KLINEFELTER SENDROMU VE YAYGIN GELÝÞÝMSEL BOZUKLUK: OLGU SUNUMU

Transkript

1 KLINEFELTER SENDROMU VE YAYGIN GELÝÞÝMSEL BOZUKLUK: OLGU SUNUMU M. Ayhan CÖNGÖLOÐLU*, Tümer TÜRKBAY** ÖZET Klinefelter sendromu (47, XXY), birçok fiziksel ve nöropsikiyatrik anormallikler ile kendini gösteren, ilave bir X kromozomunun bulunduðu genetik bir bozukluktur. Algýlama becerisi, sosyal mesajlarý anlama, sosyal mesajlar verebilme, dil ve dikkat gibi genel biliþsel becerilerdeki yetersizlik gibi artmýþ otistik özellikler gözlenebilmektedir. YGB ile ilgili genetik çalýþmalar ve YGB deki erkek cinsiyet baskýnlýðýnýn X kromozomu üzerindeki genlerin etyolojide etkili olabileceðini düþündürmektedir. Bu olgu sunumunda, konuþmasýnýn yaþýna göre geri olmasý, yönergelere uymamasý, akranlarý ile iliþki kurma ve sürdürme becerisinin düþük olmasý nedeni ile ailesi tarafýndan getirilen 4 yaþ 6 aylýk bir olgunun eþ zamanlý Klinefelter sendromu ve YGB taný alma süreci sunulmuþtur. Amacýmýz hem bu sendromda sýk gözlenen otistik belirtileri gözden geçirmek hem de x kromozom anomalilerinin otistik bulgular üzerine etyolojik önemini vurgulamaktýr. Bu makalede Klinefelter sendromu ile otizm birlikteliði olan bir olgu sunulmuþ ve ilave X kromozomunun otizm etyolojisindeki rolü tartýþýlmýþtýr. Anahtar sözcükler: Klinefelter sendromu, yaygýn geliþimsel bozukluk, X kromozomu SUMMARY: KLINEFELTER'S SYNDROME AND PERVASIVE DEVELOPMENTAL DISORDERS: A CASE REPORT Klinefelter's syndrome (47, XXY), a genetical disorder characterized by the presence of an additional X chromosome, neuropsychiatric symptoms are often seen beside of typical physical features. Difficulties in social interactions (i.e., the ability to perceive, understand and express social signals, language and attention) and autism, has been reported for this population. The genetic studies related to pervasive developmental disorder (PDD) and the known predominance of male gender in PDD make us consider that genes on the X chromosome may have a role in the etiology of PDD. In this case report, diagnostic process of a 4 years and 6 months old Klinefelter's syndrome and PDD who had been admitted to our psychiatry unit because of speech delay, insufficiency to obey the instructions, inability to make and sustain friendship with his companions was explained. The aim of this case report was both to review the common autistic findings and to emphasize the importance of etiologic importance of X chromosome abnormalities on autistic findings. Key words: Klinefelter's syndrome, pervasive developmental disorder, X chromosome GÝRÝÞ Yaygýn geliþimsel bozukluklar (YGB) erken çocukluk döneminde baþlayan sosyal beceri, dil geliþimi ve davranýþ alanýnda uygun geliþmeme veya kaybýn olduðu bir grup nöropsikiyatrik bozukluktur. YGB olgularýnýn %90'ýnda etyolojik etmen gösterilemezken (idiopatik), yaklaþýk %5-10 olguda çevresel bir etmen, tek gen bozukluðu veya kromozom anomalisi tanýmlanmaktadýr (Barton ve Volkmar 1998). Etyolojinin saptanmasýna yönelik yapýlan en geniþ epidemiyolojik çalýþma Finlandiya'da 16 yaþ altý çocuk ve ergenin katýldýðý bir alan çalýþmasýdýr. Bu araþtýrmada otistik bozukluk için DSM-IV taný ölçütlerini karþýlayan 187 çocukta etyolojik etmenler araþtýrýlmýþtýr. Bu olgularýn %12.3'ünde 100 tanýmlanabilen bir týbbi veya genetik bozukluk saptanmýþtýr (Kielinen ve ark. 2000). Bu araþtýrma ayrýntýlandýrýldýðýnda; tanýmlanan týbbi bozukluklar; epilepsi, hidrosefali, fötal alkol sendromu ve serebral palsidir. Olgularýn %8.6'sýnda iþitme bozukluklarý, %3.7'sinde ise ileri derecede görme bozukluklarý belirlenmiþtir. Çalýþmada Down sendromu, frajil X sendromu, Klinefelter sendromu, XYY sendromu, 17'nci kromozomda delesyon ve mitokondriopati tanýmlanan genetik bozukluklardýr (Kielinen ve ark. 2004). Yapýlan aile, ikiz ve evlat edinme çalýþmalarý sonucunda birçok psikiyatrik bozukluk gibi otistik bozuklukta da genetik yatkýnlýðýn bulunduðu kanýtlanmýþtýr (Pehlivantürk ve ark. 2003). Moleküler genetik araþtýrmalar ile otizmden sorumlu olan genler belirlenmeye çalýþýlmaktadýr. Otizmden sorumlu olduðu varsayýlan birçok gen tanýmlanmaktadýr. Bunlar; 2q, 3q, 7q, *Yrd. Doç. Dr., GATA Çocuk Ruh Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, Ankara. **Doç. Dr., GATA Çocuk Ruh Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, Ankara. Çocuk ve Gençlik Ruh Saðlýðý Dergisi : 14 (2) 2007

2 Olgu Sunumu - Klinefelter ve YGB 6, 13q, 15q, 16p, 17q ve cinsiyet kromozomlarý üzerindedir (Folstein ve Rosen-Sheidley 2001). Ancak, otizmin bütün özellikleri ve þiddeti ile belirmesi için birkaç genin bozuk olmasý gerekmektedir. Etyolojinin belirli olduðu ikincil otizmin gözlenebileceði tek gen bozukluklarý arasýnda; frajil X sendromu, tuberoskleroz, fenilketonüri, Rett Sendromu, Nörofibromatozis I, Sotos sendromu, Joubert sendromu ve Smith- Lemli-Opitz sendromu bulunmaktadýr (Reddy 2005). Ýkincil otizmin gözlenebileceði kromozom anomalileri YGB olan bireylerin yaklaþýk % 'inde gözlenmektedir (Gillberg 1998). Kromozom anomalileri kapsamýnda; dengelenmemiþ translokasyonlar, inversiyonlar, ringler, delesyonlar ve duplikasyonlar söz konusudur. Nadiren birden fazla kromozom anomalisi bildirilmiþtir. Çalýþmalarda 15q duplikasyonu, 18q, Xp, 2q kromozomlarýnda delesyonlar ve cinsiyet kromozomu anomalileri bildirilmiþtir (Klinefelter sendromu, Turner sendromu) (Gillberg 1998, Reddy 2005). Down sendromunda da otizm beklenenden daha yaygýndýr. Bir çalýþmada insidans en az %7 olarak bildirilmiþtir (Kent ve ark. 1999). YGB erkek çocuklarda kýz çocuklarýna oranla 3-5 kez daha fazladýr (Ritvo ve ark. 1989, Bolton ve ark. 1994). Bu durum X kromozomu üzerindeki genlerin etyolojide doðrudan veya dolaylý olarak etkili olduðunun bir göstergesi olabilir. Birçok genetik araþtýrmada otizm ile X kromozom lokusu arasýnda belirgin bir iliþki gösterilememiþ olsa da (Risch ve ark. 1999, Buxbaum ve ark. 2001) diðer çalýþmalarda bu kromozom üzerinde sorumlu tutulabilecek lokuslar olduðuna yönelik kanýtlar ileri sürülmüþtür (Hallmayer ve ark. 1996). Ek bir X kromozomu olmasý ile karakterize Klinefelter sendromu (47, XXY) birçok fiziksel ve nöropsikolojik anormallikler ile kendini göstermektedir (Lanfranco ve ark. 2004). Bu makalede Klinefelter sendromu ile otizm birlikteliði olan bir olgu sunulmuþ ve ek X kromozomunun otizm etiyolojisindeki rolü tartýþýlmýþtýr. OLGU Kimlik: CBE, 4 yaþ 6 aylýk, ailenin iki erkek çocuðundan küçük olanýdýr. Anne Babanýn Yakýnmalarý: Konuþmasýnýn yaþýna göre geri olmasý, yönergelere uymamasý, akranlarý ile iliþki kurma ve sürdürme becerisinin düþük olmasý. Özgeçmiþi: 30 yaþýndaki annenin ikinci gebeliðinden miadýnda ve sezeryan ile doðmuþtur. Doðum sýrasýnda biraz siyanoze olduðu ve geç aðladýðý belirtilmektedir. Gebelik sýrasýnda enfeksiyon tanýmlanmamaktadýr. Doðum sonrasý dönemde sarýlýk ve enfeksiyon öyküsü bulunmamaktadýr. Baþýný dik tutmasý ve desteksiz oturmasý beklenen zamanda olmuþ ve 18 aylýkken yürümüþtür. Ýlk kelimelerini ne zaman söylediði aile tarafýndan hatýrlanmamaktadýr. Halen çok az sayýda kelime konuþabilmektedir. Tuvalet eðitimi kazanmamýþtýr. Aile Öyküsü: Baba 40 yaþýnda, üniversite mezunu ve ordu mensubudur. Anne 34 yaþýnda, yüksekokul mezunu ve ev hanýmýdýr. Ýki çocuklu çekirdek ailedir. Anne baba arasýnda akrabalýk baðý yoktur. Anne ve baba dýþadönük ve çocuklarýyla ilgili ebeveynlerdir. Amca ve babanýn dayýsýnda konuþma gecikmesi öyküsü vardýr. Bunun dýþýnda nörolojik ve psikiyatrik hastalýklar için aile öyküsü bulunmamaktadýr. Klinik Görüþme ve Gözlem: GATA Çocuk Ruh Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý polikliniðine ilk görüþmeye konuþmadýðý ve yönergelere uymadýðý için 3 yaþ 10 aylýkken getirildi. Toplam 3-4 kelime konuþuyor, fakat kelimeleri anlamlarýna uygun olarak ifade etmiyordu. Ýsmiyle çaðrýldýðýnda nadiren bakýyordu. "Hayýr" ve "dur" komutlarý dýþýndaki yönergelere uymadýðý ifade ediliyordu. Sosyal iletiþim ve etkileþimi kýsýtlýydý. Arkadaþ iliþkisi kurmuyordu. Anne babadan ayrýlýrken çok fazla tepki göstermiyordu. Mimik ve jestleri kullanmakta ve anlamakta kýsýtlýlýklarý vardý. Parmaðýyla iþaret etmesi yoktu. Ýsteklerini anne-babanýn elinden tutup götürerek yaptýrýyordu. Kurgusal ve hayali oyun oynamýyordu. Yetiþkinlerin davranýþlarýný taklit etmiyordu. Belirgin tekrarlayýcý davranýþý yoktu, ancak dönen nesnelere ilgisi fazlaydý ve oyuncak arabalarý ters çevirip uzun süre tekerleklerini döndürüyordu. Mastürbasyon tarzýnda basmakalýp davranýþlarý vardý. Yüksek seslere çok fazla tepki veriyordu. Uykusu düzensiz ve azdý. Fizik Muayene: Görünüþ olarak dismorfik özellik saptanmadý. Diðer sistem ve nörolojik muayenelerinde anormal bulgu yoktu. 101

3 CÖNGÖLOÐLU VE TÜRKBAY Yapýlan psikiyatrik görüþme ve gözlemler sonucunda "yaygýn geliþimsel bozukluk" tanýsý konulan CBE'ye biyokimyasal tetkikler planlandý ve çocuk nörolojisinden bu hasta için konsültasyon istendi. Çocuk nörolojisi uzmaný geliþimsel bozukluðu olan çocuklarda yaptýklarý bir araþtýrma nedeniyle genetik olarak inceleme istedi. Bir yýl sonraki son psikiyatrik görüþmede (Eylül 2006); sözcük daðarcýðýnýn arttýðý ve iki sözcükten oluþan birkaç cümlecik konuþabildiði dikkati çekiyordu. Ýsmiyle çaðrýldýðýnda bakýyordu. Birkaç vücut organýný sorulduðunda gösterebiliyordu. Arkadaþ iliþkisi kýsmen kurabiliyor ve onlarýn arkasýndan koþturuyordu. Bazý oyunlarý oynayabilmesine karþýn, kurgusal oyun yeterince oluþturamýyordu. Nesneleri döndürme tarzýnda tekrarlayýcý davranýþlarý artmýþ ve kendi etrafýnda dönme tarzýnda stereotipi eklenmiþti. Aile son aylarda ek olarak kreþ eðitimine baþlatmýþtý. Yoðun stereotipileri ile baþa çýkmaya yönelik olarak risperidon 0.25 mg/gün tedavisi baþlandý. Ankara Geliþim Tarama Envanteri ( ): Takvim yaþý 4 yaþ 6 ay, genel geliþimi ay, dil-biliþsel geliþimi ay, ince motor geliþimi ay, kaba motor geliþimi ay ve sosyal beceri-öz bakýmý ay düzeyinde saptanmýþtýr. Biyokimyasal ve Genetik Analiz: Rutin biyokimyasal tetkikleri, idrar aminoasit kromotografisi ve tiroid hormon düzeyleri normal bulundu. Sitogenetik analiz raporunda ( ) 47, XXY (Klinefelter sendromu) saptandýðýný belirtilmektedir. Beyin Görüntüleme: Beyin manyetik rezonans görüntülemesinde ( ) lateral ventrikül anterior hornlarý komþuluðunda her iki paryetal posterior kortekste fokal milimetrik demyelinizasyon alanlarý gözlenmiþtir. TARTIÞMA Klinefelter sendromu erkeklerde ek bir X kromozomu olmasý ile karakterizedir. 47, XXY kromozom yapýsý birçok fiziksel ve nöropsikolojik anormallikler ile kendini göstermektedir (Lanfranco ve ark. 2004). Bu anormallikler içinde; kýsýrlýk, düþük testesteron düzeyleri gibi fiziksel bulgular, konuþma-dil bozukluklarý ve sosyal iþlevsellikte düþüklük gibi sorunlar bildirilmektedir (Geschwind ve ark. 2000). Klinefelter sendromu 1:500 insidans ile en sýk görülen kromozomal anomalilerdendir. Azospermik infertil erkeklerde Klinefelter sendromu %14'lük görülme sýklýðý ile en yaygýn erkek hipogonadizm formudur (Philip ve ark. 1976, Perwein 1984). Sosyal biliþsel süreçler kapsamýnda; algýlama becerisi, sosyal mesajlarý anlama, sosyal mesajlar verebilme, dil ve dikkat gibi genel biliþsel becerilerdeki yeterlilik kastedilmektedir (Pinkham ve ark. 2003). Genel popülasyon ile karþýlaþtýrýldýðýnda Klinefelter sendromu olan bireylerde sosyal becerileri daha alt seviyelerde bulunmaktadýr (Scourfield ve ark. 1999) ve bu güçlükler sosyal biliþsel süreçlerdeki yetersizliklere baðlýdýr. Klinefelter sendromunda bildirilen artmýþ otistik özellikler, X kromozomunun sosyal biliþsel kayýpla giden psikiyatrik bozukluklar ile iliþkisine iþaret edebilir (DeLisi ve ark. 1994, van Rijn ve ark. 2005). YGB'nda gözlenen erkek cinsiyet baskýnlýðý (Bolton ve ark. 1994) X kromozomu üzerindeki genlerin etyolojide etkili olabileceðini düþündürmektedir. Bunu destekleyen önemli çalýþmalarýn birisinde; birden fazla otizm olgusuna sahip olan 38 ailenin 35'inde X kromozomu üzerinde mikrosatelit belirteçler bildirilmektedir (Vincent ve ark. 2005). Bu çalýþmanýn sonuçlarý her ne kadar otizmin tamamen X genine baðlý oluþan bir bozukluk olduðunu göstermese de bu genlerin etyolojide etkili olduðunu göstermektedir. Bunu destekler þekilde X kromozomu (Xq28) üzerinde oluþan bir genetik mutasyonun (MECP2) YGB spektrumu içinde yer alan Rett sendromu ile iliþkisi kesin olarak gösterilmiþtir (Beyer ve ark. 2002, Carney ve ark. 2003). Ayrýca, X kromozomu üzerinde yer alan, serotoninin hücre içinde taþýnmasý ile ilgili bir maddenin sentezi ile ilgili genlerde hataya sýk rastlanmýþtýr. GRPR (Gastrin Releasing Peptide Receptor) adlý bu gen hem sindirim sistemi hormonlarýný düzenlemekte, hem de erken dönemde beyin geliþimini etkilemektedir (Roesler ve ark. 2006). Þizofreni ile ilgili araþtýrmalarda amigdala anormalliklerinin saptandýðý, bunun X kromozomu- 102

4 Olgu Sunumu - Klinefelter ve YGB na baðlý bir endofenotip olabileceði ve bu bozuklukta gözlenen sosyal biliþsel kayýplarla bu durumun baðlantýlý olma olasýlýðýnýn yüksek olduðu bildirilmiþtir (Buxbaum ve ark. 2001). Amigdala beyinin "duygu motoru"dur. Amigdala duygularýn ifade edilmesi, anlaþýlmasý ve sosyal iliþkilerin düzenlenmesinde büyük rol oynamaktadýr (LaBar ve Cabeza 2006). Klinefelter sendromu olan erkeklerle yapýlan beyin manyetik rezonans görüntüleme çalýþmalarý amigdalada yapýsal anormallikler olduðunu göstermektedir (Shen ve ark. 2004). Otistik bozukluk etyolojisinde de "amigdala kuramý" ileri sürülmektedir. Munson ve arkadaþlarý (2006) yaptýklarý beyin görüntüleme çalýþmasýnda 3-4 yaþýnda daha büyük sað amigdalasý olan otistik bozukluðu olan çocuklarýn 6 yaþýnda klinik gidiþlerinin daha kötü olduðunu ileri sürmüþlerdir. Amigdalanýn yapýsal ve iþlevsel özellikleri ile cinsiyet kromozomlarý arasýndaki iliþkiyi gösteren birçok çalýþma bulunduðu göz önüne alýndýðýnda Klinefelter sendromu-otistik bozukluk-x kromozomu iliþkisi kuramý daha güçlenmektedir. Ancak bu kuramý destekleyecek verilerin en önemli kýsýtlayýcý yönü Klinefelter Sendromu olan birçok erkeðin taný almadan yaþamlarýný sürdürüyor olmasýdýr (Bojesen ve ark. 2003). Belki de YGB spektrumu içinde yer alan bir taný ile takip ettiðimiz hastalarýn içinde atlanmýþ Klinefelter sendromu olan erkekler mevcuttur ve yazýndaki bu iki bozukluðun birlikteliðini gösteren olgu sayýsýnýn azlýðý buradan kaynaklanmaktadýr. Olgu sayýsýndaki azlýðýn en önemli nedeni küçük yaþlarda testosteron hormonunun seviyesinin düþük olmasýna baðlý ortaya çýkan infertilite ve testislerde küçüklük gibi dismorfik özellikler ortaya çýkmadýðý için Klinefelter sendromu tanýsý koyduracak özel bir bulgu bulunmamasýna baðlý taný atlamalarýdýr. Ancak, yaþ artýþý ile birlikte belirginleþen fiziksel görünümdeki deðiþikler (kol ve bacaklarýn gövdeye oranla daha fazla uzamasý, kadýnýmsý kalça çýkýntýlarý), küçük testisler, jinekomasti, ses inceliði ve cinsiyete özgü kýllanmadaki aksaklýklar taný koymayý kolaylaþtýrmaktadýr. Taný ne kadar erken konursa ileri yaþlarda bu gençleri bekleyen psikososyal sorunlara yönelik önlemler o kadar erken dönemde alýnmaya baþlanabilir. Özellikle atipik klinik özellikler gösteren YGB olgularýnda genetik incelemelerin yapýlmasý, Klinefelter sendromu gibi genetik hastalýklarýn erken tanýnmasý ve buna yönelik tedavi yaklaþýmlarýnýn uygulanmasýna olanak saðlayacaktýr. KAYNAKLAR Barton M, Volkmar F (1998) How commonly are known medical conditions associated with autism? J Autism Dev Disord 28: Beyer KS, Blasi F, Bacchelli E ve ark. (2002) Mutation analysis of the coding sequence of the MECP2 gene in infantile autism. Hum Genet 111: Bojesen A, Juul S, Gravholt CH (2003) Prenatal and postnatal prevalence of Klinefelter syndrome: a national registry study. J Clin Endocrinol Metab 88: Bolton P, Macdonald H, Pickles A ve ark. (1994) A casecontrol family history study of autism. J Child Psychol Psychiatry 35: Buxbaum JD, Silverman JM, Smith CJ ve ark. (2001) Evidence for a susceptibility gene for autism on chromosome 2 and for genetic heterogeneity. Am J Hum Genet 68: Carney RM, Wolpert CM, Ravan SA (2003) Identification of MeCP2 mutations in a series of females with autistic disorder. Pediatr Neurol 28: DeLisi LE, Friedrich U, Wahlstrom J ve ark. (1994) Schizophrenia and sex chromosome anomalies. Schizophr Bull 20: Folstein SE, Rosen-Sheidley B (2001) Genetics of autism: complex aetiology for a heterogeneous disorder. Nat Rev Genet 2: Geschwind DH, Boone KB, Miller BL ve ark. (2000) Neurobehavioral phenotype of Klinefelter syndrome. Ment Retard Dev Disabil Res Rev 6: Gillberg C (1998) Chromosomal disorders and autism. J Autism Dev Disord 28: Hallmayer J, Hebert JM, Spiker D ve ark. (1996) Autism and the X chromosome. Multipoint sib-pair analysis. Arch Gen Psychiatry 53: Kent L, Evans J, Paul M ve ark. (1999) Comorbidity of autistic spectrum disorders in children with Down syndrome. Dev Med Child Neurol 41: Kielinen M, Linna SL, Moilanen I (2000) Autism in Northern Finland. Eur Child Adolesc Psychiatry 9: Kielinen M, Rantala H, Timonen E ve ark. (2004) Associated medical disorders and disabilities in children with autistic disorder: a population-based study. Autism 8:

5 CÖNGÖLOÐLU VE TÜRKBAY LaBar KS, Cabeza R (2006) Cognitive neuroscience of emotional memory. Nat Rev Neurosci 7: Lanfranco F, Kamischke A, Zitzmann M, Nieschlaq E (2004) Klinefelter's syndrome. Lancet 364: Lundsteen PC, Owen D, Hirschhom K (1976) The frequency of chromosome aberrations in tall men with special reference to 47, XYY and 47,XXY, Am J Hum Genet 28, pp Munson J, Dawson G, Abbott R ve ark. (2006) Amygdalar volume and behavioral development in autism. Arch Gen Psychiatry 63: Pehlivantürk B, Bakkaloðlu B, Ünal F (2003) Otistik bozukluk etyolojisi:genetik etkenler. Çocuk ve Gençlik Ruh Saðlýðý Dergisi 10: Perwein E (1984) Incidence of Klinefelter's syndrome. H-J Bandmann ve R Breit, (eds), Klinefelter's syndrome içinde, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, s Pinkham AE, Penn DL, Perkins DO ve ark. (2003) Implications for the neural basis of social cognition for the study of schizophrenia. Am J Psychiatry 160: Reddy KS (2005) Cytogenetic abnormalities and fragile-x syndrome in autism spectrum disorder. BMC Medical Genetics 6:3. Risch N, Spiker D, Lotspeich L ve ark. (1999) A genomic screen of autism: evidence for a multilocus etiology. Am J Hum Genet 65: Ritvo ER, Jorde LB, Mason-Brothers A ve ark. (1989) The UCLA-University of Utah epidemiologic survey of autism: recurrence risk estimates and genetic counseling. Am J Psychiatry 146: Roesler R, Henriques JA, Schwartsmann G (2006) Gastrin-releasing peptide receptor as a molecular target for psychiatric and neurological disorders. CNS Neurol Disord Drug Targets 5: Scourfield J, Martin N, Lewis G, McGuffin P (1999) Heritability of social cognitive skills in children and adolescents. Br J Psychiatry 175: Shen D, Liu D, Liu H ve ark. (2004) Automated morphometric study of brain variation in XXY males. Neuroimage 23: van Rijn S, Aleman A, Swaab H ve ark. (2005) Neurobiology of emotion and high risk for schizophrenia: role of the amygdala and the X-chromosome. Neurosci Biobehav Rev 29: Vincent JB, Melmer G, Bolton PF ve ark. (2005) Genetic linkage analysis of the X chromosome in autism, with emphasis on the fragile X region. Psychiatr Genet15: