AZOLLER. Doç. Dr. Ç.Banu ÇETİN Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "AZOLLER. Doç. Dr. Ç.Banu ÇETİN Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi"

Berna Berker
6 yıl önce
İzleme sayısı:

1 AZOLLER Doç. Dr. Ç.Banu ÇETİN Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi

2 Kandidemi Mortalite Etken % % Mortalite KNS S aureus Enterococci Candida spp E. coli Klebsiella spp Enterobacter spp Pseudomonas spp Serratia spp S. viridans Edmond et al. CID 1999; 29:

3 Antifungaller Isovukonazol Albakonazol Ravukonazol Posakonazol Vorikonazol Caspofungin Lipid amphoterisin Amphoterisin B Flusitosin Itrakonazol Flukonazol Ketokonazol

5 ETKİ MEKANİZMASI -(1,6)-glukan Mannoprotein -(1,3)-glukan Glucan synthase Ergosterol Ekinokandinler -(1,3)-glukan sentezini inhibe eder Azoller 14-alfa demetilaz inhibisyonu ile ergosterol sentezini engeller Poliyenler ergosterola bağlanır

6 Azol-Etkinlik Flu Itra Vor Posa Candida albicans S S S S Candida tropicalis S S S S Candida parapsilosis S S S S Candida glabrata S-DD/R S-I/R S/I S/I Candida krusei R S-I/R S/I S/I Candida lusitaniae S S S S Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48:

7 Flukonazol

8 Flukonazol Candida türleri C. krusei dirençli C. glabrata? Cryptococcus türleri Kandidemi non-nötropenik (hafif-orta) (AI) 800 mg (12mg/kg)yükleme 400 mg (6mg/kg) idame Orofarengeal ve özefageal kandidiyaz Üriner sistem kandidiyaz Antifungal profilaksi Kriptokokal menenjit (idame tedavisi) Hafif ve orta şiddette santral sinir sistemi coccidioidomyces infeksiyonları

9 Flukonazol (%,R) C. albicans C. glabrata Pfaller MA Clin Microbiol Infect 2004 Pfaller MA J Clin Microbiol 2010

10 Flukonazol Farmakokinetik Biyoyararlılık - > 90% -gastric ph veya besin bağımsız - IV-PO Dağılım Atılım - yaygın: Vd L/kg - protein bağlanma: %11 - BOS: %70 - kemik - % 80 glomerüler filtrasyon: doz ayarlaması - % 8-10 dışkı - Yarılanma ömrü: hrs - Diyaliz sonrası ek doz Charlier C. JAC 2006; 57:

11 Flukonazol Farmakokinetik İlaç Etkileşimleri CYP2C8/9, CYP2C19 and CYP3A4 inhibisyonu siklosporin nefrotoksisite: İlaç düzey izlemi midazolam: sedasyon Fenitoin: İlaç düzey izlemi tacrolimus nefrotoksisite, nörotoksisite: İlaç düzey izlemi warfarin: İlaç düzey izlemi Rifampisin Flu doz artışı%25 Charlier C. JAC 2006; 57:

Hasta (%) Hasta(%) Flukonazol Profilaksi Goodman ark: Flu (400 mg/d) Flukonazol Plasebo Slavin ark: Flu (400 mg/d) 40 40 30 30 20 20 10 10 0

12 Hasta (%) Hasta(%) Flukonazol Profilaksi Goodman ark: Flu (400 mg/d) Flukonazol Plasebo Slavin ark: Flu (400 mg/d) İnfeksiyon İnfeksiyonmortalite Mortalite 0 İnfeksiyon İnfeksiyonmortalite Mortalite Goodman JL N Engl J Med 1992 Slavin MA. J Infect Dis 1995

13 Flukonazol Profilaksi : Akut Lösemi Flu Plasebo Tüm fungal inf 9% 21% P=.02 Mortalite 4% 8% P=NS Flu (400 mg) Plasebo IFI 9 32 P= Mortalite IFI 1/15 6/15 P=.04 Winston DJ et al, Ann Intern Med 1993 Rotstein C et al, Clin Infect Dis 1999

14 Flukonazol:Yan Etki Yüksek doz (>400 mg) Sık: Başağrısı, bulantı, karın ağrısı AST/ALT artışı Alopesi Ender: fulminan hepatit Ender: nörotoksisite (doz > 1200 mg/day), QT aralığında uzama Charlier C. JAC 2006; 57:

15 İtrakonazol

16 İtrakonazol Candida türleri Cryptococcus türleri Trichosporon türleri Aspergillus türleri Histoplasma capsulatum Blastomyces dermatitidis Coccidioides immitis, Paracoccidioides braziliensis Sporothrix schenkii Dermofitler

17 İtrakonazol Farmakokinetik Biyoyararlılık - kapsül:gastrik ph veya besin, %55 - oral solüsyon:aç,gastrik ph bağımsız - İv: siklodekstrin Dağılım Metabolizma Atılım - Vd:11 - protein bağlanma: %99 - yaygın doku dağılım - BOS, göz az -CYP3A4 - idrar, dışkı - Yarılanma ömrü: saat.

18 İtrakonazol Profilaksi 140 Hasta 180gün I (%) F (%) P IFI Fungal-Mortalite Inv. Aspergilloz GI intolerans Winston DJ, Ann Intern Med 2003

19 İtrakonazol:Yan Etki Hipertansiyon Periferik ödem Hipokalemi KCFT artışı Ender: Kalp yetmezliği Charlier C. JAC 2006; 57:

20 İtrakonazol Terapötik ilaç izlemi Sağaltıma yanıt alınmaması GİS bozukluk Ek ilaç kullanımları 4-7 gün sonra ilk kez Profilaksi >0,5 mg/l Tedavi >1-2 mg/l Güvenirlik? Andes D, Antimicrob Agents Chemother 2009

21 Vorikonazol

22 Vorikonazol İnvaziv aspergilloz Invaziv kandidiyaz C. glabrata? Fusarium, Penicillium, Scedosporium türleri Cryptococcus türleri Zygomycetes: Dirençli Mashmeyer G et al. Future Microbiol 2006; 1:

23 Vorikonazol Nötropenik olmayan olgularda kandidemi tedavisi İnvaziv aspergillozun primer tedavisi Scedosporium apiospermum ve Fusarium türlerinin kurtarma tedavisi FDA ve EMA

24 Vorikonazol Farmakokinetik Biyoyararlılık Dağılım - Oral % 96 (aç) - İv : siklodekstrin - Yaygın (Vd: 4.6 L/kg) - BOS: %50 - protein bağlanma %58 Metabolizma Atılım - CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 - major metabolite (72%): N-oxide -80% idrar -20% dışkı

25 Vorikonazol Farmakokinetik Plasma kons ( g/ml) Vorikonazol düzeyleri: Bireyler arası yüksek değişkenlik! Non-linear kinetik CYP2C19 genetik polimorfizm Doz (mg)

19% 14% 26% 28% 46% 43% 73% 70% 35% 43% Homozigot hızlı metabolizma (n=108)

26 CYP2C19 CYP2C19 Genotip Vorikonazol Genotype Beyaz Siyah Japon Çinli Homozigot yavaş metabolizma Heterozigot hızlı metabolizma Homozigot hızlı metabolizma 2% 2% 19% 14% 26% 28% 46% 43% 73% 70% 35% 43% Homozigot hızlı metabolizma (n=108) Heterozigot hızlı metabolizma( n=39) Homozigot yavaş metabolizma (n=8) Clin Pharmacokin 2002

27 Vorikonazol Yan Etkiler Görme bozuklukları: (%20) Hepatotoksisite (%13) Fototoksisite (%6) eritem, Steven-Johnson sendrom, toxic epidermal nekroliz Periostit Kardiak bozukluklar Nörolojik bozukluk konfüzyon, halüsinasyon

28 Tan Ks J ClinPharmacology 2006

30 Vorikonazol Yan Etkiler Nefrotoksisite IV form: siklodekstrin CrCl < 50 ml/min: nefrotoksisite yoğun bakımda: oral formülasyon? Von Mach MA BMC Clin Pharmacol 2006

31 Sitokrom P450 Azol CYP3A4 CYP2C8/9 CYP2C19 İnhibitör Substrat İnhibitör Substrat İnhibitör Substrat Flukonazol İtrakonazol Vorikonazol Posakonazol 1. Wexler D et al. Eur J Pharm Sci. 2004;21: Cupp MJ et al. Am Fam Phys. 1998;57: Drug interactions. Med Letter. 2003;45(W1158B): Sporanox IV [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; Nizoral tablets [summary of product characteristics]. Bucks, UK; Janssen-Cilag Ltd; Hyland R et al. Drug Metab Dispos. 2003;31: VFEND [summary of product characteristics]. Kent, UK; Pfizer Ltd; 2005.

32 Vorikonazol Vorikonazol düzeyini etkileyenler Güçlü indükleyicilerle kontraindike Rifampisin, ritonavir, karbamezapin, fenobarbital Fenitoin: doz ayarlaması (5 mg/kg bid) Vorikonazolün etkilediği ilaçlar (inhibisyon) Sirolimus, terfenadin, astemizole, sisapride-kontraindike Doz ayarlaması Siklosporin (%50): nefrotoksik Takrolimus (%66): nefrotoksik

33 Vorikonazol Terapötik ilaç izlemi 52 erişkin hasta: 181 örnek %25: < 1mg/L Tedavi başarısızlığı %31: > 5.5 mg/l 5 hasta nörotoksisite Terapötik aralık: µg/ml Pascual A. CID 2008

34 Vorikonazol Terapötik ilaç izlemi Hangi hasta? Sağaltıma yanıt alınamayan Görsel veya KC toksisite Plasma düzeylerinde dalgalanma beklenen hasta? İlaç etkileşimleri KCFT veya BFT değişiklik YBÜ Günlük? Hangi metod? Doz ayarlamaları? non-linear kinetik! Goodwin M et al. JAC 2007s

35 Vorikonazol Terapötik ilaç izlemi Sağaltıma yanıt alınmaması GİS bozukluk Çocuklar Ek ilaç kullanımları Nörolojik veya hepatik toksisite 4-7 gün sonra ilk kez Profilaksi >0,5 mg/l Tedavi >1-2 mg/l Andes D, Antimicrob Agents Chemother 2009

36 Posakonazol

37 Candida türleri Cryptococcus türleri Rhodotorula türleri Endemik mikozlar Dermofitlere Zygomycetes türleri Scedosporium türleri Fusarium türleri Posakonazol Nagappan V CID 2007 Torres HA Lancet 2005

38 Posakonazol Akut myeloid lösemi ve graft versus host hastalığı olan allojenik kök hücre nakli yapılan hastaların Aspergillus ve kandida infeksiyonları için profilaksi Bağışık yetmezlikli hastalarda orofarengial kandidiyaz tedavisi FDA ve EMA Ağır seyirli ve tedaviye dirençli aspergilloz, fusarioz, coccidioidomikoz, chromoblastomikoz kurtarma tedavisi EMA Zigomikoz tedavisi onaylı değil

39 Biyoyararlılık % Posakonazol Farmakokinetik -Sık doz, besinler -> 800 mg/gün:emilim doygunluk Dağılım -Yaygın (Vd: 2447L) Metabolizma -Doku: veri az - BOS - kemik,göz -Protein bağlanma > 98% - Değişmeden atılım -< % 30 glukuronid (UGT 1A4) Atılım -Çoğunluk feces -renal (14%) -Yarılanma ömrü 20 saat Schiller D et al. Clin Ther 2007; 29:

40 Posakonazol Farmakokinetik Posakonazol düzeyleri: Bireyler arası yüksek değişkenlik Emilim kat artış: besin Yağlı yiyecekler arttırır Simetidin: gastrik ph: % 40 azalma posakonazol AUC and Cmax H2-bloker veya PPI kullanma Mukozit Schiller D et al. Clin Ther 2007 Goodwin M et al. JAC 2007

41 Posakonazol 3x 200 mg Flukonazol 1x 400 mg veya İtrakonazol 2x 200 mg

42 IFI (%) Posakonazol Profilaksi P = % Posakonazol FLU/ITZ IFI 2% 7/304 25/298

43 Posakonazol İlaç etkileşimleri Posakonazol CYP3A4 i inhibe eder Takrolimus: doz azaltımı %66 Siklosporin: doz azaltımı % 25 Benzodiazepin, Kalsiyum kanal blokerleri, statinler, TCA, nevirapin- serum konsantrasyonları artar Posakonazol UGT 1A4 substratı Fenitoin : kontraindike Rifabutin: kontraindike Schiller D et al. Clin Ther 2007; 29: Goodwin M et al. JAC Epub.

44 Posakonazol Farmakokinetik Karaciğer yetmezliği Dikkatli kullanım Çalışma yok Renal yetmezlik Doz ayarlaması gerekli değil Ağır renal yetmezlik-dikkatli kullanım Schiller D et al. Clin Ther 2007 Goodwin M et al. JAC 2007

45 Posakonazol GİS : % 3-7 Karın ağrısı, ishal, kusma KCFT artışı Döküntü Serum seviyesi ile ilişkisiz Schiller D Clin Ther 2007 Goodwin M JAC 2007

46 Düşük serum düzeyleri tedavi başarısızlığı

47 Posakonazol Terapötik ilaç izlemi Sağaltıma yanıt alınmaması GİS bozukluk Proton pompa inhibitör kullanımı Ek ilaç kullanımları 4-7 gün sonra ilk kez Profilaksi >0,5 mg/l Tedavi >0,5-1,5 mg/l Güvenlik sınırı? Andes D, Antimicrob Agents Chemother 2009

48 SONUÇ Flukonazol küflere etkisiz İtrakonazol daha geniş etkili ancak biyoyararlanımı kullanımını sınırlıyor Vorikonazol geniş etkili ancak biyoyararlanım ve yan etkiler sorun oluşturuyor Posakonazol geniş etkili ve yan etkileri az ancak emilimi sorunlu ve yalnız oral formu var

49 Sonuç Mortalite yüksek Tanıda gelişmeler Farmakokinetik hakkında çalışmalar toksisitenin önlenmesi etkili ilaç düzeyleri

Benzer belgeler

Febril Nötropenik Hastada Antifungal Profilaksi

Febril Nötropenik Hastada Antifungal Profilaksi Prof. Dr. Rabin SABA Akdeniz ÜTF - MSG Nötropenik Hastada Antifungal Profilaksi Prof. Dr. Rabin SABA Akdeniz ÜTF - MSG Profilaksi TEDAVİ İHTİYACI OLMAYAN