Diovan 160 mg Film Tablet

Transkript

1 Diovan 160 mg Film Tablet FORMÜLÜ Bir film kaplı tablet 160 mg valsartan içerir. Boyar maddeler: kırmızı demir oksit, sarı demir oksit, siyah demir oksit, titanyum dioksit. FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ Farmakodinamik özellikleri Anjiotensin I, ADE (anjiotensin dönüģtürücü enzim) etkisiyle anjiotensin II ye dönüģtürülür. Anjiotensin II renin-anjiotensin-aldosteron sisteminin (RAAS) aktif hormonudur. Anjiotensin II çeģitli dokuların hücre membranlarındaki spesifik reseptörlere bağlanır. Özellikle kan basıncının hem doğrudan, hem de dolaylı yoldan düzenlenmesi olmak üzere, çok çeģitli fizyolojik etkilere sahip olan anjiotensin II, güçlü vazokonstriktör etkisi nedeniyle doğrudan pressör cevaba yol açar. Ayrıca vücutta sodyum tutulmasını ve aldosteron salgılanmasını arttırır. Valsartan oral yoldan aktif, güçlü ve spesifik bir anjiotensin II (Ang II) reseptör blokörüdür. Anjiotensin II nin bilinen etkilerinden sorumlu olan AT 1 reseptör alt-tipini selektif olarak etkiler. Valsartan ile AT 1 reseptör blokajından sonra yükselen anjiotensin II plazma seviyeleri, bloke olmayan ve AT 1 reseptörlerin etkisini ortadan kaldırıyor gibi görünen AT 2 reseptörlerini stimüle eder. AT 1 reseptöründe hiçbir kısmi agonist aktiviteye sahip olmayan valsartanın bu reseptöre olan ilgisi, AT 2 reseptörüne olan ilgisinden çok daha fazladır (yaklaģık misli). Valsartan, anjiotensin I i II ye dönüģtüren ve bradikinini parçalayan, kininaz II olarak da bilinen, anjiotensin dönüģtürücü enzimi (ADE) inhibe etmez. ADE üzerinde etkili olmamaları ve ayrıca ne bradikinini, ne de P maddesini güçlendirici etki göstermemeleri nedeniyle, anjiotensin II reseptör blokörlerinin öksürükle iliģkisi yoktur. Valsartanın bir ADE inhibitörüyle karģılaģtırıldığı klinik çalıģmalarda kuru öksürük görülme sıklığı valsartan grubunda, ADE inhibitörü kullanan gruba kıyasla anlamlı Ģekilde (p<0.05) daha düģük olmuģtur (% 2.6 ya karģılık 7.9). ADE inhibitörü kullanırken kuru öksürük Ģikayetleri olan hastalar üzerinde yapılan bir klinik çalıģmada, valsartan kullanan hastaların %19.5 inde, tiyazid grubundan bir diüretik kullanan hastaların %19.0 unda ve bir ADE inhibitörü alan hastaların ise % 68.5 inde öksürük görülmüģtür (p<0.05). Valsartan, diğer hormon reseptörlerine veya kardiyovasküler düzenlemede önemli olduğu bilinen iyon kanallarına bağlanmaz veya bunları bloke etmez. Hipertansiyon Hipertansiyon hastalarına Diovan verilmesi, nabız sayısında değiģiklik yapmaksızın, kan basıncını azaltır. Hastaların çoğunda, bir tek oral dozun verilmesinden sonra, 2 saat içerisinde antihipertansif etki baģlar ve 4-6 saat içerisinde doruk düzeye yükselir. Antihipertansif etki dozun verilmesinden sonra 24 saat boyunca devam eder. Tekrarlanan dozlar kullanıldığı zaman, kan basıncında maksimal azalma, hangi doz kullanılırsa kullanılsın, genellikle 2-4 hafta içerisinde elde edilir ve uzun süreli tedavi sırasında aynı Ģekilde 1 / 10

2 devam eder. Valsartan, hidroklorotiyazid ile birlikte kullanıldığında kan basıncında önemli bir ek düģüģ sağlanır. Diovan kullanımına birdenbire son verildiğinde rebound hipertansiyon veya baģka bir klinik advers olay görülmemiģtir. Hipertansif hastalarda yapılan çoklu doz çalıģmalarında valsartanın total kolesterol, açlık trigliseridleri, açlık serum glikozu veya ürik asit düzeylerine kayda değer etkileri görülmemiģtir. Kalp yetersizliği Hemodinamik ve Nörohormonlar. Pulmoner kapiller basıncı 15 mmhg veya daha yüksek olan, NYHA sınıf II, III veya IV kalp yetersizliği vakalarının katıldığı 2 kısa süreli, kronik tedavi çalıģmasında, hemodinamik parametreler ve plazmadaki nörohormon düzeyleri ölçülmüģtür. Bunlardan, kronik olarak ADE inhibitörü kullanan hastaların yer aldığı bir çalıģmada, ADE inhibitörüyle birlikte verilen tek veya çoğul valsartan dozları, hemodinamik parametrelerde ve bu arada pulmoner kapiller basınçta, pulmoner arter diastolik basıncında ve sistolik kan basıncında düzelme sağlamıģtır. 28 günlük tedaviden sonra plazma aldosteron ve plazma norepinefrin düzeyleri azalmıģtır. Yalnızca önceki 6 ay içerisinde ADE inhibitörü kullanmamıģ olan hastaların katıldığı ikinci çalıģmada ise valsartan; 28 gün devam eden tedavi sonunda pulmoner kapiler basınçta, sistemik damar direncinde, kalp dakika hacminde ve sistolik kan basıncında anlamlı düzelme sağlamıģtır. Uzun süreli valsartan kalp yetersizliği çalıģmasında (Val- HeFT), valsartan grubundaki plazma norepinefrin ve beyindeki natriüretik peptid düzeyleri, plasebo grubuna göre baģlangıca kıyasla anlamlı Ģekilde azalmıģtır. Morbidite ve mortalite. Val-HeFT çalıģması, valsartanın; standart kalp yetersizliği tedavisi gören, sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu <%40 ve sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı >2.9 cm/m 2 olan, NYHA sınıf II (%62), sınıf III (%36) veya sınıf IV (%2) kalp yetersizliği vakalarında morbidite ve mortalite üzerindeki etkisini plaseboyla karģılaģtıran, kontrollü, çok-uluslu, randomize bir çalıģmadır. Bu çalıģmaya 16 ülkeden katılan 5010 hasta; ADE inhibitörleri (%93), diüretikler (%86), digoksin (%67) ve betablokör (%36) dahil standart kalp yetersizliği tedavisine ilave olarak valsartan ya da plasebo kullanmak üzere rasgele gruplandırılmıģtır. Hastaların ortalama yaklaģık 2 yıl izlendiği bu çalıģmada kullanılan günlük Diovan dozu, ortalama 254 miligramdır. Val- HeFT çalıģmasında; bütün nedenlere bağlı mortaliteyle (ölüme kadar geçen süre); hastanın ölmesi, reanimasyonla hayata döndürüldüğü ani kardiyak ölümün gerçekleģmesi, kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatırılması veya hasta hastaneye yatırılmasa da, en az 4 saat süreyle intravenöz inotrop ya da vazodilatör ilaçlar kullanılması Ģeklinde tanımlanan kalp yetersizliği morbiditesi (ilk morbid olaya kadar geçen süre) olmak üzere, 2 primer bitiģ noktası üzerinde durulmuģtur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, valsartan ve plasebo gruplarında birbirine yakın olmuģ; buna karģılık valsartan grubundaki morbidite, plasebo grubuna kıyasla anlamlı olarak %13.2 azalmıģtır. Valsartanla sağlanan baģlıca fayda, kalp yetersizliği nedeniyle ilk hastaneye yatırılmaya kadar geçen zamanda % 27.5 azalma Ģeklinde olmuģtur. Bu faydalar en çok, ADE inhibitörü ya da beta-blokör kullanmayan hastalarda elde edilmiģtir. Buna karģılık beta blokör, ADE inhibitörü ve ARB ( anjiotensin II reseptör blokörü ), valsartan dan oluģan üçlü kombinasyon tedavisi olan hastalardaki risk oranları, plasebo lehine olmuģtur. Alt-grup analizlerinin yorumlanması kolay olmayabilir ve bütün bunların gerçek farkları mı yansıttığı, yoksa Ģans eseri olarak mı ortaya çıktığı bilinmemektedir. 2 / 10

3 Efor toleransı ve kapasitesi. Her zamanki kalp yetersizliği tedavisine ilave olarak kullanılan valsartanın, sol ventrikül disfonksiyonu (sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %40) olan NYHA sınıf II, III ve IV vakalarda efor toleransı üzerindeki etkisi, Modifiye Naughtnon Protokolü kullanılarak değerlendirilmiģtir. Efor süresinin bütün tedavi gruplarında, baģlangıca kıyasla uzadığı; bu süredeki ortalama artıģların, aradaki fark istatistik anlam düzeyine ulaģmamıģ bile olsa valsartan grubunda, plaseboya kıyasla daha fazla olduğu görülmüģtür. Efor süresindeki en fazla uzama, ADE inhibitörü kullanmayan hastalarda görülmüģ ve bu grupta valsartanla elde edilen süre uzaması, plaseboyla elde edilenin 2 katı olmuģtur. ÇalıĢma baģlangıcından önce en az 3 aydır ADE inhibitörü kullanan ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu %45 olan NYHA sınıf II ve III kalp yetersizliği vakalarında valsartanın efor kapasitesi üzerindeki etkisi, 6 dakikalık yürüme testi kullanılarak enalapril ile karģılaģtırılmıģtır. Alınan sonuçlar, günde mg arasında değiģen valsartan dozlarının, daha önce ADE inhibitörü tedavisiyle stabilize olan ve doğrudan doğruya valsartan ya da enalapril kullanmaya baģlayan hastalarda 6 dakikalık yürüme testiyle ölçülen efor kapasitesi üzerinde en az, günde 5-10 mg enalapril kadar etkili olduğunu göstermiģtir. NYHA sınıfı, Belirti ve Semptomlar, Yaşam Kalitesi, Ejeksiyon fraksiyonu. Val-HeFT çalıģmasında, valsartanla tedavi edilen hastaların NYHA sınıfında; dispne, yorgunluk ödem ve ral dahil kalp yetersizliği belirti ve semptomlarında plaseboya kıyasla anlamlı düzelmeler elde edilmiģtir. Minnesota Living with Heart Failure anketiyle belirlenen yaģam kalitesi puanının baģlangıçtan bitiģe gösterdiği değiģiklik, valsartan kullanan hastaların yaģam kalitesinin, plasebo kullananlardan daha iyi olduğunu göstermiģtir. Valsartanla tedavi edilen hastaların ejeksiyon fraksiyonu, plasebo kullananlara kıyasla; baģlangıç değeriyle karģılaģtırıldığında anlamlı Ģekilde artmıģ, sol ventrikülün diastol sırasındaki iç çapı anlamlı Ģekilde kısalmıģtır. Miyokard infarktüsü sonrası VALIANT (VALsartan In Acute myocardial infarction); akut miyokard infarktüsü geliģen ve konjestif kalp yetersizliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonuna ait kanıtları (ejeksiyon fraksiyonu radyoizotop ventrikülografisiyle ölçüldüğünde <%40. ekokardiyografiyle veya kontrastlı ventrikül anjiyografisiyle ölçüldüğünde < %35) olan 17,703 hastanın katıldığı, randomize, kontrol grubuna yer veren, çift-kör bir çalıģmadır. VALIANT çalıģmasına katılan hastalar, miyokard infarktüsüne ait semptomların ortaya çıkmasından 12 saatle 10 gün arasında değiģen bir süre sonra valsartan (günde 2 defa 20 miligramla baģlanan ve en fazla günde 2 defa 160 mg olmak üzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan dozlarda), bir ACE inhibitörü olan kaptopril (günde 3 defa 6,25 miligramla baģlanan ve en fazla günde 3 defa 50 mg olmak üzere tolere edilen en yüksek doza kadar artırılan) veya bunların kombinasyonunu kullanmak üzere 3 tedavi grubundan birine rasgele ayrılmıģtır. Valsartan, miyokard infarktüsü sonrası bütün nedenlere bağlı mortalitenin azaltılmasında kaptopril kadar etkili olmuģtur. Bütün nedenlere bağlı mortalite, her 3 tedavi grubunda da birbirine yakın (valsartan monoterapisiyle %19.9, kaptopril monoterapisiyle %19.5, valsartan + kaptopril kombinasyonuyla %19.3) olmuģtur. Valsartan ayrıca kardiyovasküler mortalitenin azaltılmasında ve ilk kardiyovasküler ölüme, kalp yetersizliği nedeniyle hospitalizasyona ve miyokard infarktüsünün tekrarlamasına kadar geçen sürenin uzatılmasında da etkili olmuģtur. 3 / 10

4 Farmakokinetik özellikleri Oral kullanım sonrası valsartan hızla emilir; ancak emilen miktar çok değiģik olabilir. Diovan ın ortalama mutlak biyoyararlanımı %23 tür. Valsartan, çok üslü bir yıkılma kinetiğine sahiptir (t 1/2 <1 saat ve t 1/2 yaklaģık 9 saat). Valsartanın farmakokinetiği, test edilen dozlarda doğrusaldır. Tekrarlanan kullanımda valsartanın farmakokinetiğinde değiģiklik olmaz ve günde bir doz alındığında valsartan, vücutta pek az birikir. Kadınlardaki ve erkeklerdeki plazma konsantrasyonları birbirine benzerdir. Valsartan, baģlıca serum albümini olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (% 94-97) bağlanır. Kararlı durumdaki dağılım hacmi düģüktür (yaklaģık 17 L). Plazma klerensi, karaciğerden geçen kan miktarı (saatte yaklaģık 30 litre) göz önünde tutulduğunda nispeten yavaģtır (saatte yaklaģık 2 litre). Emilen valsartan dozunun %70 i dıģkı ve %30 u idrarla, baģlıca değiģikliğe uğramamıģ Ģekilde olmak üzere, vücuttan uzaklaģtırılır. Dozdan 8 saat sonraki plazma konsantrasyonları, ilacı aç karnına veya tok karnına alan kiģilerde birbirine yakın olmasına rağmen, Diovan yemeklerle birlikte alındığında, plazma konsantrasyonu/zaman eğrisinin altındaki alan (AUC değeri) % 48 azalır. AUC değerindeki bu azalmaya, terapötik etkide klinik önemi olan bir azalma eģlik etmez ve bu yüzden de Diovan, yemeklerde veya aç karnına alınabilir. Kalp yetersizliği hastalarında valsartanın doruk plazma konsantrasyonuna ulaģılıncaya kadar geçen süre ve eliminasyon yarı ömrü, sağlıklı gönüllülerdekine yakındır. Klinikte kullanılan doz sınırları arasında (günde 2 defa mg) valsartanın AUC ve C max değerleri, doz arttıkça ve bu artıģla neredeyse orantılı olarak yükselmektedir. Birikim faktörü, ortalama 1.7'dir. Oral kullanım sonrası valsartanın zahiri klerensi, saatte yaklaģık 4.5 litredir. Kalp yetersizliği olan hastaların yaģı, valsartanın zahiri klerensini etkilemez. Özel hasta grupları YaĢlı hastalar Bazı yaģlılarda, valsartan sistemik düzeylerinin gençlerdekinden biraz daha yüksek olduğu gözlenmiģtir; ancak bunun, klinikte herhangi bir önem taģıdığı gösterilmemiģtir. Böbrek fonksiyon bozukluğu Renal klerensi total plazma klerensinin ancak %30 u kadar olan bir maddeden beklendiği Ģekilde, böbrek fonksiyonlarıyla sistemik valsartan düzeyleri arasında herhangi bir bağlantı görülmemiģtir. Bu nedenle de böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Diyaliz uygulanmakta olan hastalarda herhangi bir çalıģma yapılmamıģtır. Ancak valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığından vücuttan diyalizle uzaklaģtırılması beklenmez. Karaciğer bozukluğu Emilen dozun %70 kadarı, baģlıca değiģikliğe uğramamıģ bileģik olarak safraya salgılanır. Valsartan, geniģ kapsamlı biyotransformasyona uğramaz ve beklendiği gibi sistemik valsartan düzeyleriyle karaciğer fonksiyon bozukluğunun derecesi arasında bağlantı yoktur. Bu nedenle de, safra kökenli olmayan ve kolestaz görülmeyen karaciğer yetersizliği vakalarında, valsartan dozunun ayarlanmasına gerek yoktur. Safra 4 / 10

5 sirozu veya safra obstrüksiyonu olan hastalarda, valsartanın AUC değerinin yaklaģık ikiye katlandığı gözlenmiģtir (bkz. Uyarılar / Önlemler ). ENDĠKASYONLARI Hipertansiyon tedavisi. Kalp yetersizliği (NYHA sınıf II, III ve IV). Diüretikler, dijital ve ADE inhibitörleri ya da beta-blokörler gibi; kalp yetersizliğinin standart tedavisini alan hastalarda kullanılır; bu standart tedavilerin hepsinin birden uygulanması zorunlu değildir. Miyokard infarktüsü sonrası Miyokard infarktüsünden sonra sol ventrikül yetersizliğine ait belirtiler, semptomlar veya radyolojik kanıtlar ve/veya sol ventrikül sistolik disfonksiyonu geliģen, klinik bakımdan stabil hastaların yaģam süresinin uzatılmasında kullanılır. KONTRENDĠKASYONLARI Diovan ın içerisindeki maddelerden herhangi birine karģı aģırı duyarlık. Gebelik (bkz. Gebelik ve Emzirme döneminde kullanımı ). UYARILAR / ÖNLEMLER Sodyum ve/veya hacim açığı olan hastalar Ġleri derecede sodyum açığı ve/veya hacim açığı olan hastalarda, örneğin yüksek doz diüretik kullananlarda, Diovan tedavisine baģlanmasından sonra ender vakalarda semptomatik hipotansiyon geliģebilir. Bu nedenle de Diovan tedavisine baģlanmadan önce, örneğin kullanılan diüretik dozu azaltılarak, sodyum ve/veya hacim açığı düzeltilmelidir. Hipotansiyon geliģecek olursa hasta sırtüstü yatırılmalı ve gerekirse intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanmalıdır. Kan basıncı stabilize olduktan sonra, Diovan tedavisine devam edilebilir. Renal arter stenozu Tek yanlı böbrek arter stenozuna bağlı renovasküler hipertansiyon geliģmiģ olan 12 hastada kısa süreli Diovan tedavisi böbrek hemodinamiğinde, serum kreatinin düzeyinde veya kan üre azotunda (BUN) anlamlı değiģikliklere neden olmamıģtır. Ancak renin-anjiotensin-aldosteron sistemini etkileyen diğer ilaçlar, tek ya da iki yanlı renal arter stenozu olan hastalarda, kan üre ve serum kreatinin düzeylerini yükseltebildiğinden, bir güvenlik önlemi olarak hastanın izlenmesi önerilir. Renal fonksiyon bozukluğu Renal fonksiyon bozukluğu olan hastalarda doz ayarlaması gerekmez. Bununla birlikte ağır vakalarda (kreatinin klerensi < 10 ml/dak.) bilgi mevcut değildir ve bu nedenle dikkatli olunması önerilir. Karaciğer bozukluğu 5 / 10

6 Karaciğer yetersizliği olan hastalarda dozaj ayarlanmasına gerek yoktur. Valsartanın çoğunluğu değiģmemiģ olarak safra yoluyla uzaklaģtırılır ve safra yolu obstrüksiyonu olan hastalarda, valsartan klerensinin azaldığı gösterilmiģtir (bkz. Farmakokinetik özellikleri ). Bu hastalarda valsartan kullanılırken özellikle dikkatli olmak gerekir. Kalp yetersizliği/miyokard infarktüsü sonrası Kalp yetersizliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalara Diovan kullanılması çoğu zaman kan basıncının bir miktar azalmasıyla sonuçlanır ama dozajla ilgili talimat izlendiği sürece Diovan tedavisine semptomatik hipotansiyonun devam etmesi nedeniyle son vermek, genellikle gerekli değildir. Kalp yetersizliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastalarda tedaviye baģlanırken, ihtiyatlı olmak gerekir (bkz. Kullanım Ģekli ve dozu) Renin-anjiyotensin-aldosteron sisteminin inhibisyonu nedeniyle, duyarlı bireylerde böbrek fonksiyon değiģiklikleri beklenebilir. Böbrek fonksiyonu, renin-anjiyotensinaldosteron sisteminin aktivitesine bağlı olabilen, Ģiddetli kalp yetersizliği vakalarında anjiyotensin dönüģtürücü enzim inhibitörlerinin ve anjiyotensin reseptör antagonistlerinin kullanılmasına oligüri ve/veya ilerleyici azotemi ve (ender olarak) akut böbrek yetersizliği ve/veya ölüm eģlik etmiģtir. Kalp yetersizliği olan veya miyokard infarktüsü sonrasındaki hastaların değerlendirilmesi sırasında böbrek fonksiyonu da mutlaka değerlendirilmelidir. Val-HeFT çalıģmasında ADE inhibitörü + beta-bloker + anjiyotensin II reseptör blokeri kullanan kalp yetersizliği olan hastada, mortalitenin plasebo lehine olması istatistiki bir Ģanssızlık olarak nitelendirilmiģtir. VALIANT çalıģmasındaki MI sonrası kalp yetersizliği ve/veya sol ventrikül disfonksiyonu olan hastada, ADE inhibitörü + beta-bloker + anjiyotensin II reseptör blokerinin birlikte kullanılmasının, mortaliteyi en az bir anjiyotensin II reseptör blokeri ve/veya ADE inhibitörü kadar azalttığı ve bu üçlü tedavinin etkili ve güvenli olduğu kanıtlanmıģtır. Gebelik ve Emzirme döneminde kullanımı Gebelik kategorisi: Birinci trimester için C, ikinci ve üçüncü trimester için D dir. Gebeliğin ikinci ve son üç aylık dönemlerindeki kadınlarda kullanılan ADE inhibitörlerine in utero maruz kalan fetusun zarar gördüğü veya öldüğü bildirilmiģtir. Bu nedenle, renin anjiotensin-aldosteron sistemine doğrudan etkili olan diğer bütün ilaçlar gibi Diovan da, gebelik sırasında kullanılmamalıdır. Tedavi sırasında gebelik tespit edilirse, Diovan kullanımına mümkün olan en kısa sürede son vermek gerekir. Valsartanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Valsartan, emziren sıçanların sütüne geçmiģtir. Bu nedenle Diovan ın, bebeğini emziren anneler tarafından kullanılması önerilmemektedir. Araç ve makine kullanma yeteneği üzerine etkileri Diğer antihipertansif ilaçlar gibi valsartan kullanılması sırasında da, araç ya da makine kullanırken dikkatli olunması önerilir. YAN ETKĠLER / ADVERS ETKĠLER Hipertansiyon 2316 hastanın Diovan ile tedavi edildiği plasebo kontrollü klinik çalıģmalarda, genelde ilacın advers etki insidansı plaseboya yakın bulunmuģtur. 10 plasebo kontrollü çalıģmada 12 haftaya kadar uzayabilen süreler boyunca değiģik dozlarda (10 mg-320 mg) valsartan ile tedavi edilen hastalarda bildirilen advers etkiler 6 / 10

7 aģağıdadır hastadan 1281 i 80 mg, 660 sı 160 mg valsartan almıģtır. Advers etkilerin insidansı tedavinin dozuyla veya süresiyle bağlantılı olmadığından, bütün valsartan dozlarında karģılaģılan advers etkiler bir araya getirilmiģtir. Bunların insidansı ile, hastaların cinsiyeti, yaģı veya ırkı arasında da bağlantı görülmemiģtir. Diovan ile tedavide, ilaca bağlı olup olmadığı göz önünde bulundurulmaksızın % 1 veya daha sık görülen advers etkiler: sersemlik, viral enfeksiyon, üst solunum yolu enfeksiyonu, öksürük, ishal, yorgunluk, rinit, sinüzit, sırt ağrısı, karın ağrısı, bulantı, farenjit, eklem ağrıları. % 1 den daha az görülen diğer istenmeyen etkiler: ödem, asteni, uykusuzluk, döküntü, azalmıģ libido, vertigo. Bu etkilerin valsartan tedavisi ile nedensel iliģkisi olup olmadığı bilinmemektedir. Piyasaya verildikten sonra elde edilen veriler, çok ender olgularda anjioödem, döküntü, kaģıntı ve serum hastalığı ve vaskülit dahil diğer aģırı duyarlık/alerjik reaksiyonları göstermiģtir. Çok nadir olarak böbrek fonksiyon bozukluğu vakası bildirilmiģtir. Kalp yetersizliği Valsartan kalp yetersizliği çalıģmasının (Val-HeFT) ilk 4 ayı dahil, çift-kör olarak gerçekleģtirilen, kısa süreli kalp yetersizliği çalıģmalarında, valsartan kullanan hastalardaki sıklığı, plasebo kullanan hastalardakinden daha fazla olan ve insidansı %1'in üzerinde bulunan, ilaçla bağlantılı Ģu advers olaylar görülmüģtür: baģ dönmesi (vertigo dıģında), hipotansiyon, postüral baģ dönmesi, postüral hipotansiyon, yorgunluk, ishal, baģ ağrısı, bulantı, böbrek bozukluğu, hiperkalemi ve vertigo. Bu çalıģmalara katılan bütün hastalar, çoğu zaman, aralarında diüretikler, digital, beta-blokörler veya ADE inhibitörleri de bulunmak üzere çok sayıda ilacın yer aldığı, standart kalp yetersizliği tedavisi uygulamakta olan vakalardı. Val-HeFT çalıģmasının uzun dönemdeki verileri, kısa süreli tedaviler sırasında ortaya çıkmamıģ herhangi bir önemli advers olayın söz konusu olmadığını göstermiģtir. Miyokard infarktüsü sonrası Kontrol grubundaki hastalara baģka aktif ilaçların verildiği, çift-kör, randomize bir çalıģma olan ve valsartanın, kaptoprilin ve valsartan + kaptopril kombinasyonunun, miyokard infarktüsü geliģtikten sonra yüksek risk altında bulunan hastalardaki etkinliğini ve ilaç emniyetini karģılaģtıran VALIANT çalıģmasında; valsartanın ilaç emniyeti profilinin, ilacın farmakolojisiyle ve miyokard infarktüsü sonrası ortamda tedavi edilen hastaların arka plandaki sağlık sorunlarıyla, kardiyovasküler risk faktörleriyle klinik gidiģle bağdaģtığı görülmüģtür. Ciddi advers olaylar öncelikle kardiyovasküler sistemle iliģkili olmuģ ve etkinlik konusundaki primer bitiģ noktasının, yani bütün nedenlere bağlı mortalitenin de iģaret ettiği gibi genellikle arka plandaki hastalıkla bağlantılı bulunmuģtur. Hipotansiyon ve böbrek fonksiyon bozukluğuyla iliģkili olaylar, valsartan grubunda kaptopril grubuna kıyasla daha sık geliģen, insidansı > % 0.1 olan, çalıģma ilacıyla iliģkili olduğundan Ģüphe edilen ve ölümle sonuçlanmayan ciddi advers olaylardır. Advers olaylar nedeniyle çalıģmadan tamamen çekilen hastaların oranı; valsartan kullananlarda %5.8, kaptopril kullananlarda %7.7 olmuģtur. Laboratuvar bulguları 7 / 10

8 Ender bazı vakalarda valsartan kullanımına hemoglobin ve hematokrit azalması eģlik edebilir. Kontrollü klinik çalıģmalarda, Diovan kullanan hastaların %0.8 ve 0.4 kadarında sırasıyla hematokrit ve hemoglobinde anlamlı azalmalar (>% 20) görülmüģtür. Buna karģılık plasebo grubundaki hastaların %0.1 inde hem hematokrit hem de hemoglobin düzeyi azalmıģtır. Valsartan kullanan hastaların %1.9 unda, bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastaların ise %1.6 sında nötropeni görülmüģtür. Kontrollü klinik çalıģmalarda serum kreatinin, potasyum ve total bilirubin düzeylerinde anlamlı artıģlar görülen hasta oranları, valsartan verilen hastalarda sırasıyla % 0.8, % 4.4 ve % 6.0; bir ADE inhibitörü ile tedavi edilen hastalarda ise yine sırasıyla %1.6, % 6.4 ve %12.9 olmuģtur. Valsartan kullanan hastalarda karaciğer fonksiyonu parametrelerinin zaman zaman yükseldiği bildirilmiģtir. Valsartan tedavisi gören esansiyel hipertansiyon vakalarında, hiçbir laboratuvar parametresinin özellikle izlenmesine ihtiyaç yoktur. Kalp yetersizliği olan hastalarda serum kreatinin düzeyleri, Diovan kullananların % 3.9 ve plasebo verilenlerin % 0.9'unda % 50'den fazla artmıģtır. Yine bu hastaların sırasıyla %10.1 ve % 5.1'inde, serum potasyum düzeylerinin % 20'den fazla arttığı görülmüģtür. Miyokard infarktüsü geçiren hastalardan serum kreatinin düzeyleri 2 kat yükselenlerin oranları valsartanla tedavi edilenlerde %4.1, valsartan + kaptopril kombinasyonu kullananlarda %4.8, kaptopril kullanan hastalarda %3.4 olmuģtur. Kalp yetersizliği çalıģmalarında, valsartan kullananların %16.8 ve plasebo kullananların % 6.3'ünde, kan üre azotunun (BUN) %50'den fazla yükseldiği gözlemlenmiģtir. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. ĠLAÇ ETKĠLEġMELERĠ VE DĠĞER ETKĠLEġMELER Klinik önemi olan herhangi bir ilaç etkileģimi bulunmamıģtır. Klinik çalıģmalarda valsartanla birlikte kullanımı incelenen ilaçlar, simetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometazin, hidroklorotiyazid, amlodipin ve glibenklamid içerir. Diovan önemli ölçüde metabolize olmadığından, sitokrom P450 sisteminin indüksiyonu veya inhibisyonu Ģeklindeki klinik olarak önemli ilaç-ilaç etkileģimleri, valsartan ile beklenmez. Valsartan plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanmasına rağmen in vitro çalıģmalarda, yine proteinlere yüksek oranda bağlanan ilaçlar olan diklofenak, furosemid ve varfarin gibi ilaçlarla bu düzeyde herhangi bir etkileģim görülmemiģtir. Spironolakton, triamteren, amilorid gibi potasyum tutucu diüretiklerin, potasyum suplemanlarının veya potasyum içeren yapay sofra tuzlarının birlikte kullanılması, serum potasyumunda artıģlara ve kalp yetersizliği olan hastalarda serum kreatininde yükselmeye neden olabilir. Bunların valsartanla birlikte kullanılmasının gerekli olduğu düģünüldüğünde dikkatli olunmalıdır. 8 / 10

9 KULLANIM ġeklġ VE DOZU Doktor tarafından baģka Ģekilde tavsiye edilmediği takdirde aģağıdaki dozlar uygulanır. Hipertansiyon Önerilen Diovan dozu, hastanın ırkına, yaģına ve cinsiyetine bakılmaksızın günde 1 defa 80 mg dır. Antihipertansif etki, 2 hafta içerisinde kendini gösterir ve 4 hafta sonra en yüksek düzeye varır. Kan basıncı yeterince kontrol altına alınamayan hastalarda günlük Diovan dozu 160 mg a yükseltilebilir veya bir diüretik eklenebilir. Böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda veya safra kökenli olmayan ve kolestazı olmayan karaciğer yetersizliği vakalarında, dozaj ayarlanmasına ihtiyaç yoktur. Diovan, diğer antihipertansiflerle birlikte de kullanılabilir. Kalp yetersizliği Diovan tedavisinde önerilen baģlangıç dozu, günde 2 defa 40 mg dır. Daha sonra bu doz, hasta tolere ettiği sürece günde 2 defa 80 mg ve günde 2 defa 160 mg a (en yüksek doza) yükseltilmelidir. Bu sırada, birlikte kullanılan diüretik dozunun azaltılması düģünülmelidir. Klinik çalıģmalarda verilmiģ olan en yüksek doz, bölünmüģ dozlarda günde 320 mg dır. Kalp yetersizliği olan hastaların değerlendirmesinde, mutlaka böbrek fonksiyonu da değerlendirilmelidir. Miyokard infarktüsü sonrası Tedaviye, infarktüs geliģmesinden 12 saat sonra gibi erken bir dönemde baģlanabilir. BaĢlangıçta günde 2 defa 20 mg olan valsartan dozu, sonraki birkaç hafta içerisinde günde 2 defa 40 miligrama, günde 2 defa 80 miligrama ve daha sonra da günde 2 defa160 miligrama yükseltilmelidir. BaĢlangıç dozu, bölünebilen 40 miligramlık tabletler kullanılarak verilir. Hedef alınan doz olan günde 2 defa 160 miligrama çıkılırken, hastanın valsartanı doz titrasyonu sırasında tolere etme derecesi temel alınmalıdır. Semptomatik hipotansiyon veya böbrek fonksiyon bozukluğu geliģecek olursa, dozun azaltılması düģünülmelidir. Valsartan, miyokard infarktüsünden sonra kullanılan diğer ilaçlarla; örneğin trombolitiklerle, asetilsalisilik asitle, beta blokerlerle ve statinlerle birlikte kullanılabilir. Diovan ın çocuklardaki emniyeti ve etkinliği, henüz belirlenmemiģtir. DOZ AġIMI VE TEDAVĠSĠ AĢırı dozda Diovan kullanılmasıyla ilgili herhangi bir deneyim olmamakla birlikte, bu gibi vakalarda beklenecek baģlıca belirti belirgin hipotansiyondur. Eğer hasta ilacı yeni almıģsa hemen kusturulmalıdır. Aksi takdirde intravenöz serum fizyolojik infüzyonu uygulanır. Valsartanın vücuttan hemodiyalizle uzaklaģtırılma olasılığı yoktur. SAKLAMA KOġULLARI 25 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. 9 / 10

10 TĠCARĠ TAKDĠM ġeklġ VE AMBALAJ MUHTEVASI, 28 ve 98 tablet içeren blister ambalajda. PĠYASADA MEVCUT DĠĞER FARMASÖTĠK DOZAJ ġekġllerġ Diovan 80 mg film tablet, 28 ve 98 tablet içeren blister ambalajda. Diovan 320 mg film tablet, 28 tablet içeren blister ambalajda. RUHSAT SAHĠBĠ VE ÜRETĠM YERĠ Novartis Ürünleri Kurtköy - Ġstanbul Novartis Pharma AG, Basel Ġsviçre lisansı ile üretilmiģtir. RUHSAT TARĠHĠ VE NO: /25 Reçete ile satılır. onay tarihi: / 10