından oluşturulmaktadır. Bu virüslerin 30 dan fazlası seks yoluyla bulaşabilir ve kadın ve erkeklerin genital bölgelerinde enfeksiyon oluşturabilmektedir. Halihazırda yaklaşık 20 milyon insan HPV virüsü taşımaktadır. Aktif seks hayatı olan kadın ve erkeklerin en az %50 si hayatlarının bir noktasında HPV enfeksiyonu geçirirler. 50 yaş üzeri kadınların en az %80 i genital HPV enfeksiyonu edinmesi beklenmektedir. Her yıl 6,2 milyon Amerikalı genital HPV enfeksiyonu edinmektedir. İnsan papilloma virüsleri 8000 baz çifti içeren dairesel çift sarmallı, protein kılıfa sarılı DNA içeren icosahedral viral partikülden oluşmaktadır. Epitel hücrelerin enfeksiyonundan sonra, viral DNA epitel boyunca yerleşir ama bozulmamış vironlar sadece dokunun üst tabakalarında bulunur. Bu nedenle viral DNA lezyonun tipine ve derecesine bağlı olarak (11, 12, 13, 24) HPV dizileri ya vironlarda veya epizomal veya entegre olarak bulunur. Epidemiyolojik çalışmalar göstermektedir ki; belirli tipteki inatçı HPV enfeksiyonları invasiv rahim ağzı kanseri gelişimi için gerekli bir risk faktörüdür. (2,8) Benzer çalışmalar temel alınarak genital HPV tipleri, invasiv kanser geliştirme potensiyellerine dayanarak düşük ve yüksek riskli HPV olmak üzere gruplandırılmıştır. Yüksek riskli HPV tipleri; tip16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82, potansiyel yüksek riskli tipler; tip 26, 54 ve 66, düşük risk tipleri; tip 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 ve 89. (2,8,9,10) Rahim ağzı intraepitel neoplazisi (CIN 2/3) ile ilişkilendirilen yüksek riskli bu HPV tipleri, her ne kadar coğrafi olarak geniş bir çeşitlilik göstersede, bütün invasiv rahim ağzı kanserlerinin 70 inden sorumlu tutulmaktadır. (2,3) rahim ağzı kanserine ek olarak, yüksek riskli HPV tipleri rahim, vajina ve anüs kanserlerine de yol açabilmektedir. Kadın genital yolundaki belirli HPV tiplerinin varlığı rahim ağzı, vajinal ve vulvar intraepitel neoplazisi ve Bowenoid papulosis gibi başka hastalıklarla da ilişkilendirilmektedir. Düşük riskli HPV tipleri olan 6 ve 11 genital siğillerin (condyloma) varlığı ile ilişkilendirilebilir fakat prekanseröz veya kanseröz rahim ağzı değişiklikleri ile seyrek olarak ilişkilidir. (4,5,6,7) HPV enfeksiyonunun kansere nasıl dönüştüğü henüz tam olarak anlaşılamamıştır. TEST PRENSIBI /TESTE BAKIŞ INFINITI HPV-HR QUAD AutoGenomic tescilli film-temelli microarray teknolojisinin otomasyon, reaktif yönetimi ve software teknolojisi ile kombinlenmesinden faydalanan rahim ağzı numunesinden elde edilen DNA da bulunan HPV genotiplerinin çoklu tespit edilmesinde kullanılan bir yöntemdir. 2 of 10

3 INFINITI HPV-HR QUAD aşağıdaki prosese dayanmaktadır: (a) Rahim ağzı numunesinden DNA izolasyonu (b) Saflaştırılmış DNA ın PCR amplifikasyonu (c) Analit spesifik primer uzantı (ASPE) kullanarak Floresans işaretleme (d) Yıkamanın ardından bir microarray için ASPE primerlerinin hibridizasyonu (e) Mikroarray ın taranması (f) Sinyal algılanması ve analizi (c) den (f) e kadar basamaklar INFINITI Analizörü ile otomatik yapılmaktadır. Testin şematik özeti aşağıdadır; CİHAZ TANIMI INFINITI HPV-HR QUAD rahim ağzı numunesinde mevcut 14 yüksek riskli HPV tipinin ( Tip 16, 18, 31, 33, 45, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66 ve 68) tespit edilmesinde kullanılan Polimeraz cincir reaksiyonu (PCR), microarrayler, termal cycler,kamera ve softwareden oluşan in vitro diagnostik bir cihazdır. Rahim ağzı numuneleri; Numuneler süpürge tipi toplama aracı kullanılarak toplanır ve Cytyc ThinPrep Pap Test PreserveCyt Solution içerisinde muhafaza edildi. INFINITI HPV-HR QUAD BioFilmChip Microarray, Intellipac Reaktif Modülü, ve PCR Amplifikasyon Mix inden oluşmaktadır. INFINITI HPV-HR QUAD için enstrümentasyon Qmatic Operating Software içeren INFINITI Analizatördür. INFINITI Analizatör CE onaylıdır. BioFilmChip Microarray DNA analizleri için dizayn edilmiş tescilli çoklu tabaka komponent ile kaplı polyester filmlerden meydana gelmiştir. Tabakalar, test performansını arttırmak için çok amaçlı bir yüzey sağlamak üzere dizayn edilmiştir. INFINITI HPV-HR, QUAD filmin yüzeyi üzerinde tespit yakalama probları olan bir mikro çip (S-Çip) kullanır. Bir microarrayde dört (4) örnek çalışılmaktadır. Bir magazinde on iki (12) mikroarray bulunmaktadır. 3 of 10

4 Intellipac Reaktif Modülü, test reaktiflerinin yerleştirildiği ve entegre hafıza çipinin bulunduğu bir iletişim hattıdır. Lot numarası, son kullanma tarihi, miktar kullanımı gibi reaktif bilgileri hafıza çipinde arşivlenmektedir. Intellipac Reaktif Modülü, INFINITI Analizörü ile iletişime geçerek deneme raporu ve çıktısında görülebilen reaktif bilgisini sağlar. Intellipac Reaktif Modülü 96 örneğe yetecek test reaktifi içermektedir. PCR Amplifikasyon Mix i denemenin PCR amplifikasyonu basamağı için gerekli olan reaktiflerden oluşmaktadır. Her PCR Amplifikasyon Mix kutusunda 4 tane 500μl lik PCR Amplifikasyon mixi içeren vial bulunmaktadır. INFINITI Analizör INFINITI HPV-HR QUAD denemesini otomatikleştirmiş ve örneklerin(pcr ürünü) dağıtımı, reaktif yönetimi, hibridizasyon, tespit ve sonuç analizi gibi farklı proseslerin entegrasyonunu sağlamıştır. Test otomatik olarak tamamlanmakta ve aynı odaklı dahili bir mikroskop tarafından okunmaktadır. Sonuçlar HPV tiplerinin varlığı veya yokluğu bazında analiz edilmekte ve sunulmaktadır. INFINITI Analizatörü, INFINITI Analizörü Kullanıcı El Kitabı ile beraber gelmektedir. Kullanıcı El Kitabı INFINITI Analizörü nün detaylı tanım ve kullanma prensiplerini ve bilgileri içermektedir. INFINITI Analizörü CE onaylıdır. UYARILAR VE ÖNLEMLER Gereksinimler In vitro diagnostik kullanım için. Eğitimli laboratuar personeli tarafından kullanılmalıdır. Bu test, sadece Cytyc ThinPrep Pap Test PreserveCyt Solüsyonu içinde muhafaza edilen rahim ağzı numunesi ile kullanılmalıdır. Çapraz kontaminasyon riskini en aza indirmek için, numune hazırlama, PCR kurmak ve PCR ürün analizi gibi işlemler CLSI de onaylanan talimatlara göre yapılmalıdır (Molecular Diagnostic Methods for Genetic Diseases: Approved Guideline). Tüm hasta numuneleri potansiyel tehlikelidir ve insan kaynaklı materyaller çok dikkatli alınmalıdır. Hiçbir test yöntemi HCV, HIV veya diğer bulaşıcı ajanların bulunmadığına dair tam bir güvence vermez. CLSI talimatlarını takip ediniz (Molecular Diagnostics Methods for Infectious Diseases; Approved Guidelines; MM3- A). Farklı lotlardan reaktifleri karıştırmayın/havuz yapmayın. Son kullanım tarihi geçmiş kit veya reaktifleri kullanmayın. Reaktifleri ve kitleri ürün etiketine yazan koşullara göre saklayın. Laboratuar İşlemleri Laboratuar kullanımı için normal önlemleri izleyin. Ayrı kaplarda veya farklı lotlardaki reaktifleri karıştırmayın. Güvenli laboratuar prosedürlerini izleyin: ağız ile pipetleme yapmayın; koruyucu giysiler (örneğin, tek kullanımlık eldiven, laboratuar önlüğü gibi) ve koruyucu gözlük takın; laboratuarda çalışma alanlarında yemek yemeyin, içecek ve sigara içmeyin. Numunelere ve reaktiflere dokunduktan sonra ellerinizi iyice yıkayın. 4 of 10

5 Atıkların İşlenmesi Bulunduğu ülkeye, federal, eyalet ve yerel yönetmeliklere göre kullanılmayan reaktifleri, örnekleri ve atıkları imha edin. Malzeme Güvenlik Bilgi Formları (MSDS) Müşteri Hizmetleri tarafından istek üzerine gönderilebilir. Örnek Hazırlama Kullanılan örnek uygulama kiti ile birlikte verilen prospektüsteki talimatlara bakın. PCR ürünü mikroarray üzerine yüklemeden önce saklanamaz. Hemen kullanın. INFINITI Analizörü Cihazı kullanmadan önce INFINTI Analizör Operatör Kılavuzu nu okuyun. "Notlar" a özellikle dikkat edin. Operatör Manuelinde Güvenlik Uyarıları ve Dikkat Edilmesi Gerekenleri izleyin. Cihaz çalışırken bir hata ile karşılaşıldığında Hatalar Bölümüne bakın. Bir sorunla karşılaşıldığında Yardım Bölümüne bakın. SAKLAMA/STABILITE BioFilmChip Microarray: 12 ay Oda Sıcaklığında (15 C ila 30 C) Intellipac Reaktifi: 12 ay Buzdolabında (2 C ila 8 C) Not: Açıldıktan 3 hafta sonra Intellipac ı kullanmayın. Amplifikasyon Mix: 18 ay Dondurucuda (-30 C ila -15 C) Not: Ürünlerin son kullanma tarihi ürün üzerindeki etiketlerde bulunmaktadır NUMUNE TOPLAMA VE STABILITE INFINITI HPV-HR QUAD da kullanılmak üzere ThinPrep (Cytyc Corp.) rahim ağzı numunesi önerilmektedir. Başka örnek toplama aparatları ile toplanan veya başka nakliye araçları ile nakliye edilen numuneler bu denemede kullanılmak için yeterli değildir. ThinPrep Pap testinin yapılmasında kullanılan numuneler süpürge tüpü alet ile alınmalı ve Cytyc PreservCyt solüsyonunda saklanmalıdır. PreservCyt Solüsyonu numuneleri INFINITI HPV-HR QUAD denemesi prosedürüne uygun toplandığı taktirde 4 C ile 37 C, aralığında 3 haftaya kadar korunabilir. PreservCyt solüsyonu içindeki numuneler dondurulmamalıdır. SAĞLANAN MATERYALLER (192 Test için yeterli.) Ürün kodu HPV Sample Processing Kit Ürün kodu HPV-HR QUAD Magazine BioFilmChip Microarray Ürün kodu HPV-HR QUAD Intellipac Reaktif Yönetim Modülü: Her modülde 96 test bulunmaktadır. Test içeriği; dntp ler 5 of 10

6 Etiketlenmiş-dCTP Allel Spesifik Primerler Ekstansiyon Reaksiyon Tamponu Ürün kodu HPV-HR QUAD Amp Mix: 4 x 500μl vial PCR reaksiyonu master mix içeriği; dntps Multiplex Primer Mix MgCl2 PCR Reaksiyon Tamponu Ürün kodu Solution BF2 (Hybridization Buffer): 6 x 30ml şişe. Hibridizasyon tamponu içeriği; SSC Sodyum Azid Preservative 0.08% EDTA 10X Blocking Buffer Ürün kodu Solüsyon BF1 (Yıkama Tamponu) Ürün kodu HPV Tip 16 Pozitif Kontrol Ürün kodu HPV Tip 18 Pozitif Kontrol Ürün kodu HPV Tip 31 Pozitif Kontrol Ürün kodu HPV Tip 33 Pozitif Kontrol Ürün kodu HPV Tip 45 Pozitif Kontrol GEREKEN VE AUTOGENOMICS TARAFINDAN SAĞLANMAYAN REAKTİFLER Distile su (DNAaz ve RNAaz sız) Platin Taq DNA Polimeraz EKİPMANLAR Aşağıdaki ekipmanlar gereklidir fakat test ile beraber sağlanmamaktadır: Ürün Kodu : INFINITI Analizatör - Qmatic işletim yazılımı ile Ürün Kodu : INFINITI Pipe uçları Ürün Kodu : INFINITI Atık treyleri Ürün Kodu : INFINITI Atık trey / Stir Bars Ürün Kodu : INFINITI Temp Cycle Plate Ürün Kodu : INFINITI 24 well plate/lidleri 8-well kapaklı PCR tüp stripi (Genesee Scientific, Katolog No ) Pipetler Mini santrifüj Mikrofüj tüp rakları Termo cycler 6 of 10

7 Vortex 1.5 ml mikrosantrifüj tüpleri TEST PROSEDÜRÜ DNA Ekstraksiyonu INFINITI HPV Örnek İşleme Kiti ( Catalog # 12018) INFINITI HPV-HR QUAD denemesi ile kullanılmak üzere tasarlanmıştır. INFINITI HPV Örnek İşleme Kiti INFINITI HPV-HR QUAD denemesi için bir Internal Kontrol (IC) içermektedir. Kit ile gelen talimatları izleyin. DNA Kontrolleri Bilinen pozitif kontrol ve HPV siz template kontrolünün( moleküler derecede su veya HPV siz insan DNA sı) her teste dahil edilmesi önerilir. HPV siz kontrol, kontaminasyon kontrolü olarak kullanılır. Eğer bu kontrol pozitif ise, gerekli önlemler alınarak örnekler yeniden çalışılmalıdır. den sağlanabilecek aşağıdaki pozitif kontrollerin HPV QUAD ile kullanılması önerilmektedir. (REAGENTS REQUIRED bölümünden ürün kodu ile ) (a) HPV Tip 16 DNA Template Kontrol (b) HPV Tip 18 DNA Template Kontrol (c) HPV Tip 31 DNA Template Kontrol (d) HPV Tip 33 DNA Template Kontrol (e) HPV Tip 45 DNA Template Kontrol veya (f) HPV Combo paketi (Tip 16, 18, 31, 33, 45) DNA Template Kontrol Not: Reaktiflerin kontroller ile kontaminasyonunu engellemek için lütfen uygun PCR tekniklerini kullanın. Çapraz kontaminasyonu engellemek için HPV kontrolleri konmadan önce HPV DNA örnekleri ve no template kontrol içeren 24'lük WP'lerin kapaklanması önerilir. PCR Reaksiyonu Not: Platin Taq DNA polimeraz buz üstünde tutun. Reaktifleri oda sıcaklığında çözüp hemen buz içerisinde muhafaza edin. Amplifikasyon Mix tüpünü 2 5 sn santrifüj edin. Kontaminasyondan kaçınmak için PCR reaksiyonu için ayrı bir alan ayarlayın. Pipetleri ve tüm çalışma alanlarını taze hazırlanmış %10 luk çamaşır suyu ile dezenfekte edin. Örnekleri ve kontrolleri çalışırken değişik filtre ipuçları ve eldiven kullanılmalıdır. PCR ürünlerinde anormal bir buharlaşma olmadığından emin olun. PCR tamamlandıktan sonra herhangi bir hacim değişimine karşı, gözlemleyin. Bütün amplikasyon reaksiyonu hacimleri yaklaşık 15 μl olmalıdır. Aksi durumda denemeyi gerçekleştirmeyiniz. 7 of 10

8 1. PCR Master Mix i hazırlayın. Amplifikasyon mix 9.75 μl Platin Taq polimeraz 0.25 μl PCR Master mix in toplam hacmi 10.0 μl Not: Kullanılacak reaktif miktarını çalışılan reaksiyon sayısına bağlı olarak hesaplayın. 2. PCR master mix i hafifçe vortexleyin. Master mix i 10 μl olmak üzere 24-well plate lere doldurun. 3.Her kuyucuğa 5 μl örnek veya kontrol DNA sı ekleyin PCR master mix 10.0 μl Örnek veya kontrol DNA 5.0 μl PCR Master mix in toplam hacmi 15.0 μl well platei 8-well flat strip kapakları ile kapattıktan sonra süratle thermocyclera yerleştirin ve aşağıdaki programı kullanarak amplifikasyon reaksiyonunu başlatın. HPV-QUAD denemesi için amplifikasyon koşulları; Basamak sırası Sıcaklık C Süre (sn) Döngü sayısı a b (-0.8/döngü) 60 10x 2c a 3b 3c Bekle 1 Not: Basamak 2b de her döngüde ısı 0,8 oc düşmektedir. Eppendorf Mastercycler EP kullanıldığında ramp rate kurulumu %75 olduğunda total döngü için geçen zaman 1 saat 53 dakdır (±5 dak.). Diğer Termal Cycler lar kullanıldığında eş zamanı elde edecek şekilde ramp ayarı yapınız. 30x Örnek Yükleme Lütfen INFINITI Analizör Kullanıcı Manueline bakın (Kısım kodu: EM 34000). 24-WP, test spesifik magazin ve Intellipack, pipet uçları ve yıkama solüsyonlarını INFINITI Analizöre yükleyiniz. Not: Bu bir QUAD denemesidir. Örnekleri her zaman, dördün katları olarak ve ardışık sırada yükleyin. Örneğin eğer 8 örnek yüklüyorsanız A1 inci well den A8 inci well e kadar yükleyin. B well ini yüklemeyin. 8 of 10

9 INFINITI Analizör ün İşleyişi Lütfen INFINITI Analizör Kullanıcı Manueline bakın (Kısım kodu: EM 34000) KALİTE KONTROL Termal cyclerın düzenli aralıklarla 'özelliklerine göre bakımı yapılmalı ve kalibre edilmelidir. KISITLAMALAR INFINITI HPV-HR QUAD denemesinden elde edilen sonuçlar sadece genel klinik tanı bağlamında yorumlanmalıdır. alınan herhangi bir klinik karardan sorumlu değildir. SONUÇLARIN YORUMLANMASI INFINITI HPV-HR QUAD dan elde edilen sonuçlar kullanıcıya yüksek riskli HPV tiplerinin varlığına bağlı olarak; pozitif veya negatif olarak rapor edilir. Internal Kontrol ( örnek proses kitiyle gelmektedir) polimeraz inhibitörleri içeren numuneleri tespit etmektedirler. Geçerli bir çalışma için, numune sonuçları aşağıdaki gibi yorumlanmıştır; Internal Kontrol (IC) HPV Sonuçları YORUM Sonuçları Bütün HPV Tipleri Negatif Pozitif HPV Negatif Bütün HPV Tipleri Negatif Negatif Geçersiz Test Sonucu Bütün HPV Tipleri Pozitif Pozitif veya Negatif Geçerli Test Sonucu Eğer analizör bir problem veya hata saptarsa hiçbir sonuç rapor edilmeyecektir. Bunun yerine problemin tanımı veya bir hata kodu görüntülenecektir. Hatalar hakkında daha fazla bilgi için; INFINITI Analizör Kullanıcı El Kitabı nın Arıza Teşhisi kısmına başvurunuz. Denemenin tekrar edilmesi gerekmektedir. ATIK INFINITI HPV-HR QUAD atıkları, laboratuarlarda meydana gelen yaygın çöplerdendir ve klinik laboratuarın politika/prosedürlerine uygun olarak işlem görmelidirler. PERFORMANS ÖZELLİKLERİ Analitik Spesifite Özgüllük ile ilgili çalışmalar analiz gelişimi sırasında yapılmıştır. PCR primer spesifitesi bir jel üzerinde amplikon boyutuna göre belirlenmiş ve amplikon sıralaması yapılmışır. ASP primer spesifisitesi bilinen genomik örnekleri kullanılarak test tarafından gönderilen doğru genotipler ile tespit edilmiştir. Prob un yakalama spesifitesi farklı oligoların hibridizasyonu ile tespit edilmiştir ve bilinen noktaya doğru oligo hibridleşmesini göstermektedir. 9 of 10

10 Analitik Duyarlılık INFINITI HPV-HR QUAD ın tespit seviyesini ölçmek için, numune olarak HPV genomik DNA tip 16, 18, 31, 33, 45 ve 66 içeren plazmidler kullanılmıştır. HPV Tipi Tespit edilebilecek en düşük plazmid DNA sı miktarı Tespit edilebilecek en yüksek plazmid DNA sı miktarı Type ,000 2,000,000 Type ,000 2,000,000 Type ,000 2,000,000 Type ,000 2,000,000 Type ,000 2,000,000 Type ,000* 1,000 kopyadan daha yüksek miktarlar test edilmemiştir. Not: klinik numunelerde, HPV tip 16 en yüksek kopya sayısında gözlenmektedir. 16 Pozitif HPV klinik numunesinde %55 in üzerinde bir oranla 10 8 kopya/μg dan fazla ekstrakte DNA içerdiği tespit edilmiştir. Tip 16 için normal sitoloji 2.2 x 10 7 kopya/μg dır. Viral türler arasında, Medyan DNA kopya sayısı >10 4 Örnek Taşınması INFINITI HPV-HR QUAD denemesinde örnek taşınması gözlenmemiştir. Kan veya Diğer İçeriklerden Kaynaklanabilecek Interferans Tam kan, şırınga, mantar önleyici krem ve kontraseptif jöle ( rahim ağzı numunesinde yaygın olarak bulunması muhtemel ajanlar) gibi maddelerden kaynaklanabilecek bir interferans INFINITI HPV-HR QUAD denemesinde tespit edilememiştir. Deneme İnterferansı INFINITI Analizöründe çalışılan diğer denemelerden kaynaklı olarak INFINITI HPV-HR QUAD denemesinde bir interferans görülmesi beklenmemektedir. INFINITI HPV-HR QUAD ile CE Onaylı INFINITI HPV-QUAD Karşılaştırılması INFINITI HPV-QUAD gibi, INFINITI HPV-HR QUAD da yetkili hekim reçeteleri doğrultusunda Klinik laboratuvarlarında kullanılan kalitatif bir denemedir. INFINITI HPV- QUAD AutoGenomic tescilli film-temelli microarray teknolojisinin otomasyon, reaktif yönetimi ve software teknolojisi ile kombinlenmesinden faydalanan rahim ağzı numunesinden elde edilen DNA da bulunan HPV genotiplerinin çoklu tespit edilmesinde kullanılan bir yöntemdir. INFINITI HPV-HR QUAD ile INFINITI HPV-QUAD denemenin sonuçları karşılaştırıldığı bir çalışmada 106 klinik örnek kullanılmıştır. İki denemenin sonuçları arasında 594 oranında uyum gözlenmiştir. Bu sonuçlar çelişen örneklerin tekrarı yapılmadan elde edilmiştir. 10 of 10

11 Kıyas çalışması sırasında, 106 örnekten 5 i (4.7%) geçersiz sonuç vermiş veya hiç sonuç vermemiş ve bu sonuçlar tekrarlanmıştır. Tekrar edilen örneklerin sonuçları uyum analizinde ifade edilmiştir. REFERANSLAR 1. Kulasingam, S; Hughes, J et al. Evaluation of Human Papillomavirus Testing in primary Screening for Cervical Abnormalities. JAMA October 2002 Vol 288 p Munoz N, Bosch FX, de Sanjose S et al., CJLM Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer. N Engl J Med 348: G.M. Clifford, J.S. Smith, M. Plummer, N. Munoz and S. Franceschi, Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis, Br. J. Cancer 88 (2003) pp Jenson AB, Kurman RJ, Lancaster WD. Human Papillomaviruses. In: Belshe RB, editor. Textbook of Human Virology. Littleton, MA: PSG-Wright; p Bosch FX, Lorincz A, Munoz N, Meijer CJLM, Shah KV. The casual relation between human papillomavirus and cervical cancer. J Clin Pathol 2002 Apr; 55(4): J. Walboomers, M. Jacobs, M.m. Manos et al., Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide, J Pathol 189 (1999) pp Doorbar, J. The papillomavirus life cycle. Journal of Clinical Virology, Volume 32 March 2005 p Ho et al., 1995; Remmink et al., 1995; Bosch et al., 2002; Kjaer et al., 2002) 9. Klug, S, Molijn, A et al. Comparison of the Performance of Different HPV Genotyping Methods for Detecting Genital HPV Types. Journal of Medical Virology 80: (2008). 10. International Agency for Research on Cancer (IARC) Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Human Papillomaviruses. Lyon, France: World Health Organization; IARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans. Vol Berek, Jonathan S., Practical Gynecologic Oncology, Lippincot Wiliams, Fourth Edition. 12. Pfister H. Biology and biochemistry of papillomaviruses Rev Physiol Biochem Pharmacol 1983;. 13. Broker TR. Structure and genetic expression of human papillomaviruses. Obstet Gynecol Clin North Am 1987:14: Delius H, Hofman B. Primer-directed sequencing of huan papillomavirus types. Curr Top Microbiol Immunol 1994;186: Swan DC et al Human Papilloma (HPV) DNA Copy Number Is Dependent on Grade of cervical Disease and HPV Type. Journal of Clinical Microbiology Aprill 1999 p Vol 37 No 4 11 of 10