KLL Biyolojisinde Yenilikler ve Mikroçevrenin Önemi. Dr. Nil Güler

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "KLL Biyolojisinde Yenilikler ve Mikroçevrenin Önemi. Dr. Nil Güler"

Murat Karabulut
7 yıl önce
İzleme sayısı:

1 KLL Biyolojisinde Yenilikler ve Mikroçevrenin Önemi Dr. Nil Güler

2 KLL hücresi ile mikroçevre arasında cross-talk (karşılıklı iletişim) mevcut. Yaşam Proliferasyon İlaç rezistansı KLL hücesini spontan ve ilaç kaynaklı apopitozdan korur.

4 Mikroçevre Stromal hücreler + matrix+vasküler hücre Stromal hücrelerin baş aktörleri: * Mesenkimal stromal hücreler (MSC) * Nurse Like Cell ( NLC) * T hücresi * Folliküler Dendritik Hücre (FDC) * Antigen-presenting cells (APC)

5 KLL hücresi in vivo durmaksızın acımasızca birikir. Fakat İnvitro hızlıca apopitoza gider. Bu durum mikroçevrenin KLL hücresinin yaşam ve sayıca artması için ne kadar yaşamsal öneme sahip olduğunu gösteriyor.

6 Proliferasyon Dinlenme >%98 G0 veya G1 fazında Proliferasyon fazında Niş=Yuva CXCR-4 CXCR-4 Kİ ve stromal hücreler CXCR-4 Lenf bezi ve Proliferasyon merkezleri APC, MSC,CD4+ T cell

8 (Proliferatif center) Çogal çogal Lenfosit trafiği ve Homingi Dinlen (Proliferatif center) Çogal çogal Doubling Time Anemi Trombositopeni Lenfadenomegali Hepatosplenomegali

9 Bazı hastalarda proliferasyon hızı çok yüksektir. Günlük yeni hücre üretim oranı dolaşan tüm hücrelerin %2 sine ulaşacak kadar çoktur. Yeni hücreler kandaki hücrelerin çok az bir kısmıdır.max: %2. Yeni oluşan hücre periferik kanda dinlenme fazına geçer. Ardından ya apopitoza gider ya da yeniden Kİ veya Lenf bezine girerek re-sirküle olur.

10 Lenfosit trafiğini ve homingini kemokinler ve adezyon molekülleri sağlar. Kemokinler lenfositin ilgili dokuya doğru kenetlenmisçesine gidişini ve doku içinde yerleşeceği yeri bulmasını (homing) sağlar. Adezyon molekülleri de bu süreç içinde gerekli olan tutunma ve yapışmayı sağlar.

12 Kemokin: Kemotaktik sitokinin kısaltılmış hali 40 dan fazla kemokin ve 18 kemokin reseptörü Kemokinler gradient oluşturarak hücrelerin onlara doğru Migrasyonunu sağlarlar. CXC.CXCR CC.CCR

13 İki büyük kemokin ailesi vardır -CC -CXC Kemokin reseptörleri ise GPCR ( G-protein coupled cell surface receptor)

14 Lenfositler yüzeylerinde adezyon molekülleri denen Selektin ve integrinler sekretete ederler. Bu moleküller aracılığı ile damar endoteli ile geçici olarak etkileşir. Endotel yüzeyindeki kemokinler lenfositin yüzeyindeki kemokin reseptörünü aktive eder. Bu aktivasyon integrinlerin aktivasyonuna sebep olur.

18 KLL hücresi-hücre sinaps..(signalosome) NLC CXCL-13 BAFF ve APRIL CD 31 CXCL-12 CD 38 T hücre CD 40L CXCR-5 Monosit CD 40 G CCL-3 CCL-4 Btk CD 79 a,b Syk PI3K BCMA, TACI, BAF-R KLL hücresi G CXCR-4 VLA-4 (CD49d) BMSC

19 Burger J A et al. Blood 2000;96:

20 BAFF: B cell Activating Factor of the tumor necrosis factor APRIL: A Proliferation Inducing Ligand

21 CXCR-4.. (CD184) *Lösemi hücrelerinin kemotaxis Aktin polimerizasyonu Vasküler endotelden geçerek migrasyon BMSC in altına ve üstüne doğru migrasyon ( pseudoemperipolesis) * CXCR-4.. CXCL 12 nin indüklediği endocytosis ile azalır.

22 CXCL 12 ( Stromal cell-derived factor-1/ SDF-1) KLL de direk prosurvival etki gösterir.

23 CXCR-4 sinyalizasyonu ve inhibisyonu NLC CXCL-12 CD 31 BMSC CD 38 CD 79 a,b Syk Btk PI3K KLL hücresi MAPK G CXCR-4 PI3K Ca STAT VLA-4 Plerixafor

24 Syk inhibitor: Fostamatinib disodium Btk inhibitor: PCI PI3Kδ inhibitor: CAL-101 CXCR-4 antagonist: Plerixafor ( Mozabil, AMD 3100)

25 Plerixafor ve T 140 analoğu KLL hücresinin BMSC e adezyonunu bozar. KLL hücrelerinin koruyucu mikroçevre dokusundan çıkıp kana karışmasını sağlar. Ve onları geleneksel ajanlar için daha ulaşılabilir hale getirir.

26 CXCR-5 (CD185) ve CXCL-13 NLC BAFF ve APRIL CD 31 CXCL-13 CD 38 CXCR-5 G MAPK PI3K CD 79 a,b Syk PI3K Btk G CXCR-4 MAPK PI3K STAT VLA-4 KLL hucresi Ca BMSC

27 CXCL-13 *Lenfositin homingini ve lenf folikülü içinde pozisyonunu regüle eder. *Aktin polimerizasyonu *Kemotaksis *CXCR5 endocytosis

28 CCL-3 ve CCL-4 NLC BAFF ve APRIL CD 31 CD 38 Syk, Btk inhib. T hücre CD 40L CD 40 CD 79 a,b Syk Btk PI3K BCMA, TACI, BAF-R Monosit CCL-3 CCL-4 KLL hucresi BMSC

29 Adezyon Molekülleri: *İntegrinler: ve ß subünitlerden oluşmuştur. Görevleri hücre-hücre.hücre-matrix adezyonuna aracılık ß1 integrinler Very Late Activation Antigens (VLA) ß1 aynı ß1 subünitini taşırken farklı zincirleri taşır ß1 integrin :VLA-4 ( CD49d) (Fibronektin ve VCAM-1) *selektinler

30 Adezyon molekülleri NLC CXCL-13 BAFF ve APRIL CD 31 CXCL-12 BMSC CD 38 L-selektin (CD 62) CD 44 CD 79 a,b integrinler G Fibronektin CD 40L Syk inh. vb VLA-4 T hücre Monosit KLL hücresi endotel VCAM-1

31 Tysabri gibi monoklonal anikorlar VLA-4 bağlantısını efektif olarak bloke eder. Buna karşılık Syk ve diger kinaz inhibitorleri VLA-4 ve diğer integrinlerin sinyalizasyonunu inhibe eder. Tysabri (natalizumab) MS için onaylandı.

32 CD 40 ve CD 40 Ligand ( CD 154) NLC BAFF ve APRIL CD 31 CD 38 Effektif T hücre stimülasyonu CD 80, CD 54 artışı CD 40L CD 40 Btk Syk CD 79 a,b PI3K BCMA, TACI, BAF-R BMSC CCL-3 CCL-4 NF-κ Monosit KLL hucresi

33 BCMA: B Cell Maturation Antigen TACI: Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophilin ligand Interactor

34 BAFF ve APRIL NLC Heparan sulfat CXCL-12 CXCL-13 BAFF ve APRIL CD 31 CD 38 T hücre CD 40L CD 40 CCL-3 MCL-1 CD 79 a,b BCMA, TACI, BAF-R G CXCR-4 PI3K MAPK STAT NF-κ VLA-4 Monosit KLL hucresi BMSC

35 BCR NLC CXCL-13 BAFF ve APRIL CD 31 BMSC CXCL-12 CD 38 T hücre CD 44 L-selektin CD 79 a,b CD 40L CD 40 CCL-3 CCL-4 Btk Syk PI3K MAPK MCL-1 Bcl-6 Ca VLA-4 Monosit Syk inh. vb KLL hucresi

36 BCR sinyalizasyonu Survival Proliferasyon Doku homingi KLL hücresi retansiyonu Kemokinlere cevabı arttırır (CXCL-12 ve CXCL-13 e doğru)

37 *Cell-cycle regülasyon *Hücre iskeleti organizasyonu *Adezyon moleküllerinin ve kostimulatuar molekkülerinin expresyonunu arttırarak KLL hücresinin adezif bir fenotip kazanmasını sağlar

38 Bilinmeyenler: BCR aktivasyonunun biçimi ve uyaran antijenin natürü Bu antijen muhtemelen bir otoantijendir. (myosin heavy chain. common allo antigens)

39 IgH: VDJ (Variable-diversity-joining) recombination IgL: Isotype specific VJ recombination potansiyel IgH-IgL kombinasyonu olması gerekir. ANCAK KLL vakalarının % 14 ü ağır zincir olarak VH1-69 u %18 i VH4-34 ü exprese eder.

40 Hem mutasyona uğramış hem de mutasyona uğramamış KLL hücreleri memory B hücresinden gelişir. Niçin bazı KLL hücrelerinin IgH mutasyonundan kaçtığı açık değildir.

41 BCR ile ilişkili kinaz inhibitörleri Syk inhibitor: Fostamatinib disodium Btk inhibitor: PCI PI3Kδ inhibitor: CAL-101 Hızlı bir lenf nodu küçülmesini indüklerler. İlk haftalarda geçici bir lenfositoz olur.

42 Dual Etki: KML den farklı KLL hücrelerinin koruyucu mikroçevre dokusundan çıkıp kana karışmasını sağlar. BCR kaynaklı yaşamsal ve büyüme çoğalma sinyallerini bloke eder. BCR KLL hucresi

43 BCR sinyalizasyonunu ile sıkı ilişkide olanlar CD 38+ ZAP 70 + Mutasyona uğramamış Ig H taşıyanlar

44 CD38+ fraksiyon CD38 den daha hızlı prolifere olmaktadır ve daha fazla proliferasyon belirteci ekspreyonu göstermektedir. CD 38 pozitifliği ve ZAP 70 ekspresyonu artmış kemotaksis ve poor prognozla ilişkili ZAP 70 ekspresyonu BCR stimülasyonuna yüksek cevapla ilişkili

45 BCR aktivasyonu Mutasyon (+) IgH Mutasyon (-) IgH *Anerjik ve *Antiapopitotik *KLL hücresinin aktivasyonu *Proliferasyon

46 KLL hücreleri CD 20 zayıf, CD 19, CD 23+, CD 5+, düşük düzeyde yüzey immünglobülini IgM veya IgM ve IgD kappa ya da lamda

47 KLL hücresi aktivasyon belirteçleri: CD38, CD49d (VLA-4), CD69, CD25, CD80 Proliferasyon faktörleri: Telomeraz expresyonu, Ki 67, ZAP-70 CD24, CD43, CD38 Un-mutated KLL hücrelerinde telomer daha kısadır.

48 Proliferasyon Dinlenme >%98 G0 veya G1 fazında Proliferasyon fazında Niş=Yuva CXCR-4 CXCR-4 Kİ ve stromal hücreler CXCR-4 Lenf bezi ve Proliferasyon merkezleri APC, MSC,CD4+ T cell

49 Kana yeni karışmış yani proliferasyonu yeni bitmiş KLL hücreleri ve CD38+/CD5high-parlak, CXCR4low, CXCR5low prolifere olan hücreler (Kemik iliği ve lenfatik dokuda) Ki 67+ CD24+, CD43+,CD38+ CXCR4low, CXCR5low Non proliferedinlenen hücreler (kan) CD5low,CXCR4high

50 Mikropartiküller ile mikroçevreyi modüle eder Lokal angiogenezi tetikler NLC membrane-derived particles VEGF bfgf TSP-1 antijen TLR T hucre CD 40L CD25, CD80 CD 79 a,b BCMA, TACI, BAF-R CD 40 NF-κ VLA-4 Monosit KLL hucresi BMSC

51 T lenfositler Sayıları artar ama repertuarları kısıtlıdır. Oligoklonal veya monoklonal T reg artar T cell fonksiyon bozuklugu T helper 1 Anerjik T helper 2 IL-6, IL-10, TGF-

52 T hücre fonksiyon bozukluğu Immün repertuar kısıtlılığı (oligoklonalite ve monoklonalite) Cell-cell temasının bozulması T hücre sinyal proteinlerinin sinapsa toplanmasının bozulması yani.. Immunolojik sinaps blokaji

53 *Sık enfeksiyon, *Sekonder malignitelere yatkınlık, *Tümör progresyonu, *Antijen tanımada bozukluk, *Sellüler sitotoksisitede bozukluk

54 CXCL-13 IF- NLC T reg CXCL-12 CXCL 9,10,11 retikuler huc., DC, HEV CCL 19,21 CCR-4 migrasyon migrasyon CCL 17,22 CXCR-3 CCR-7 PI3K CXCR-4 CXCL-12 BMSC T lenfosit, monosit CD 40 MAPK CCL-3 VLA-4 CCL-4 CCL-22 KLL hucresi

55 CCR7 düzeyi Lenfadenopati ZAP-70 ve CD 38 expresyonu ile koreledir Trafik ve homing de önemli bir rolü vardır.

56 17 p delesyonu (p53 genini kapsayacak şekilde) FISH Tek nukleotid somatik mutasyon

57 17 p delesyonu (p53 genini kapsayacak şekilde) Single nucleotid polymorphism)

58 KLL hücreleri çoğunlukla Bcl-2 antiapopitotik genini Folliküler Lenfomadaki gibi translokasyon olmadan yüksek oranda exprese eder. O yüzden Bcl-2 antagonistleri tedavi seçeneklerine girebilir. Örn: Navitoclax (ABT-263)

59 *mi RNA-15 ve mir-16 Bcl-2 nin negatif regülatuarlarıdır. Çok önemli. Anti CD-38 mabs KLL hücresinin kemotaxisi inhibe eder

Benzer belgeler

Adaptif İmmünoterapi. Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya

Adaptif İmmünoterapi. Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya Adaptif İmmünoterapi Prof.Dr.Ender Terzioğlu Akdeniz Üniversitesi Antalya Adaptif immünoterapi İmmün Sistemin kanser oluşumunda koruyucu rolü daha iyi anlaşılmıştır. Monoklonal antikor teknolojisi, Tümör