T.C. Sal k Bakanl. ili Etfal Eitim ve Arat rma Hastanesi. 1. Üroloji Klinii. ef: Prof. Dr. Erbil Ergenekon

Transkript

1 T.C. Sal k Bakanl ili Etfal Eitim ve Arat rma Hastanesi 1. Üroloji Klinii ef: Prof. Dr. Erbil Ergenekon LOKAL&ZE PROSTAT KANSER& TANISIYLA RAD&KAL RETROPUB&K PROSTATEKTOM& UYGULANAN HASTALARDA PREOPERAT&F PSA B&YOPS& GLEASON SKORU VE KL&N&K EVREN&N CERRAH& SINIR POZ&T&FL&1& &LE &L&K&S&N&N &NCELENMES& UZMANLIK TEZ& Dr. Burhan Cokun &STANBUL

2 TEEKKÜR Uzmanlk eitimim boyunca engin bilgi ve tecrübelerinden yararlandm, bizlerin her anlamda iyi bir ürolog olmas için yol gösteren saygdeer hocam klinik %efimiz Sayn Prof.Dr.Erbil Ergenekon a, yeti%memde büyük emei olan, deerli vaktini hiçbir zaman benden esirgemeyen, klinik %ef yardmcmz Sayn Op.Dr. Ayhan Dalk l ç a, asistanlmn ilk yllarnda çal%ma frsat bulduum, bilgi ve deneyimlerinden istifade ettiim, Sayn Doç.Dr. Turhan Çakurlu ya, aabey olarak herzaman için yanmda olan, kendilerine birçok %ey borçlu olduum Sayn Op.Dr. Soner Güney e, Sayn Op.Dr. Nurettin Cem Sönmez e, Sayn Op.Dr. Serdar Ar san a, asistanlklarnn son dönemlerine yeti%ebildiim Sayn Op.Dr. &brahim Duman a, Sayn Op.Dr. Serdar Ogan a, Sayn Op.Dr. &lker Çömez e, ayn çal%ma ortamn payla%maktan mutluluk duyduum ve temel eitimimde çok büyük katks olan, ba%ta Sayn Op.Dr. Murat Can Kiremit olmak üzere, Sayn Op.Dr. Bahad r Ermeç e, Sayn Op.Dr. Zeynel Canoullar na, Sayn Op.Dr. Ömer Onur Çak r a, Sayn Op.Dr. Ramazan Gökhan At a, Sayn Op.Dr. Oktay Akça ya ve yine birlikte çal%maktan mutluluk duyduum asistan arkada%larm Sayn Dr. Tuncay Ar ya, Sayn Dr. Y lmaz Ofluolu na, Sayn Dr. Mehmet Pehlivanolu na, Sayn Dr. Abdülmecit Yavuz a, Sayn Dr. Fatih K l nç a ve Sayn Dr. Abdullah Demir e kliniimizin ve ameliyathanemizin degerli hem%irelerine, klinik sekreterimiz Sayn Sema K z l rmak a personel arkadaslarma, bu çal%mann istatistiklerinin olu%turulmasnda deerli katklarn esirgemeyen Sayn Prof.Dr. &smet Kan a ve Sayn Ar. Gör. Gökhan Ocakolu na, bana her konuda destek olan ve herseyi borçlu olduum aileme ve e%ime te%ekkür ederim Dr.Burhan Cokun *stanbul

3 !! "! # $%&'()*)+#,-./-012*&23 &2&%0&3 4/2/5 &,*&-5 6.&-,()67 6.*/'/,()6 5 6%2)+&6*&25 6,8*6 &69&2 :(:'& "/-012: (&0 *6-8*48*/2 /6; /2'/-*/ &-0/* 8/(&6& < 12:60:*&'& 160&'*&2 = /%-/* 2),0/0&-0)'3 >?? 5? 3

4 G&R& VE AMAÇ Prostat kanseri yeni vaka says bakmndan dünyada, erkekler arasnda en yaygn üçüncü kanser olup insidans ve mortalite oranlar ülkeler aras farkllk göstermektedir (1). Otopsi çal%malarnda 40 ile 50 ya% aras erkeklerin üçte biri ile dörtte birinde prostat kanseri saptanm%tr (2). Amerika Birle%ik Devletleri nde yaplan bir çal%mada bir erkein hayat boyu klinik prostat kanserine yakalanma oran %16 iken, bu hastalktan ölüm oran %3 olarak bulunmu%tur (3). Prostat kanseri srasyla lokalize evre (organa snrl) hastalk, lokal ileri evre hastalk, metastatik hastalk ve hormonal tedaviye dirençli hastalk evrelerinden olu%ur. Prostat spesifik antijen (PSA) nin klinik kullanma girdii seksenli yllarn ortalarndan sonra prostat kanseri tans ve tedavisinde önemli geli%meler ya%anm%tr. PSA ile birlikte erken evrede tan konulan hastalarn saysnda art% saptanm%tr (4). Günümüzde prostat kanseri tans, PSA ile birlikte, parmakla rektal muayene (PRM) ile seçilen hastalarda trans rektal ultrasonografi (TRUS) e%liinde yaplan sistematik biyopsi ile konulur. Gleason dereceleme sistemi prostat kanseri patolojisini deerlendirmede en yaygn olarak kullanlan sistemdir. En sk rastlanan birinci ve ikinci glandüler patternlere 1 den 5 e kadar birer derece verilir ve bu ikisinin toplamyla Gleason Skoru elde edilmi% olur. Gleason skorunun yüksek olmas kanserin agresifliinin bulgusudur (5). Radikal prostatektomi, 10 yldan fazla ya%am beklentisi olan hastalarda lokalize prostat kanseri tedavisinde altn standart tedavi yöntemidir. Radikal prostatektomiden en fazla fayda salayacak olan bu gurupta amaç, tümörü prostat d%na çkmadan ve cerrahi snrlarda tümör kalmayacak %ekilde çkarmaktr. Bununla birlikte bu gurup hastalar önceden tahmin etmek her zaman kolay deildir. Bu amaçla birtakm nomogramlarla postoperatif elde edilecek olan patolojik verilerin preoperatif tahmin edilmesi sözkonusudur. Partin tablolar bu amaç için sklkla kullanlan nomogramlar olmakla birlikte cerrahi snrda tümör (CST) pozitifliini öngörmezler. Ameliyat sonras verilerin kullanld Kattan nomogramnda cerrahi snr durumu kullanlm% ve cerrahi snrda tümör pozitif olan hastalarn nüks açsndan daha fazla risk altnda olduu gösterilmi%tir(6). Ekstra prostatik yaylm (EPY) n ameliyat öncesi öngörüsü, bu hastalara radyoterapi gibi dier tedavi seçeneklerinin sunulmasnda yardmc olur. Ayrca radikal prostatektomi karar verilen hastalarda cerrahi srasnda CST pozitifliini önleyebilmek amacyla ilgili bölgeye geni% rezeksiyon yaplmasnn gerekliliini gösterebilir. 4

5 Çal%mamzda klinik olarak lokal evre prostat kanseri tansyla radikal retropubik prostatektomi (RRP) operasyonu uygulanan hastalarn, operasyon öncesi tümör belirteçlerinin operasyon sonras, patoloji bulgularyla kar%la%trlarak, CST pozitifliindeki önemini, öngörürlülüünü ara%trmak amaçland. GENEL B*LG*LER PROSTAT BEZ* EMBR*YOLOJ* Prostat mezonefrik kanal giri%inin hem yukar hem de a%asndaki çok sayda üretral epitelyum tomurcuklarndan köken alr. Bu basit tübüler olu%umlar 11. haftann sonunda 5 ayr grup halinde geli%ir ve 16. haftada (embriyonun 12 mm büyüklüe eri%tii evre) geli%me tamamlanr. Bu süreç dihidrotestosteron (DHT) etkisinde gerçekle%ir. DHT, 5F-redüktaz enziminin aktivitesi ile testosterondan olu%ur. Bu enzimin yokluunda prostat rudimenter halde kalmaktadr. Bu süreçte ortaya çkan olu%umlar dallanr ve ürogenital sinüsün etrafnda farklla%an mezenkimal hücrelerle kar%an karma%k bir kanal sistemiyle sonuçlanr. Bu mezenkimal hücreler 16. haftada tübüller çevresinde geli%meye ba%lar ve periferde daha da younla%arak prostatik kapsülü olu%turur (7). Be% grup epitel tomurcuundan en sonunda anterior, posterior, median ve iki lateral lob olmak üzere 5 lob geli%meye ba%lar. Ba%langçta bu loblar birbirlerinden oldukça ayrk olmasna kar%n daha sonra aralarnda herhangi bir bölücü septum olmakszn birle%irler. Anterior lobun tübülleri dier loblarn tübülleri ile ayn anda geli%meye ba%larlar. Erken evrelerde anterior lob tübülleri geni%lemi% olmalarna ve birden fazla dallanma göstermesine kar%n yava% yava% küçülür ve dallanmalarnn çounu kaybederler. Kontrakte olmay sürdürürler ve bu nedenle doumda lümenleri gözükmeyip, ufak sert embriyonik epitelyal olu%umlar %eklinde görülürler. Posterior lob daha az sayda ancak yaygn ve daha geni% dallanmalar gösteren tübüllere sahiptir. Bu tübüller büyüdükçe geli%mekte olan median ve lateral loblarn posterioruna yaylr ve prostatn rektumdan hissedilen posterior yüzeyini olu%tururlar (7). 5

6 ANATOM* Prostat mesanenin hemen alt bölümünde bulunan fibromusküler ve glandüler yapda bir organdr. Normal prostat 18 gram arlnda olup 3 cm uzunluunda 4 cm geni%liinde 2 cm kalnlnda olup içerisinden üretra geçer. Ovoid bir yap göstermesine ramen prostat anterior, posterior ve lateral yüzeylere sahiptir ve altta daralm% bir apeks ve üste mesane taban ile devam eden geni% bir tabana sahiptir. Kollajen, elastin ve youn düz kas yapsndan olu%mu% bir kapsülle çevrilidir. Bu kapsülün posterior ve lateralde ortalama kalnl 0,5 mm olup bu noktalarda normal glandlar tarafndan parsiyel olarak i%gal edilir. Düz kasn mikroskopik bantlar posterior yüzeyinden Denonviller fasyas ile birle%mek üzere uzanrlar. Prostatn anterior ve anterolateral yüzeylerinde kapsül endopelvik fasya ile kar%r. Puboprostatik ligamanlar apekse doru prostat pubik kemie asmak üzere anteriora doru uzanrlar. Dorsal venin süperfisiyal dal retropubik ya dokusu içinde bu fasyann d%ndan seyreder ve dorsal ven kompleksinin içine drene olmak için fasyay deler. Prostat lateralde, levator ani nin pubokoksik ksm ile kom%u olup levator ani üzerindeki endopelvik fasya ile dorudan ili%kilidir. Paryetal ve visseral endopelvik fasyann birle%tii yerin altnda (pelvik arkus tendinöz fasya) pelvik fasya ve prostat kapsülü birbirinden ayrlr, arada olu%an bo%luu, yal areolar doku ve dorsal ven kompleksinin lateral bölümü doldurur.(8) Prostatn apeksi çizgili üretral sfinkter ile devam eder. Histolojik olarak normal prostat bezlerinin fibromusküler stroma ya da kapsüle kar%makszn çizgili kaslara uzand görülebilir. Prostatn tabannda detrüsörün d% longitudinal lifleri birbirine kayna%r ve kapsülün fibromusküler dokusu ile harmanlanr. Orta sirküler ve iç longitudinal kaslar prostatik üretradan a%a doru preprostatik sfinkter olarak uzanrlar. Apekste olduu gibi gerçek kapsül prostat mesaneden ayrmaz. Cerrahi olarak rezeke edilmi% prostat kanserlerinde bu özel anatomik olu%um, bu snrlarn zor yorumlanmasna yol açar. Baz patologlar bu nedenle prostatn gerçek bir kapsülü olmadna inanrlar (8). 6

7 H*STOLOJ* Prostat % 70 glandüler elamanlardan ve % 30 fibromusküler stromadan olu%mu%tur. Glandüler elementin duktus ve asinileri kolumnar epitel ile dö%elidir. Prostatik duktuslar, prostatik üretrann tabanna, verumontanum ile mesane boynu arasna drene olurlar. Glandüler element primer olarak posterior ve lateral bölümlerdedir. Sekretuar hücreler arasna saçlm% fonksiyonu bilinmeyen nöroendokrin hücreler de mevcuttur. Her asinüste epitelyal hücrelerin altnda bazal hücreler yer alr. Anterior segment ise fibromusküler yapdadr. Stroma kapsülle devam edip kollajen ve youn düz kastan olu%ur. Stroma, prostat sekresyonunu üretraya atmak için kontrakte olur. Prostat histolojik yapsna göre ve farkl embriyolojik orjinleri ile farkl zonlara ayrlm%tr. Bu zonlar TRUS de açkça görülebilir. Preprostatik ve prostatik üretray birbirinden ayran açdan transizyonel zonun kanallar köken alr ve preprostatik sfinkterin altndan geçerek onun lateral ve posterior yüzlerinde seyreder. Normalde transizyonel zon prostatn glandüler dokusunun % 5-10 unu olu%turur. Farkl bir fibromusküler bant dokusu transizyonel zon ile geri kalan glandüler kompartmanlar birbirinden ayrr. Bu ayrm TRUS ile rahatlkla görülür. Yakla%k olarak prostat adenokarsinomun % 20 si bu zondan köken alr. ekil 1 de prostatn bölgesel anatomisi görülmektedir. 7

8 ekil 1. Prostat n bölgesel anatomisi Prostatn glandüler dokusunun % 25 ini olu%turan santral zonun kanallar ejekulatuar açlma bölgesinin çevresinden çepeçevre olarak köken alr. Bu zondaki glandlar, yapsal ve histokimyasal olarak geri kalan prostat glandlarndan farkldrlar ve bu glandlarn Wolf kanallarndan kaynaklandklar dü%ünülmektedir. Adenokarsinomalarn % 1 5 arasnda bu zondan kaynaklandklar dü%ünülmekteyse de kom%u zonlardaki kanserler tarafndan infiltre edilebilir. Periferal zon, prostatik glandüler dokunun çounu (% 70) olu%turur ve bezin posterior ve lateral bölümlerini sarar. Kanallar prostatik üretra boyunca prostatik sinüse drene olur. Prostat kanserlerinin % 70 i bu zondan kaynaklanr, ayrca bu zon kronik prostatitte en sk etkilenen zondur (8). 8

9 VASKÜLER YAPI Prostatn arteryal dola%m genellikle inferior vezikal arterden köken alr ve bu arterler beze yakla%tkça, üretral ve kapsüler olmak üzere iki ana dala ayrlr. Üretral arterler, prostatovezikal bile%keye posterolateralden penetre eder ve üretraya paralel olarak içe doru seyreder. Mesane boynuna saat 1 ile 5 pozisyonunda ve 7 ile 11 pozisyonunda yakla%r son olarak üretray, periüretral bezleri ve transizyonel zonu beslemek için üretraya paralel olarak kaudale döner. Prostatik arterin ikinci ana dal olan kapsüler arter, prostatik kapsülün önünde dallara ayrlr. Bu arterin büyük bir ksm kavernöz sinirlerle beraber prostatn posterolateralinde seyreder ve pelvik diyaframda sonlanr. Kapsüler dallar prostat dik açyla deler ve glandüler dokular beslemek için stromann retiküler bantlarn takip eder. Prostatn venöz drenaj periprostatik pleksusta çok youndur. Lenfatik drenaj primer olarak obturator ve internal iliak lenf nodlarnadr. Drenajn küçük bir ksm drekt olarak presakral ya da eksternal iliak nodlara olabilir (8). *NNERVASYON Prostatn pelvik pleksustan olan sempatik ve parasempatik innervasyonu kavernöz sinirler araclyladr. Sinirler kapsüller arter dallarn takip ederek glandüler ve stromal elemanlar beselerler. Parasempatik sinirler asinuslarda sonlanrlar ve sekresyonu ba%latrlar. Sempatik lifler kapsülün ve stromann düz kaslarnn kontraksiyonuna neden olurlar. Prostattan kalkan afferent nöronlar pelvik pleksus araclyla pelvik torakolomber spinal merkezlere ula%rlar (8). F*ZYOLOJ* Prostat gland içeriinde sitrat, çinko, kalsiyum, kolesterol, spermin, asit fosfataz ve ba%ka baz proteazlar içeren ince, süt görünümünde, alkalen bir sv salglar (9,10). Emisyon srasnda vaz deferensteki kaslmalarla birlikte prostat kapsülünde de kaslmalar olu%ur ve bu 9

10 sv semen svsna katlr. Prostat salgs ml lik ejakülatn yakla%k 0.5 ml sini olu%turur ve prostat salgsnn alkalen yaps fertilizasyonda önemli görev ta%r (9). Vaz deferenslerin içindeki sv sperm metabolizmas artklar ile asidik bir hal alr ve bu asit ortamda motilite inhibe olur. Vajinal sekresyonlar da yap olarak asidik karakterdedir. Spermin optimal motilitesini kazanmas için ise çevre ph snn yakla%k kadar olmas gereklidir (10). Prostat salgsndaki dier elemanlarn yaps çok kesin olmamakla birlikte i%levleri konusunda çe%itli öneriler mevcuttur. Örnein sitrat ozmotik dengenin salanmasnda rol oynar ve metal iyon %elatörü i%levinde önemli bir rolü olabilir. Çinko birçok metallo-enzimin yapsnda yer alr ve ayrca serbest çinkonun bakteriostatik bir i%levi olduu dü%ünülmektedir. Prostatik aist fosfatazn semendeki görevi net olarak bilinmemekle birlikte metastatik prostat kanseri hücreleri bu enzimi kana salgladklar için klinik önemi vardr. PSA prostatik epitelyumdan salglanan ve ejakülatn seminal plazmasnda bulunan bir proteinaz olup molekül arl yakla%k 29 kilodaltondur. PSA hem tripsin benzeri hem de kimotripsin benzeri enzimatik etkiye sahiptir (11). Seminal koagulumun phtla%masn salayan yapsal protein olan semenogelinin PSA nn ejakülattaki fizyolojik substrat olabilecei bildirilmi%tir (12). PSA nn biyolojik i%levi ejakülat phtsn eritmek ise de bu mekanizmann üreme fizyolojisindeki önemi tam olarak anla%labilmi% deildir (13). PSA günümüzde prostat kanseri tan, tedavisi ve izleminde yaygn olarak kullanlan çok önemli bir belirteçtir (4,11). Prostat bezi androjen metabolizmasnda da önemli rolü olan bir organdr. Plazmadaki serbest testosteron prostatik hücrelere difüzyon yolu ile girdikten sonra prostatik enzimler aracl ile hzla dier steroidlere metabolize olur. Testosteronun çok büyük bir ksm 5 alfaredüktaz enzimi ve nikotinamid adenin dinükleotid fosfat (NADPH) tarafndan en önemli prostatik androjen olan dihidro-testosterona (DHT) geri dönü%ümsüz olarak çevrilir (13). DHT prostatn embriyolojik geli%iminde önemli bir etkiye sahiptir ve erkek d% genital organlarnn farklla%masn salar. DHT ayrca kellik, hirsutizm ve akne gibi patolojilerin ve benign prostat hiperplazisinin (BPH) etyolojisinde önemli role sahiptir (7,13). 10

11 PROSTAT KANSER* Epidemiyoloji Prostat kanseri yeni vaka says bakmndan dünyada, erkekler arasnda en yaygn üçüncü kanser olup insidans ve mortalite oranlar ülkeler aras farkllk göstermektedir (1). ABD de erkekler arasnda en sk tans konulan kanser prostat kanseridir ve kansere bal ölümlerin nedeni olarak da ikinci srada yer alr (14). Doksanl yllarn ba%ndan itibaren yeni tansal yöntemler ve yeni geli%tirilen tedaviler sayesinde hastaln insidansnda, tan anndaki evresinde ve mortalite oranlarnda anlaml düzelmeler olmu%tur. En dü%ük insidans ba%ta Japonya ve Çin olmak üzere Asya ülkelerindeyken (1,9/ ), *skandinav ülkeleri ve Kuzey Amerika da, özellikle Afrika kökenli Amerikallarda bu oran en yüksek seviyededir (272/ ). Prostat kanseri nedeniyle mortalite oranlarna bakacak olursak en yüksek oran *sveç teyken (23/ yl) en dü%ük oran Asya ülkelerindedir (<5/ yl) (15). Ülkemizde *zmir de yaplm% ilk ve tek insidans çal%masnda prostat kanseri en sk görülen 5. kanser olarak tespit edilmi% ve yllar arasnda insidans 9,1/ olarak bildirilmi%tir (16). Prostat kanseri insidans 1995 ten beri yllk %1,7 art% gösterirken, mortalite oran 1994 ten buyana her yl %4 azalamaya devam etmektedir (17). Kanser epidemiyolojisinde corafyann, rkn ve ya%am tarznn birbirleriyle olan yakn il%kisini en iyi gösteren örnek göç olaydr. Japonya dan Hawaii adalarna göç edeneler arasnda, Japonya da ya%amaya devam edenlere göre prostat kanserinin daha fazla oranda görülmesi, riskteki art%n yeti%kin dönmede olduu hipotezini geli%tirmi%tir (18). Otopsi çal%malarnda 40 ile 50 ya% aras erkeklerin üçte biri ile dörtte birinde prostat kanseri saptam%tr (2). Amerika Birle%ik Devletleri nde yaplan bir çal%mada bir erkein hayat boyu klinik prostat kanseri geli%tirme oran %16 iken, bu hastalktan ölüm oran %3 olarak bulunmu%tur (3). Prostat kanseri 50 ya% alt erkeklerde nadiren görülürken (% 0,1), pik insidans ya% arasnda yapar ve tan konulan hastalarn % 85 i 65 ya% üzerindedir(19). PSA ölçümünün tanmlanmasyla birlikte ya% aras erkeklerde prostat kanser insidans belirgin %ekilde artm%tr(20). Yeni tarama çal%malaryla birlikte prostat kanserine daha erken ya%ta tan konulur hale gelinmi%tir ve lokal bölgesel hastaln insidans artarken metastatik hastaln insidans azalm%tr. 11

12 Günümüzde yeni tan konulan olgularn % 75 ini palpe edilemeyen kanserler olu%turmaktadr (21). Bu dei%ikliklere paralel olarak klinik lokalize prostat kanser insidans artm% ve radikal prostatektomi ile tedavi edilmi% erkeklerin yüzdesi 1983 de % 7 den 1992 de % 32 ye yükselmi%tir (21). Tarama yaplan popülasyonda mortalitede belirgin azalmay gösteren randomize kontrollü çal%malar olmamas nedeniyle prostat kanseri taramas modern ürolojide en çok tart%lan konularndan biridir. Bu dü%ünceyi savunanlar, erken tannn mümkün olabileceini ve uygun tedaviyle kür salanabilecek hasta saysnn artabileceine inanmaktadrlar. Kar% dü%üncede olanlar ise erken tannn prostat kanserinin mortalitesinde dei%ikliklere yol açtna dair kantlarn olmadn ve gereksiz tedavinin yarardan çok zarar verebileceini ileri sürmü%tür(22,23). Sonuç olarak son yllardaki geli%meler prostat kanseri insidansnda art%a ve tannn erken evrelere kaymasna neden olmu%tur. Bu konudaki taramann katksyla ilgili kesin kan Avrupa (European Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC)) ve ABD de (The Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial (PLCO)) devam eden çok merkezli tarama çal%malarnn sonucunda olu%acaktr. R*SK FAKTÖRLER* Prostat kanseri etyopatogenezinde rol alan spesifik nedenler henüz tam olarak bilinmemekle beraber genetik ve çevresel faktörlerin hastaln geli%iminde önemli rol oynadna dair önemli kantlar bulunmaktadr. Heredite: Ailede prostat kanseri öyküsü olmas, hastaln geli%mesi için en büyük risk faktörü olarak kabul edilir ve genetik yatknlk, tüm yaygn kanserler arasnda olas en güçlü risktir(24,25). Brott ve ark. larnn yapm% olduu çal%mada etkilenen aile bireylerinin says, bunlarn akrabalk derecesi ve tan anndaki ya%laryla rölatif riskin ve nüks orannn artt bildirilmi%tir(26). 12

13 u ana kadar 9 adet sorumlu gen tarif edilmi%tir, bunlar RNASEL/HPC1, ELAC/HPC2, SR-A/MSR1, CHEK2, BRCA2, PON1, OGG1, MIC1 ve TLR4 dir. Bunlarn en iyi karakterize olan HPC1 olarak bilinmektedir (27). Prostat kanseri geli%imi için yüksek riske sahip pozitif aile öykülü erkelerin erken ya%ta ve sk aralklarla yaplan PSA tarama testinden, genel populasyona göre yarar görebilecei bugün için kabul edilen görü%tür (28,29) Sigara: Sigara içimi prostat kanseri açsndan bir risk faktörü olabilir. Kadmiyuma maruziyeti artrarak, dola%mdaki androjen seviyelerinin art%na neden olabilir, ayrca önemli derecede hücresel oksidatif stresi artrabilir. Vaka kontrol ve kohort çal%malarndan çeli%kili sonuçlar elde edilmi%tir ve hiçbiri düzgün bir doz cevap ili%kisini gösterememi%tir. Yine de baz çal%malarda tan annda ileri evre kanser saptama ve artm% mortalite oranlar elde edilmi%tir (30). Meslek : Prostat kanseri için artm% risk, böcek ilaçlarna maruz kalan çiftçilerde (31) ve petrol endüstrisinde çal%anlarda (32) bildirilmi%tir. Yüksek elektromanyetik alanlarda çal%an elektrik salayc i%çiler arasnda arm% prostat kanser mortalitesi saptanm%tr (33). Enfeksiyon, Enflamasyon Cinsel yolla bula%an hastalk öyküsü olan erkeklerde yaplan 17 çal%mann metaanalizinde, genel risk 1.4 orannda artm% olarak bulunmu%tur (34). Prostatit ile prostat kanserinin artm% riskini ortaya koyan çal%malarn yannda (35), prostat kanser riskini artrmadn bildiren çal%malar da mevcuttur (36) Androjenler Androjenler prostatn geli%imini, maturasyonunu ve devamlln salayan ba%lca hormonlardr. Yüksek androjen seviyesinin prostat kanser riskini arttrp arttrmadn belirlemek için çok sayda çal%ma yaplm%tr ancak kesin ili%ki saptanamam%tr. Ancak Shaneyfelt ve ark. larnn prostat kanserinin hormonal habercileri hakknda önceden yaynlanm% çal%malarn meta-analizini yapm%lar ve total testosteron seviyesinin yüksek olduu erkeklerde kanser geli%me olaslnn 2,34 kez yüksek olduu sonucuna varm%lardr 13

14 (37). Ancak, Prostat Kanser Çal%ma Grubu tarafndan 2008 ylnda yaplan, endojen seks hormonlar ile prostat kanseri aras ili%kiyi ara%tran çok merkezli prospektif çal%mada arada bir ili%ki olmad bildirilmi%tir (38). *nsulin Benzeri Büyüme Faktörü *nsülin benzeri büyüme faktörü-1 in (IGF-1) hem normal hem transforme prostat epitelyal hücrelerinde mitojenik ve antiapopitotik etkileri vardr. Androjen reseptörleri büyütücü etkilerinin bir ksmn IGF-1 üzerinden yapmaktadrlar. Androjenler serumda IGF balayc proteinleri azaltarak serumdaki serbest IGF-1 düzeyini arttrrlar. Yaplan bir prospektif çal%ma serumdaki IGF-1 miktarndaki 100 ng/ml lik bir art%n prostat kanseri riskini 2 kat arttrdn göstermi%tir (39). Diyet Corafi dei%iklikler ve göçebeler üzerinde yaplan epidemiyolojik çal%malar prostat kanseri geli%iminde diyetin önemini vurgulam%tr (40). Özellikle diyetin latent ya da histolojik kanserlerin klinik olarak ortaya çkmasnda rol alabilecei öne sürülmektedir. Dünyada prostat kanseri insidans ve mortalite oranlar özellikle çoklu doymam% yalar olmak üzere diyetsel ya miktar ile koraledir (41). Yüksek miktarda alnan ya miktarnn in-vivo, in-vitro ve hayvan modellerinde prostat kanser hücre proliferasyonunu uyard gösterilmi%tir (42). Vücut kitle indeksiyle ölçülen obezitenin prostat kanseri mortalite ve agresifliiyle ili%kili olduu gösterilmi%tir (43,44). Adipoz dokuda üretilen leptin, tümör nekrotizan faktör alfa, adiponektin gibi sitokinler obeziteyle kanser arasndaki balantnn temsilcisi olabilir (45). Ancak obezitenin prostat kanser prognozu ve insidansndaki rolü hala tart%maldr. Yüksek kalsiyum tüketiminin de prostat kanser riskini artrd bildirilmi%tir (39). Tam olarak bilinmemekle birlikte, yüksek kalsiyumun D vitamini üretimini azaltabilecei ve böylelikle hücre proliferasyonunu uyarabilecei öne sürülmü%tür. Domateste yüksek oranda bulunan bir karotenoid olan likopen, güçlü bir antioksidandr ve kanser riskini azaltt dü%ünülmektedir. Domates suyu tüketiminin koruyucu etkisi bulunmamaktadr, bu da likopenin biyoyararlanmnn pi%irmeyle arttn göstermektedir (46). Selenyum, bir antioksidan olan glutatyon peroksidazn eser mineral komponentidir. 14

15 Yaplan olgu-kontrol ve plasebo-kontrol çal%malarda selenyumun prostat kanser geli%imini karsinogenezisin erken safhalarn etkileyerek azaltt gösterilmi%tir (47,48). Vitamin E (alfa tokoferol), hücre zarlarn serbest radikallere kar% koruyan yada çözülebilen antioksidandr. E vitamini direk antiandrojen aktivite ve apopitozis indüksiyonu ile kanser geli%imini önler (49). ABD de devam etmekte olan ve den fazla hastay içeren bu konudaki Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT) çal%mas bu maddelerin kanseri önlemedeki etkisini ortaya çkaracaktr (48). Ayrca ye%il çay ve soya tüketiminin dü%ük kanser geli%me riskiyle ilgili olduu bildirilmi%tir (49). Tütün kullanm, alkol, seksüel aktivite ve vazektomide prostat kanserinde suçlanan risk faktörlerindendir (50,51). PROSTAT KANSER* PATOLOJ*S* Prostat kanseri büyüme hz tümörün davran%na göre geni% bir yelpaze gösterir. Çok yava% büyüyen ve multifokal olmaya eilimli bir kanser olarak bilinir. Prostat kanserinin en sk görülen histolojik tipi adenokarsinomdur (%98). Geriye kalan yakla%k %1-2 dei%ici epitel hücreli kanser, %0.5-1 skuamöz hücreli kanserdir (5,52). Prostat kanserinde histopatolojik derecelendirme önemli bir prognostik faktördür. Prostat kanserinin histolojik derecelendirilmesinde kullanlan bir çok sistem olmakla birlikte, en yaygn olan Gleason sistemidir (5). Gleason derecelendirmesi yapsal farklla%may deerlendirir. Glandüler farklla%ma derecesinin ve tümörün büyüme paterninin stromaya göre ili%kisinin mikroskop altnda dü%ük büyütmede incelenmesine dayanr. Yapsal farklla%ma bir %ema ile 5 dereceleme altnda toplanm%tr. Herhangi bir tümör içerisinde hemen her olguda birden fazla patern görüldüü için, tümör heterojenitesi en sk görülen iki derecenin birlikte alnmasn öngörür. Gleason skoru, bu en sk iki derecenin toplamn yanstr. Sübjektif kriterlerin azl, %ematize edilmi% olmas, heterojenite sorununu ortadan kaldrm% olmas nedeni ile dier derecelendirme sistemlerine göre daha ba%arl bir sistemdir (52). Farklla%ma dereceleri 1 ile 5 arasnda deer alr. Skor bu durumda 2 ile 10 arasnda deer bulur. *yi, orta ve kötü diferansiye olarak üç alt gruba ayrlr. Buna göre skor 2-4 iyi diferansiye, 5-7 orta diferansiye 8-10 kötü derecede diferansiyedir. Gleason farklla%ma dercesi 4, 3 den anlaml olarak 15

16 farkllk göstermektedir. Bunun bir önemi de 3+4 veya 4+3 toplam skorunun ayn olmasna kar%n, 4+3 skorunun daha agresif seyretmesidir (5). Prostat adenokarsinomu ile ili%kili iki tip prekanseröz lezyon olduunu gösterilmi%tir; bunlar transizyonel zon tümörleri için atipik adenomatöz hiperplazi (adenozis) ve periferal zon tümörleri için periprostatik intraepiteliyal neoplazi (PIN)'dir. Atipik adenomatöz hiperplazi görülen olgularn %6,4 ünde 5-15 yllk takip süresinde karsinom geli%tii bulunmu%tur (53). PIN, karsinomun öncü lezyonu olarak kabul görse de adenozis bu açdan tart%maldr (54). Yüksek dereceli PIN tek ba%na radikal prostatatektomi nedeni olmamakla birlikte bu tanyla opere edilen hastalarn önemli bir ksmnda organa snrl, Gleason skoru 5-7 olan karsinom saptanm%tr (52). P*N, dü%ük ve yüksek dereceli olarak ikiye ayrlr. P*N, prostat kanseri gibi multisentriktir ve ya% ile birlikte görülme skl artar, %70'i periferik zondan kaynaklanr. Prostat adenokanserlerinin %80-100'ünde P*N odaklar mevcuttur (55). *ne biyopsilerinde küçük bir alanda az sayda bezin yapsal/sitolojik özellikleri atipik olmakla birlikte kesin adekarsinom tans için yetersiz olduu durumlarda atipik küçük bez proliferasyonu (ASAP) kullanlmaktadr (56). ASAP bir tan olmaktan daha çok karsinomu taklit eden atrofi, bazal hücre hiperplazisi, adenozis, kalabalkla%ma gösteren benign bezler, reaktif atipi gibi benign durumlar veya yüksek dereceli P*N ve tan konmam% küçük adenokarsinom alanlarn da içeren farkl lezyonlar grubunu içerir. ASAP tans alan olgularn önemli bir ksm tan konamam% adenokarsinom grubunu olu%turur (57). *ne biyopsisi sonucunda benign, yüksek dereceli PIN,ASAP, PIN ve ASAP tanlarn alan hastalarda ikinci kez yaplan biyopsilerde karsinom çkma olaslklar srasyla %20, %23-30, % 43 ve %53 olarak bildirilmi%tir (52,56) Klinik Bulgular: Prostat kanserinin klinik bulgular dei%kenlik gösterir. Benign prostat hiperplazisine bal olu%an alt üriner sistem semptomlarn (dizüri, idrar akmnda azalma, pollaküri, noktüri, sk%ma hissi) taklit edebilir ancak prostat kanseri için spesifik deildir. Prostat kanserlerinin %70'i periferik zondan ve multifokal olarak geli%tii için ilk dönemlerde alt üriner sistem semptomlar görülmez. Transizyonel zondan geli%en tümörler ise dü%ük evreli olup yava% büyürler ve yaylm göstermezler. Ancak alt üriner sistem yaknmalar ile kendini gösterebilirler. Prostatik üretrann ve trigonun lokal invazyonu sonucu hastalarn %15'inden aznda hematüri görülür. Ejakulatuar kanala invazyonu ile hemospermi ya da azalm% ejakülat 16

17 volumü görülebilir. Prostat ile rektum arasndaki Denonvillier fasyas rektuma invazyona engeldir. Ancak lokal ilerlemi% hastalkta rektuma invazyon sonucu konstipasyon, abdominal ar, rektal kanama ve intermitan diyare, korporeal cisimlere invazyon sonucu ise priapizm, penil endürasyon, %i%lik ve ödem görülebilir. Tümörün trigona invazyonu sonucu üreteral obstrüksiyon geli%erek renal yetmezlik, üremi, anüri, oligüri, ödem ve pulmoner ödem ile sonuçlanr (58). Bölgesel lenf nodlarna ve kemie metastaz ileri evre prostat kanserinde görülen sistemik bulgulardr. Vertebra ve iliak kemie metastaz sonucu srt ve gluteal bölge ars görülebilir. Kemik sintigrafisine göre en sk metastaz alan bölgeler lumbar ve torasik vertebralar (%74), kostalar (%70), pelvis (%60), femur (%44) ve omuzdur (%41). Metastazlarn %80'i osteoblastik, %4'ü osteoklastik, %16's ise miks tiptedir. Lenf nodlarna metastaz genellikle klinik olarak sessiz seyreder. Fakat ilerlemi% vakalarda alt ekstremitede venöz ve lenfatik dönü%ü engelleyerek ödeme neden olabilir. Nörolojik semptomlar prostat kanserli hastalarn %20-37'sinde görülebilir (59). Epidural metastaz sonucu geli%en akut spinal kord kompresyonu ürolojik bir acildir. Kauda ekuinann ba%lad L2'nin üzerindeki lezyonlar çok ciddi seyreder. *leri evrelerde akcier ve karacier tutulumu, paraneoplastik sendromlar, hematolojik komplikasyonlar (anemi, dissemine intravasküler koagulasyon) nadiren de olsa görülebilir. Metastaz nedeniyle geli%en semptomlar kötü prognoz göstergesidir (58).. TANI Prostat kanserinin erken tansnda kullanlan yöntemler parmakla rektal muayene (PRM), serum PSA seviyesi ve TRUS e%liinde yaplan prostat biyopsisidir. PRM ve serum PSA seviyelerinin beraber kullanm prostat kanser riskini deerlendirmede ilk a%amada en yararl parametrelerdir(60). TRUS prostat kanserinin erken tansnda dü%ük prediktif deer olmas nedeniyle ilk a%amada tarama amaçl kullanlmaz (61). Parmakla Rektal Muayene Prostat kanserinin tansnda en temel inceleme PRM'dir. PRM'de nodül, endurasyon, asimetri, yüzey düzensizlii, fiksasyon prostat kanserini %üphelendirmelidir. Muayene bulgularna göre %üpheli lezyonun yeri, kvam, büyüklüü ve snrlar prostat kanserinin organa snrl olup olmad yönünde önemli ipuçlar verir (58). 17

18 PSA PSA, ilk defa 1980 de erkeklerin serumunda ölçülmü%, 1988 den itibaren ise prostat kanseri için klinik bir belirteç olarak kullanlmaya ba%lanm%tr (62,63). PSA moleküler arl dalton olan, % 7 karbohidrat içeren ve serin proteaz olarak görev yapan bir glikoproteindir. Özellikle prostatn epitelyal hücrelerinde bulunmaktadr. PSA nn serumdaki seviyesi prostat kanserinin tan ve izleminde önemli bir tümör belirteçidir (64). PSA fizyolojik olarak hem kimotripsin benzeri, hem de tripsin benzeri aktiviteye sahip bir serin proteaz ve arginin esteraz olarak görev yapmaktadr. Semenogelin seminal svnn yapsndaki bir proteindir ve ejakülatn phtla%masna neden olmaktadr. Semenogelin PSA nn fizyolojik bile%enlerinden biridir. PSA nn biyolojik rollerinden bir dieri ejakülatta olu%an phtnn çözülmesini salamaktr; ancak günümüzde bu phtla%ma ve çözülme mekanizmasnn üreme fizyolojisi açsndan önemi halen bilinmemektedir (64). PSA geni insan doku kallikrein gen ailesinin bir üyesi olan hklk3 dür (65). Günümüzde prostat, mesane, over ve testiküler kanserlerde saptanabilen 15 farkl insan kallikreini bulunmaktadr (66). Bütün bu genler 19. kromozom yerle%imlidir. PSA nn ektopik ekspresyonu daha dü%ük konsantrasyonlarda olmak üzere kötü huylu meme tümörlerinde, normal meme dokusunda, sütte, kadn serumunda, adrenal ve renal karsinomlarda saptanabilmektedir. Ancak pratikte ve klinikte PSA organ için spesifik (prostat) fakat prostat kanseri için spesifik olmayan bir belirteç olarak kabul edilmektedir (64). Seminal svdaki PSA konsantrasyonu serumdaki düzeyin yakla%k olarak bir milyon katdr. Seminal plazmadaki PSA konsantrasyonu mg/ml iken, prostat hastal bulunmayan ya% arasndaki erkeklerde serum PSA konsantrasyonu ng/ml dir (67). Serumdaki PSA nn dei%ik formlar bulunmaktadr. Bunlar serbest (balanmam%) ve kompleks (bal) formlardr. Kompleks PSA serumda geri dönü%ümsüz biçimde alfa1- antikimotripsine (endojen serumproteaz inhibitörü) baldr. Kompleks PSA (PSA-ACT) enzimatik olarak inaktif iken immunreaktivitesi vardr. Ek olarak bir miktar PSA da alfa2- makroglobuline (PSA-A2M) ve alfa 1-proteaz inhibitörüne (PSA-API) baldr. Serbest PSA ise kompleks PSA dan daha dü%ük konsantrasyonlarda bulunur ve enzimatik olarak inaktif iken immunreaktiviteye sahiptir. Serbest PSA ile kompleks PSA birlikte toplam PSA y olu%turur. (64,67,68). Serum PSA seviyelerinin klinik kullanm 18

19 PSA hem normal hem de kanserli prostat hücrelerinden salnd için prostat kanserine özgül bir belirleyici deildir (68). Birçok Avrupa ülkesinde ve Amerika Birle%ik Devletleri nde 4 ng/ml nin üzerindeki PSA deerleri anormal olarak kabul edilmekte ve hastalar prostat biyopsisine yönlendirilmektedir. Özellikle organ snrl ve potansiyel olarak tedavi %ans olduu dü%ünülen prostat kanserli olgularda PSA deeri 4-10 ng/ml arasndadr. Ancak PSA nn özgüllüü bu grup için oldukça dü%ük olup, PSA deerleri bu aralkta olan hastalarn sadece % unda prostat kanseri saptanabilmekte, hastalarn % ine gereksiz biyopsi yaplyor gibi gözükmektedir (69). PSA deeri 0-4 ng/ml arasnda olan ki%ilerde de prostat kanseri varl ekarte edilememektedir. Thompson ve arkada%larnn bu grupta yapt çal%mada %15 orannda prostat kanseri varl saptanm% ve bu hastalarn % 15 inde de yüksek dereceli kanser (Gleason skoru Y 7) bildirilmi%tir (70). Daha önceki dü%üncelerin aksine bu bulgular prostat biyopsisi istemek adna PSA için net bir snr deer olmadn ve geni% bir PSA yelpazesinde prostat kanseri riskinin bulunduunu dü%ündürmektedir (71). Ancak bunun pratik klinik uygulamaya nasl yansyaca konusunda henüz bir fikir birlii olu%mu% deildir. The National Comprehensive Network klavuzuna göre PSA deeri 2.5 ng/ml nin üzerindeki erkeklere prostat biyopsisi yaplmas önerilirken, Avrupa Üroloji klavuzlarnda bir öneride bulunabilmek için daha fazla veri toplama gereklilii ifade edilmektedir (72). PSA deerlerine göre prostat kanseri oranlar tablo 1 de görülmektedir. Bu veriler %nda PSA için snr deerin dü%ürülmesi en azndan erken tandan fayda görebilecek genç erkeklerde prostat kanseri yakalama orann arttrabilecektir. Yine bu hastalarda, PSA düzeyinin radikal prostatektomi spesimenlerindeki prostat boyutundan çok kanser volümü ile ili%kili olduu bildirilmi%tir (73). *deal olarak prostat kanseri için kullanlacak tümör belirteçinin agresif tümörleri yava% büyüyen veya latent hastalktan ayrabilmesi, bu ayrm henüz saaltmn olanakl olduu a%amada yapabilmesi ve gereksiz biyopsilerden kaçnlmasn salamas gerekmektedir. Burada devreye PSA için tanmlanan bir takm formüller ve hesaplama yöntemleri girmektedir. Bunlar ya%a bal PSA, PSA nn moleküler çe%itleri, serbest/ total PSA oran, PSA velositesi ve PSA dansitesi olarak saylabilir. Ya% ve rka bal PSA Ya%a ve rka bal PSA aralklar belirlenirken, salkl erkek populasyonu prostat kanserini d%lamak açsndan dikkatle taranr ve bu gruptaki erkeklerin hem ya% aralklarna hem de rksal özelliklerine göre % 95 lik PSA persentilleri çkarlr. Ya%a bal PSA deerleri 19

20 tablo 2 de görülmektedir. Bu yöntem genç erkeklerde prostat kanseri tan orann arttrken, ya%l erkeklerde klinik olarak belirgin hastalklarn atlanmas veya daha dü%ük oranlarda tanmlanmasna neden olabilmektedir (68). PSA nn moleküler formlar, serbest / total PSA oran PSA nn tanmlanmasndan ve klinik kullanma girmesinden sonra, bu konu ile ilgili en heyecan verici geli%meler PSA nn serumdaki çe%itli moleküler formlarnn tanmlanmas olmu%tur. PSA nn çounluu kanda proteinlere bal olarak bulunurken, daha az bir yüzdesi serbest PSA %eklinde bulunmaktadr. PSA nn moleküler alt gruplarnn serumdaki dalm %u %ekildedir: kompleks PSA %60-95 (PSA- ACT % 60-90, PSA-API % 1-5, PSA-A2M % 10-20) ve serbest PSA %5-40 %eklindedir (68). Prostat kanseri hücreleri benign prostat epitelinden daha fazla PSA üretmezken, kanserli hücreler tarafndan üretilen PSA proteolitik ykmlardan kaçabilme özellii göstermektedir. Prostat kanserli erkeklerde ACT ye bal kompleks PSA yüzdesi daha yüksektir. Bu nedenle serbest PSA/ total PSA yüzdesinin prostat kanseri yakalanmasnda özgüllüü arttracann dü%ünülmesine neden olmu%tur. Serbest / total PSA oranlar arasndaki farkllk özellikle prostat kanseri olmayan BPH l erkeklerle ve prostat kanseri olan ancak prostatik büyümesi olmayan erkekler arasnda fazladr (68). Bu oransal farkllk PSA nn transizyonel zon (BPH için kaynak) ve periferik zondan (prostat kanseri için kaynak) üretilen izoformlarndaki ekspresyon farkndan domaktadr. Serbest PSA orannn 10 ng/ml nin altnda olduu durumlarda doru tansal deer açsndan rolü PSA ng/ml arasnda olduu deerlere oranla daha fazladr. Günümüzde serbest PSA orannn 4-10 ng/ml arasndaki total PSA düzeylerinde (gri zon) kullanm önerilmektedir (68). Christensson ve arkada%lar prostat kanseri olan ve olmayan erkekleri kar%la%trdklarnda, serbest/total PSA açsndan % 18 lik bir oran snr deer olarak kabul etmekte, orann bu deerin altnda olmasn prostat kanseri için risk olarak kabul etmektedirler (74). Dei%ik çal%malarda ise serbest / total PSA orannn % olduu durumlarda gereksiz biyopsilerin % inin önüne geçilebilecei ve duyarlln % arasnda olaca belirtilmektedir (75). Prospektif çok merkezli bir çal%mada PSA deerleri 4-10 ng/ml ve rektal muayenesi normal olan ya% arasndaki erkeklerde snr deer % 25 olarak kabul edildiinde, prostat kanserlerinin % 95 ine tan konurken, gereksiz biyopsilerin % 20 önlenebilecei bildirilmi%tir(76). 20

21 Total PSA düzeyinin < 4 ng/ml olmas durumunda da klinik olarak anlaml ve histolojik olarak agresif seyir gösteren prostat kanseri varl olabileceinden, serbest PSA orannn özellikle ng/ml arasndaki total PSA seviyelerinde kullanm gündeme gelmi%tir. Djavan ve arkada%lar < 4 ng/ml PSA düzeylerinde serbest PSA oran % 27 olarak kabul edildiinde, kanserlerin % 90 orannda tannabildiini ve gereksiz biyopsilerde % 18 lik azalma olduunu bildirmi%lerdir (77). Haese ve arkada%lar da total PSA 2-4 ng/ml arasnda iken, % lik serbest PSA orannn kanserlerin yakla%k yarsna tan konulabilmesini salarken, gereksiz biyopsilerde % 73 lük bir azalma meydana geldiini ortaya koydular (68). Catalona ve arkada%lar % 25 lik serbest PSA orannn hem siyah hem de beyaz erkeklerde prostat kanserlerinin % 95 ini saptadn ve serbest PSA oran kullanlrken rksal farkllklarn önemli olmadn bildirmi%lerdir (78). Finasterid kullanan erkeklerde serbest ve total PSA seviyesi birlikte azalma gösterir ve dolaysyla serbest PSA orannda dei%iklik meydana gelmez (79). Serbest PSA orannn belirli aralar ile takibi, hastaln seyri ve prognozu hakknda bilgi edinilmesini de salamaktadr. Serbest PSA oran çe%itli faktörlerden etkilenmektedir. Bunlar prostat hacmi, prostat manipülasyonlar (biyopsi, sistoskopi, cerrahi), serum örneinin çal%ma, saklama ve analiz teknikleri olarak saylabilir (68). PSA düzeyi 4-10 ng/ml arasnda olan, prostat hacmi 40 gr n altndaki erkeklerde % 23 lük serbest PSA oran % 90 lk duyarlla sahipken, daha büyük prostat hacimlerinde snr deerin % 14 e dü%ürülmesi ile ayn duyarlla ula%labilmektedir (68). Serbest PSA nn çal%ma %ekli ölçümde farkllklara neden olabilir; bu nedenle, her laboratuvar kendi çal%ma yöntemine göre serbest PSA oran için bir snr deer belirlemelidir. Serbest PSA nn serumdaki izoformlar PSA 17 aminoasidli bir zincirdir. Bu yapnn öncül inaktif formu pro PSA (ppsa) olarak adlandrlr. Hücresel ykmla birlikte bu inaktif formlar serbest PSA gibi kanda dola%r hale gelir ve prostat kanserli hastalarda dola%mdaki serbest PSA nn çounluunu olu%turur. ppsa prostat kanserli dokularda daha youn olarak bulunmaktadr. ppsa nn prostat kanseri erken tansndaki rolü çe%itli çal%malarda irdelenmi%tir. Total PSA düzeyi ng/ml ve 4-10 ng/ml olan hastalarda ppsa orann kanserde % 75 orannda tan konulabilmesine, gereksiz biyopsilerde %59 luk azalmaya neden olduu saptanm%tr(68). Serbest PSA nn dier bir formu benign PSA (BPSA) olarak tanmlanm%tr. Özellikle transizyonel zondaki nodüler BPH dokusunda saptanmaktadr. Semptomatik BPH y 21

22 BPH olmayan erkeklerden ayrtetmede kullanlr; ancak hiperplazi ile kanser ayrmn tek ba%na yapamamaktadr. BPSA nn ppsa ile kullanm prostat kanseri tans için ek bilgi verebilir (68,80). Pro PSA nn dier bir %ekli olan ACT ile kompleks yapmayan inaktif ayr bir formu intakt PSA olarak tanmlanm%tr. *ntakt PSA insan prostat kanseri hücrelerinde saptanm%tr ve intakt PSA nn serbest PSA ya olan orannn prostat kanserinin erken tansnda rol oynayaca dü%ünülmektedir (68,80). Bütün bu serbest PSA alt tiplerinin özellikle total PSA düzeyi ng/ml arasndaki erkeklerde prostat kanserinin erken tansnda rol oynayacan bildiren çal%malar bildirilmi%tir (68). Kompleks PSA Serumdaki PSA serbest ve serin proteaz inhibitörlerine bal olarak bulunmaktadr. Günümüzde immunolojik yöntemlerle tanmlanabilen kompleks PSA formlar ACT ve daha az oranda API ye baldr. Bu ve dier bilinmeyen kompleks PSA formlarnn toplam kompleks PSA y (cpsa) olu%turur. cpsa nn ana formu olan ACT ye bal PSA, prostat kanserli erkeklerde selim prostat hiperplazisi olanlara kyasla daha yüksek oranda bulunmaktadr. Günümüzde çe%itli immunolojik yöntemler kullanlarak cpsa düzeyi ölçülebilmektedir. cpsa için 3.75 ng/ml snr deer kullanldnda total PSA nn 4.0 ng/ml düzeyine göre özgüllük % 13 orannda art% göstermektedir (81,82). Djavan ve arkada%lar cpsa ve parametrelerini (cpsa nn total PSA ya oran, cpsa dansitesi, cpsa transizyonel zon dansitesi) deerlendirdiklerinde total PSA, serbest PSA oran, PSA dansitesi ve transizyonel zon PSA dansitesine göre daha iyi sonuçlar alndn göstermi%lerdir. PSA düzeyi ng/ml arasnda olan erkeklerde de cpsa/ total PSA oran, serbest/ total PSA oranna göre daha iyi sonuç vermektedir. cpsa için 2.2 ng/ml snr deer kullanldnda prostat kanseri tansndaki özgüllük % 35, duyarllk ise % 85 olmaktadr (83). Total PSA deeri ng/ml arasnda olan erkeklerde serbest PSA nn kullanm snrl iken, cpsa kullanm duyarll arttrmaktadr. cpsa prostat kanseri evrelemesinde de kullanlabilir. cpsa nn radikal prostatektomi yaplan hastalarda ekstrakapsüler yaylm ile korelasyon gösterdii saptanm%tr (68). Ellison ve arkada%lar prostat kanseri taramasnda cpsa kullanmn maliyet-yarar açsndan irdelediler. cpsa snr deeri 3.0 ng/ml olduu durumda % 92 duyarlla ula%ldn, yöntem maliyetli olsa da önüne geçtii gereksiz biyopsiler hesaplandnda avantajl gibi görüldüü kansn bildirdiler (68). 22

23 PSA Dansitesi PSA s yüksek olan erkeklerin % 80 ininde PSA 4-10 ng/ml arasndadr. Bu erkeklerde PSA yükseklii için en sk sebep prostat hiperplazisidir. Bu ili%ki dikkate alnarak prostat hacmi ile PSA düzeyi arasndaki korelasyonun deerlendirilebilmesi için PSA dansitesi (PSAD) tanmlanm% ve PSA / Prostat hacminin Y0.15 olmas, PSA 4-10 ng/ml aralnda, rektal muayenesi normal olan erkeklerde prostat kanseri için risk faktörü olarak belirlenmi%tir. Bu konu ile ilgili yaplan dier çal%malarda PSAD 0.15 den küçük olan hastalarn % 50 sinde ise prostat kanseri tansnn atlanabilecei ve PSAD n PSA üzerine ek avantaj getirmedii belirtilmi%tir (68). PSAD çe%itli faktörlerden etkilenebilmektedir. Bunlar prostatn %ekli ve boyutundaki dei%iklikler, stroma ve epitel oran, ve ultrasonografiyi yapan ki%inin ölçümündeki farkllklar olarak ifade edilebilir. BPH da salnan PSA nn ana kayna transizyonel zon olduu için formüldeki modifikasyonla PSA / transizyonel zon volumu (PSATD) oran hesaplanm%tr. Bu yöntemin özellikle PSA deeri 4-10 ng/ml arasnda olan erkeklerde duyarllk ve özgüllük açsndan PSAD a göre daha üstün olduu belirtilmektedir (68). PSA ikiye katlanma süresi (PSADT) Prostat kanseri tan ve seyrinde kullanlan bir dier parametre olan PSA doubling time (PSADT veya ikiye katlanma süresi) özellikle daha agresif ilerleyen kanserlerin belirlenmesi açsndan veya izlemden ne zaman aktif tedaviye geçileceinin belirlenebilmesi açsndan önemlidir. Bu konuda D Amico ve arkada%larnn T1cNxM0 olan 5918 radikal prostatektomi yaplm% ve 2751 radyoterapi görmü% toplam 8669 hastalk serilerinde PSADT 3 aydan ksa olanlarn takiplerinde metastatik hastalk geli%me riskinin 3 aydan uzun olanlara göre anlaml olarak yüksek olduu ve bu hastalarda erken hormonal tedavinin prognoza katk salayaca belirtilmi%tir (84). Klotz ve arkada%larnn 299 iyi-risk grubundaki prostat kanserli hastada (PSA< 15 ng/ml, Gleason skoru< 7 ve tümör evresi < 2b) yaptklar çal%mada PSADT < 2 yl olan hastalarda lokal ileri hastalk riski artmaktadr. Bu hastalarn 64 aylk takiplerinde 2 hasta prostat kanserinden kaybedilmi% ve yine PSADT < 2 yl olanlardan radikal prostatektomiye gidenlerde de lokal ileri hastalk saptanm%tr (85). 23

24 PSA Velositesi (PSA dei%im hz) Prostat kanseri varl veya yokluunda serum PSA düzeylerinde dei%iklikler meydana gelebilmektedir. Belirli bir zaman diliminde meydana gelen bu PSA dei%iklikleri PSA velositesi veya PSA dei%im hz olarak tanmlanmaktadr. Yllk 0.75 ng/ml ve üzerindeki PSA dei%im hz prostat kanseri varl açsndan spesifik bir belirleyicidir. PSA dei%im hz 0,75 ng/ml olarak kabul edildiinde, PSA düzeyi 4-10 ng/ml arasnda iken duyarllk %79, 4 ng/ml altndaki PSA düzeylerinde ise % 11 olmaktadr (68). Bir dier çal%mada PSA velositesi >0.75 ng/ml olan erkeklerde prostat kanseri tans koyma oran % 47, < 0.75 ng/ml nin altndaki hastalarda ise % 11 olarak bulunmu%tur (68). Prostat kanseri olmayan hastalarn ise % 5 inden aznda PSA velositesi 0.75 ng/ml nin üzerindedir. PSA velositesinin doru olarak hesaplanabilmesi için ard%k hesaplarn (en az 3) yapld en az 18 aylk bir süre gerekmektedir (68). PSA velositesi için dei%ik hesaplama yöntemlerinin irdelendii bir çal%mada ise 3 farkl metod (1-zaman içindeki PSA dei%ikliinin aritmetik denklemi, 2- lineer regresyon, 3- ilk ve son deer arasndaki PSA dei%imi) kar%la%trlm%tr. Bu çal%mada ayn PSA deerlerinin farkl hesaplama yöntemleri kullanldnda dei%ik sonuçlara yol açt görülmü%, lineer regresyon modelinin tercih edilmesi gereken yöntem olduu, ancak ilk ve son PSA deerlerine göre yaplan PSA dei%im hz hesaplamasnn günlük pratikte kullanma en uygun yöntem olduu belirtilmi%tir (86). D Amico ve arkada%lar radikal prostatektomi uygulanm% 1095 prostat kanserli hastada yaptklar çal%mada, yllk 2.0 ng/ml lik art% hznn biyokimyasal nükse kadar geçen sürede ksalma ile ili%kili olduunu bildirdi (87). Ayn ara%trmaclarn radyoterapi ile tedavi edilen 358 prostat kanserli hastada yaptklar deerlendirmede, yllk 2.0 ng/ml üzerindeki PSA art%nn biyokimyasal rekürrense kadar olan süreyi ksaltt bildirilmi%tir (88). 24

25 Tablo 1 : PSA deeri ve prostat kanseri riski PSA ng/ml Kanseri öngörme oran 0-1 %2, ,5 %10,5-14 2,5-4 % %41 >10 %69 Tablo 2: Serum PSA düzeyleri için yaa özgü frekans aral klar, PSA referans aral (ng/ml) Ya aral Asyal Afrika kökenli Amerikal Beyaz

26 GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLER& PSA nn ke%fi ve tedavi yöntemlerindeki geli%melerle beraber küratif tedaviye gidecek hastalarn seçimi önem kazanm%tr. Bu nedenle tan annda fizik muayene bulgular, PSA deeri, ve prostat ine biyopsisinin histopatolojik deerlendirmesi %nda hastaln lokal veya uzak yaylmlarnn görüntüleme yöntemleri ile ortaya konulmas gerekmektedir. Görüntüleme yöntemlerinin prostat kanseri evrelendirmesinde kullanlabilmesi için, o yöntemin organa snrl hastal, prostat bezi snrlarn a%m% ve böylece kür %ansn kaybetmi% hastalktan güvenilir bir %ekilde ayrt etmesi gerekmektedir (89). Transrektal Ultrasonografi (TRUS) TRUS lokalize erken evre prostat kanserini saptamada doru bir metod olmad için, tarama yöntemi olarak birinci srada önerilmemektedir (90). Prostat kanseri tansnda TRUS un primer rolü, prostat dokusunun kanser bulundurma riski yüksek olanlarn saptamak ve biyopsiye yardmc olmaktr. Rektal muayene ile saptanabilen nodüllerin yakla%k %70 i ve palpe edilemeyen kanserlerin %50 sinden fazlas hipoekoiktir. Bu hipoekojenite spesifik olmayp inflamasyon, atrofi, hiperplazi ve hatta normal prostat dokusunda da görülebilir (90). Tümör ekojenitesi, %ekli ve çevre prostat dokusuna uzanmndaki dei%iklikler nedeniyle tümör volümünü belirlemede yetersizdir. TRUS beklenmeyen ekstrakapsüler yaylm ortaya çkarabilse de tümör yaylmn doru bir %ekilde belirleyemedii için rutin tümör evrelendirilmesinde önerilmemektedir (91). TRUS rektal tu%e ile belirlenemeyen prostat kanserinin seminal vezikül invazyonlarn saptayabilir. Bilgisayarl Tomografi (BT) BT nin prostat kanseri evrelemesinde doruluk oran %61-75 arasndadr (92). Tümör büyüklüü, lokalizasyonu, ekstraprostatik uzanm, lenfatik yaylm ve mevcut uzak metastazlar hakknda evreleme için gerekli bilgileri verir. Mesane duvarna, seminal veziküllere ve rektuma invazyonu gösterebilir. Metastatik hastalkta akcier, karacier, kemik ve retroperitoneal metastazlar da BT ile saptanabilir. 26

27 Pozitron Emisyon Tomografisi (PET) PET metobolik aktivite ile organdaki hasar gösteren yeni bir yöntemdir. Mevcut çal%malar bu yöntemin lenf nodu, ekstraprostatik yaylm ve tedavi sonras rölapslarn deerlendirilmesinde yararl olacan belirtmektedir (93). Manyetik Rezonans Görüntüleme(MRG) MRG nin erkek pelvisindeki en önemli rolü prostat kanseri evrelemesi üzerinedir. Bu konuda MRG tüm dier yöntemlere göre üstündür (94). Preoperatif kanser lokalizasyonunu belirlemede endorektal MRG nin TRUS ve parmakla rektal muayeneye göre üstün olduu belirtilmi%tir (95). Tümörün prostat kapsülü ötesine yaylmn göstererek gereksiz cerrahi giri%imlerin önüne geçebilir. Prostat snrlar, periprostatik venler, seminal vaziküller, lenf nodlar ve %üpheli kemik metastazlar deerlendirilebilir. X-Ray Görüntüleme Kemik radyografileri metastazlar saptamada spesifik deildir. Grafilerde osteoblastik ve daha az sklkla osteolitik lezyonlar izlenir. Akcier grafisi hastaln evrelendirmesinde önemli bilgiler salamasndan dolay tüm hastalara rutin olarak uygulanmaldr (90). Nükleer Sintigrafi Çounlukla kemik metastazlarnn saptanmas amacyla kullanlmasna ramen son yllarda yaplan çal%malarda monoklonal antikor kullanlarak prostat kanserinin doru evrelendirilmesinde gelecee yönelik umut veren sonuçlar alnm%tr. Metastatik lenf nodunun saptanmasnda da nükleer görüntülemeden yararlanan çal%malar vardr. Prostat kanserinden ölenlerin %85 inde aksiyel iskelet tutulumu mevcuttur (71). Kemik metastazlarn saptamada en etkili yöntem kemik sintigrafisidir. Gleason skoru 5 in altnda veya PSA 15 ng/ml altnda kemik sintigrafisinin gereksiz olduu belirtilmi%tir. Ayyathurai ve ark.(96) ise kemik sintigrafisinin <T4, PSA<20 ng/ml ve Gleason skoru <7 olan ve major bir iskelet semptomu olmayan hastalarda güvenle uygulanmayabilir sonucuna varm%lardr. 27