AKUT KORONER SENDROMLAR PATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K OLAYLAR

Transkript

1 4 AKUT KORONER SENDROMLAR PATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K OLAYLAR Akut koroner sendromlar (AKS), aterosklerotik plaklarda olan biyolojik ve patolojik sürecin en son aç l m d r. Stabil klinik tablonun aniden Anstabil duruma de iflmesi ateromatöz nüvenin aktivitesinin artmas sonucudur. Anstabil Angina, ST elevasyonlu ve elevasyonsuz Miyokard nfarktüslü hastalar bunun bir evresini teflkil etmektedir. Bafllang c fizyolojik hemostazise çok benzeyen bu süreç ancak sonunda patolojik trombus teflekkülü ile AKS olarak ortaya ç kar. Lokalize vasküler hasar ve inflamasyonun varl na cevap olarak; hemostazisten farkl olarak olaylar kaskad kontrolsuz bir flekilde flidetini art rarak sonras nda miyokard perfüzyonunun bozulmas na ve zamanla hücre ölümlerine yolaçar. Bu patobiyolojik olaylar zincirinin önemli parametreleri (fiekil 1): -Vasküler Endotelyum Vasküler endotel, metabolik olarak aktif hücrelerden oluflan çok fonksiyonlu bir organd r. Damar n kimyasal ve mekanik uyar lara karfl normal cevaplar n ile Tromborezistans n sa l - yan ve kan ak m n titizce düzenliyen bir sistemdir. Endotel hücreleri aktif protein sentezinin yan nda; konnektif doku komponentlerini, vazodilatörle- 87

2 88 TROMBOKARD YOLOJ : AM fiekil 1. Damar Duvar -Trombosit iliflkisi-trombus.

3 AKUT KORONER SENDROMLARPATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K ri, vazokonstriktörleri, Fibrinolitik proteinleri, antikoagunlar ve Prostanoidleri sentez eder, de ifltirir, salg lar ve düzenler (Tablo 2-2). Bunlara ra men en önemli fonksiyonu, fizyolojik olm yan trombusun oluflumunun (hemostatik regulasyon için olm yan) bafllamas ve geliflimini önlemektir. - Prostasiklin(PGI 2): - Biokimyasal ve mekanik uyar lara cevap olarak lokal olarak sal nan güçlü bir vazodilatördür. PGI2, intrasellüler siklik-amp nin art rarak ile trombosit agregasyonunu inhibe eder. Düz kas hücrelerinde kolesterol ester metabolizmas n art - r r ve makrofajlarda lipid metabolizmas n bask lar, Growth- faktörlerinin sal m n inhibe eder. Böylece intravasküler sürtünme gücüne prproliferatif cevaplar azalt r. - Nitrik Oksid; sa lam endotelden asetilkolin arac l ile vazodilatasyonda rolü olup sentez etti i L-Arginin derivesi olan EDRF (Endotelium- Derived relaksan Factor) veya Nitrik Oksid ile, intrasellüler Siklik-Guanozin Monofosfat art - rarak düz kas relaksasyonunu sa lar. Sal m lokal olarak çeflitli uyar - Tablo 2-2. Endotelyumda yap lan maddeler ATEROJEN K AVazokonstriktörler: Anjiotensin II, Endotelin I Tromboksan A2, Seretonin Trombin, Nikotin B Düz kas hücre uyar c lar : Trombosit Growth Faktör, Anjiotensin II, Endotelin I, Temel fibroblast Grawth faktör C Protrombotik: Tromboksan, trombin VWF D Proinflamatuar: Vasküler hücre adhezyon molekülleri Endotelyal lökosit adhezyon molekülleri ntrasellüler adhezyon molekülleri Selektinler ATEROPROTEKT F A Vazodilatörler: Nitrikoksid, Prostasiklin, Histamin, Bradikinin, Serotonin madde P B Düz kas hücresi inhibitörleri: Nitrik oksid, prostasiklin, Bradikinin, Growth faktör b C Antitrombotik: Trombomodulin, DFY, LPA, Ø PA -1 D Antiinflamatuar Nitrik Oksid

4 90 TROMBOKARD YOLOJ : AM lara cevap olup Nitrik- Oksid sal - m na yolaçan uyar lar n bafll calar : Trombin, Bradikinin, Tromboksan- A2, Histamin, Adenin Nükleotidler, sürtünme stresi, agrege olmufl trombositler. Vazoaktif özelliklerinin yan nda Nitrik Oksid güçlü bir trombosit adezyon- agregasyon inhibitörüdür ve etkisi PGI2 ye sinerjiktir. Plazminojen nhibitörleri: Endotel Plazminojeni Serin Proteaz Plazmine çeviren aktivatörleri sentez eder ve salar, Plazmin; Fibrin ve Fibrinojeni proteolitik olarak parçalar. Doku Tipi Plazminojen Aktivatörü; t- PA (tissue type -plazminogen activator), Ürokinase tipi Plazminojen Aktivatörü (u-pa). Bunlar, Plazmini lokal olarak meydana getirirler. Böylece Fibrinoliz acil durumlariçin s n rland r lm flt r. Vasküler Plazminojenlerin sal nmas na neden olan uyar lar: Epinefrin, Trombin, Heparin, nterlökin- 1(IL-1). Heparine-benzer Maddeler Eskiden sadece Mast hücrelerinin antikoagulan, aktif Heparini sentez etti i biliniyordu, ancak endotelinde antikoagulan aktivitesi olan Heparine benzer molekküleri sentez edebildi i gösterilmifltir. neticede vasküler tromborezistan özelli i endotel yüzeyinde tesbit edilen Heparine benzer iki Heparin molekülü; Kofaktör-II ve Antitrombin-III taraf ndan k smen sa land görüflü ileri sürülmüfltür. Bunlar hemostatik prokoagulan proteinlerin nötralizasyonu h zland rmaktad rlar. Heparin Kofaktör-II; güçlü Trombin inhibitörüdür. Karaci erden dolafl ma salg lan r ve mM/L. konsantrasyonda bulunur. Antitrombin- III ün aksine Heparin Kofaktör-II; Dermatan Sülfat taraf ndan uyar l r ve yüksek sürtünme stresinde Heparan Sülfat bunun inhibe edici etkisini stimüle eder. n vivo Heparin Kofaktör-II nin Trombin inhibisyonu Dermatan Sulfat n damar duvar ve ekstrasellüler matriksle karfl l kl etkilefliminin sonucudur. Endotel hücrelerinden dört çeflit kimyasal madde elde edilmifltir: Bunlar n iki tanesi yüksek molekül a rl kl kompleksler (heterodimerik yap da, Fibronektine ba l ) ve ikisi küçük moleküllü kompleks (Glikan, Dekorin). - Antitrombin-III: 58,000 dalton plazma Glikoproteini, dolafl mda 2.3 mmol/l konsantrasyonunda bulunur, Koagulasyon proteinleri; Trombin, Faktörler-IXa, Xa, XIa, XIIa y nötralize eder. Bunlar n aktif bölgelerine kovalan ba lan r, Antitrombin-III vasküler endotelyumun tromborezistan özelli ini sa l yan en önemli eleman d r.

5 AKUT KORONER SENDROMLARPATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K Protein-C, Protein-S: Protein-C, karaci erde sentez edilip plazmaya iki disulfid zincirli Glikoprotein olarak sal n r, antikoagulan aktivitesini aktif Faktörler-V ve VIII i parçalayarak gösterir. Protein-S; Aktif Protein-C nin (APC) antikoagulan fonksiyonlar n destekler ve Faktör-Va inaktivasyonu Protein-S deste i ile iki kat artar. ayr ca Protein-S Protrombinaz ve intrensek- Tenase komplekslerini inhibe eder, Faktörler -Va ve - VIIIa y da direk etkiler. Protein-C ve -S endotel yüzeyinde bulunurlar, Trombomodulin ise, bir integral protein olup endotelin lumen yüzeyinde bulunur ve trombin ile 1:1 kompleks oluflturur, bu kompleksteki Trombin Protein C yi aktive ederken ayni zamanda nötralize edilir (Trombin). - Ayr catrombomodulin; Trombinin katalize etti i Fibrinojen p ht laflmas n, Faktör-V aktivasyonunu ve trombosit aktivasyonunu inhibe eder. - Doku Faktörü Yolu nhibitörü- 1(DFY ): önceleri lipoproteineba l koagulasyon nhibitörü olarak bilinmekteydi, endotel yüzeyinde bulunur ve etkileri; Faktör- Xa varl nda doku tromboplastini(doku Faktörü) /-Faktör-VII nin kombine etkilerine karfl d r. - Doku Faktörü/-Faktör-VIIa nin inhibisyonunun mekanizmas ; Faktör -VIIa, DFY ve Faktör-X ile dörtlü kompleks oluflturur, iki aflamal olan bu reaksiyonun I ci ad m; Faktör-Xa taraf ndan oluflturulan Doku Faktörü/-Faktör-VIIa irreversibl olarak DFY ile ba lan r(kalsiyum-ba ml ) ve bu ikili - kompleks membrana ba l Doku Faktörü/-Faktör-VIIa ile birleflir. DFY,Protrombinaz kompleksi taraf ndan Ekstrensek koagulasyon kaskad n n aktivasyonunu önler. ntrensek koagulasyon kaskad n inhibe eder (Doku Faktörünün Faktör-VIIIa ve Faktör-IX üzerindeki etkilerini). Faktör-IX, DFY taraf ndan Faktör-VIIa inhibisyonunu bozar. Glikozaminoglikanlar n (Heparin, Heparan Sülfat, Dekstran Sülfat) varl nda DFY nin inhibisyon aktivitesi artar. - Doku Faktörü Yolu nhibitörü-2 (DFY -2): insanda, umblikal ven endoteli, karaci er ve plasentada bulundu. DFY -2 Doku Faktörü, Faktör-VIIa, Kallikrein, Faktör- XIa,Faktör-X nin a Faktör-IXa taraf ndan aktivasyonunu inhibe eder. Faktör-Xa ve Trombinin inaktivasyonu ba ms z de ildir(heparan yoklu unda). - Annexin V: - Negatif Yüklü fosfolipidlere (Fosfatidilserin, Fosfatidiletanolamin)

6 92 TROMBOKARD YOLOJ : AM ba lanan bir glikolize edilmifl proteinler ailesidir. 13 tanesi tan mlanmuflt r. Annexin -V, güçlü endotel yüzey antikoagulan olup fosfolipid-ba ml faktörler aç a ç kararak trombosit adezyonu azalt r. Aterosklerozis 1-6 Endotel Fonksiyonlar : Endotel hücresinin disfonksiyonu normal tromborezitan özelli i azal r "Afla ya do ru regulasyon (downregulation). Vasküler tromborezistan n bozulmas ateroskleroza efllik eden en önemli bulgudur. Koroner ateroskleroz diffüz bir süreç olup, primer olarak damar n intima tabakas n tutar; Endotelyum, alt ndaki bazal membran ile tek s ra miyointimal hücreler, yap sal ve fonksiyonel olarak normal koroner arterde Asetilkolin, fiziksel egserisiz ve mekanik provakasyonlara vazodilatasyona cevap verir. Bunun aksine aterosklerotik koroner arterin asetilkolin ve ventrikülün yüksek dozda Pacing inine cevab vazokonstriksiyon ve lumenin progressif azalmas d r. Vazodilatasyon yetersizli i, fizyolojik koroner kan ak m n n artamamas na ve dolay s ile endotel yüzeyindeki sürtünme stresinin art fl na neden olmaktad r. Hiperkolesterinemi; tekbafl na, ateroskleroz geliflmeden önce endotel fonksiyonlar n etkiliyebilir ve morfolojik olarak aterosklerotik intiman n sa lam endotelin Nitrik Oksid sal m yetersizdir. Hiperkolesterinemide, koroner rezistan damarlar n n (miyokard perfüzyonunu düzenliyen damar sistemi) endotel ba ml vasküler relaksasyonun bozuldu u gösterilmifltir. endotel hücreleri ayr ca stratejik olarak kan n damar içerisinde lokal p ht laflmas nda önemli rol oynar. Tromborezistans özelli inin yan nda koagulasyon yolu proteinlerinin aterosklerotik damar n endotel yüzeyinde tamam n ntoplanmas n sa lar. Ayr ca bozulmufl lokal fibrinolitik aktivitede p ht n n çözülmesi olmaz. Koroner aterosklerozun çok erken evresinde endotele ba ml mikrovasküler dilatasyon azalm flt r ve buna ba l olarak epikardial kan ak m azalm fl olur ve damar duvar -hücre etkileflimi artar. Tromborezistan özelli ini kaybeden disfonksiyonel endotel, direk protrombotik duruma gelir, damar hasar n takiben Faktör-VIII in sentez ve ekspresyonu sonucunda endotelin koagulan cevab kuvvetlendirilir. ayr ca anormal endotel Doku Faktörü meydana getirir. Endotelin fibrinolitik aktivitesinin bozulmas ile APC nin yönetti i antikoagulan yolun etkinli i azal r, endotel yüzeyinde Trombomodulin-trombin etkileflimi bozulmufltur. Trombotik Uyar ya Endotel Cevab :

7 AKUT KORONER SENDROMLARPATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K Komplet Tromborezistan normal endotelin trombotik uyar ya cevab : Trombus oluflumu ve geliflimini önler. Disfonksiyonel endotel Trombosit ve koagulasyon proteinlerini (örne in, Trombin) inhibe eden proteinlerin sentez etme ve salg lama özelliklerini kaybeder. Normal koflullarda trombositlerin yönetti i Tromboksan-A 2 sal - m ile vazokonstriksiyon, Trombin taraf ndan normal endotel hücrelerinden sa lanan Prostasiklin ve Nitrik Oksid sal m ve bunlar n etkisi ile vazodilasyon sonucunda vazokonstriksiyon dengelenir veya önlenir. Aterosklerotik damarlarda ise trombine cevap; vazokonstriktif ve trombotiktir. - Aterosklerotik Pla n Geliflmesi ve Büyümesi: Aktive edilmifl Monositler morfolojik olarak sa lam disfonksiyonel endotelle temas ederler buradan de iflime u rayacaklar subendotelyal bofllu a yönlendirilirler. Monositlerin aktivasyon fenomeni aterosklerozda (özellik pla- n Remodelingi ve lezyonun progresyonunda çok önemli rol oynamaktad r. Bu süreç en az iki mekanizma ile devam eder; (i.) Reaktif oksijen ürünlerin (Serbest Oksijen Radikalleri) meydana gelmesi. (ii.) De iflik reseptör gruplar n n fenotipik modulasyonu ve ekspresyonu. LDL nin kimyasal modifikasyonu monositler içerisine al n p (veya makrofajlar) gerçekleflmektedir. Sonra bunlar köpük hücrelerine dönüflüp, modifiye- LDL al - m ndan sorumlu reseptörler afla - ya- regulasyon göstermezler. Dolay s ileintrasellüler kolesterol toplanmas büyük miktarlara ulafl r. LDL partiküllerinin girifli reseptör kapasitesini afl nca bunlar intrasellüler bofllu a geçerler 0ksidize- LDL arteriyel intimada toplanmaya bafllar. Bu partiküller sitotoksiktir, endotel, düz kas hücrelerinde ve makrofajlarda hasara ve onlar n ölümüne neden olur. Sonuçta; frajil makrofajlardan ol flmufl köpük hücreleri y rt l r ve bunlar n intrasellüler lipid muhtevas intiman n ekstrasellüler bölümüne geçer, bunlar Aterosklerortik pla n kolesterol esterlerinden zengin jel-k - vam ndaki nüvesini oluflturur. Lipid nüve; Köpük hücrelerinin lipid içeri inin ekstrasellüler bölüme sal m damar n intima tabakas nda inflamatuar reaksiyona neden olur. Makrofajlar, Lenfositler ve polimorf nüveli dev hücreler ekstrasellüler lipidleri kuflat rlar veya onlar n içerisine girerek granülümatöz odaklar meydana getirirler. Ekstrasellüler lipid toplanmas ndan köpük hücrelerinin yan nda baflka mekanizmalarda sorumludur, bunlar: Lipoproteinler

8 94 TROMBOKARD YOLOJ : AM ve özellikle LDL kümeleri ve biri di- erine fuzyonla-birleflir, böylece ekstrasellüler bofllukta lipid depocuklar (mikro) oluflur. nsanda aterosklerozda elektron mikroskopla saptanan lipid kümeciklerinden; Lipoprotein B (apo B) izole edilmifltir. lipid nüvenin içerisinde ve yak n nda birçok protein ve peptid bulunmufltur. proteinlerin büyük bömlümü Hidrofobik bölgede bulunmufltur, lipoproteinler, C-Reaktif Protein ve 70- ve 60-kDa "Heat- Shock Proteinleri" ile nüvede immunolojik olarak peptidler (Doku Faktörü, fibrinojen, apolipoproteinler -B, A, E) saptanm flt r. Plak Rüptürü: Aterosklerotik hastal n klinik yans mas n koroner trombusun ortaya ç kard ptolojik olaylar belirler. Burada iki anahtar faktör önemlidir; (1) Pla n rüptür olma e ilimi, (2) Aç - a ç kacak plak içeri inin trombojenitesi. Pla n morfolojik karakteristikleri onun rüptür e ilimi belirler rüptür olmufl plaklar n Patologlar taraf ndan taraf ndan tetkik edilmesi ve Aterektomi materyalinin tetkiklerinde intraluminal trombus meydana getiren plaklar n lipid nüveleri total plak volumunun büyük bölümünü teflkil ediyordu bunlar n ekstrasellüler lipid muhtevalar fazla bulunmufltur. Bu plaklar (rüptür olm ya "Hassas"); lumende <%50 darl k yap yor idi, fibröz kapsülleri ince ve makrofaj yo unluklar fazla bulunmufltur. birçok koroner arter hastas farkl plak tipleri gösterir. lerlemifl Aterosklerotik plak luminal yüze fibröz kapsülün kenar ndan veya omuz bölgesinden ba lan r. Nüvenin protrombotik-aktif içeri i fazla olup bu Fibröz kapsülle lumenden ayr larak dolafl m kan ile temas önlenmifltir. Böylece plak stabilitesi sa lanm fl olur. Plak Stabilitesini Belirliyenler: Fibröz kapsülün Ekstrasellüler Matriksi (makromoleküller), fibröz kapsülün kal nl. Nüvenin büyüklü ü pla n gerçek büyüklü ünü veya lumende meydana getirdi i darl tayin etmez. Kollajen Tip-I ve-iii ile de iflime u ram fl düz kas hücrelerinden salg - lanan Elastin bütünlü ünü sa lar. Nüve büyüklü ünü tayin eden faktörler tam olarak anlafl lamam flt r; Apoptosis sonucu lipid dolu makrofajlar n ölümü bir güçlü bir olas l kt r. Fibröz kapsül kal nl, Makrofajlar n vedüz kas hücrelerinin aktivitesi (özellikle bunlar n üretti i ve konnektif dokuyu parçal yan Metaloproteinazlar) ile iliflkilidir. Metaloproteinazlar Kollajenazlar, Jelatinazlar, Elastazlar superailesinin bir bölümü olup, Proenzim Prekursorlar n n aktivasyonu sonucu enzimatik aktiviteye

9 AKUT KORONER SENDROMLARPATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K sahip olurlar. Normal koflullarda inhibitörler bunlar kontrol alt nda tutarlar. Ancak düz kas hücreleri nterlökin-1(il-1) ve TNF-a (Tumor NecrosisFactor-a) ile temas edince, intertisyel KollaJenaz ve Stromelizin indüklenir, makrofajlar ise inflamatuar sitokinler taraf ndan, matriks-parçalayan enzimleri oluflturmak için uyar l r. Akut koroner sendromlar n aterektomi örneklerinde özellikle makrofajlar ve düz kas hücreleri taraf ndan meydana getirilmifl olan, 92-kDa Jelatinaz bulunmufltur. Aterosklerotik plaklar n içerisinde yüksek stresli bölgelerde, düflük streslilere göre daha fazla Matriks metaloproteinaz (MMP- 1) ekspresyonuna rastlanm flt r. Hassas plaklarda MMP-1 in afl r ekspresyonu artm fl çevresel stresle birliktedir, bunun sonucunda Ekstrasellüler kollajenöz matriksin yüksek sürtünme stresine maruz kalan kritik noktas zay flar ve parçalan r. Aterosklerotik plak rüptürü patogenezinde yüksek sürtünme stresinin önemli rolü vard r. Fibröz kapsülün kal nl n ve devaml l n sa l yan faktörler; Kollajen sentezi ile düz kas hücreleri(lokaltamir), aterosklerotik plak içerisinde bulunan Sitokin, nterferon-g (IFN-g ): düz kas hücrelerinin Kollajen geni ekspresyonu azalt r, sadece T-Lenfositlerden aç a ç kt tesbit edilmifltir bundan dolay plak içindeki kronik immun uyar lar n fibröz kapsülün hassas bölgelerindeki T-Lenfositlerden IFN-g oluflumu ile böylece Kollajen setezi nhibe edilir. IFN-g, ayr ca apoptosisi kolaylaflt r r, bundan dolay plak hassasiyetinin önemli biyokimyasal belirleyicisidir. Son gözlemlerde, Makrofaj/Köpük hücrelerini meydana getiren Mast Hücrelerinin ihtiva ettikleri Proteoglikanlar ve proteolitik enzimlerle (Chymase, Triptaz) plak rüptüründe önemli rolleri saptanm flt r. Normal koroner arterlerde, mast hücreleri çekirdekli hücrelerin %0.1 i kadard r. Ancak Fibröz kapsülde, lipid nüvede, ateromatöz lezyonlar n omuz bölgesinde: s ras ile %5,5,10 yo unlukta bulunur. Plak bölgesindeki Mast Hücrelerinin fl k mikroskobu ile yap lan incelemede aktivasyonlar n n iflareti olan pla n omuz bolgesinde parçalanma bulgular saptanm flt r. Bu flekilde, Mast Hücreleri akut koroner sendromlarda matriksin parçalanmas ve plak rüptürünü kolaylaflt r rlar. Plak Rüptürünün Parametreleri: -1.) Sürtünme Stresi. Koroner arterin intima yüzeyi dinamik dolafl m kan n n sürtünme stresine sürekli olarak maruz kal r. Sabit viskozitede sürtünme stresi flu formülle hesaplan r; (T=Udv/dr), U: Vis-

10 96 TROMBOKARD YOLOJ : AM kozite, V: Ak m H z, r: Damar Çap, arteryel segmentlerde laminer ak m vard r Sürtünme Stresi (p)=q/pr 3, sürtünme stresi ak mla direk orant l, damar çap n n kübü ile ise ters orant l d r. Koroner aterosklerozda damar çap azalm fl ak m h z ise artm flt r, bunlar n sonucunda sürtünme stresi yüksektir. lginç olarak ateroskleroz tipik olarak koroner arteryel sistemin düflük ak m ve düflük sürtünme stresi olan segmentlerinde geliflir. Düflük sürtünme stresi, en az ndan bafllang çta lokal Prostoglandin ve Nitrik Oksid sentez ve sal m n sa l yan uyar lar n n azalmas ile damar n vazoreaktivite ve tromborezistan fonksiyonlar na zarar verir. Türbülan ak m endotel fonksiyonlar na zarar verir. Plak gelifliminin aksine plak y rt lmas sürtünme stresinin yüksek oldu u bölgelerde görülür. -2.) Duvar Stresi. Plak rüptürü kuvvetlerin direk olarak plak üzerine etki edip onun gerilme direnci aflmas sonucu meydana gelir. Lumende oluflturulan bas nç radiyal ve çevresel kuvvetler yarat r,radiyal ve çevresel duvar gerilimi olarak Laplace kanunu ile tarif edilmektedir. Laplace Kanunu; çevresel duvar gerilimi T=pr/h (p; Lumeniçi Bas nç r; Lumen Çap h; Duvar Kal nl ). Aterosklerotik damar n iç çap küçük, intimas kal nd r. Bunun duvar gerilimi rölatif olarak düflüktür. Bu bulgu, plak rüptürünün daha az ciddi darl klarda meydana gelmesinin nedenir. -3.) Stres Yay l m. Bilgisayar modeli gelifltirilen örnekte, aterosklerotik damarda rölatif stres yay l m, çevresel stres intima tabakas nda en fazlad r. Lipid miktar fazla plaklarda ise fibröz kapsülün alt na lokalize olmufltur. Kapsülün sertli inin artmas ile çevresel stres kapsülün merkezinde lateral kenarlara veya omuz bölgesine do ru yer de- ifltirir, fibröz kapsülün kal nl ise çevresel stresin major belirleyicisidir ve ayr ca pla n rüptür olma e iliminide tayin eder.lumen çap n n de iflmedi i durumlarda stres lipid nüvenin genifllemesi ile birlikte fibröz kapsülün kal nlaflmas sonucunda artar. Lumen alan azalmas ile çevresel streste düfler. Di er önemli bir faktör, lipid nüvenin yap s d r. Nüvenin s v yap s ndan dolay plak çevresel strese çok az dayan r bunun sebebi stresin yerinin (yo unlaflt nokta) s v nüve taraf ndan fibröz kapsüle do ru de- ifltirilmesidir. -Stresin Tekrar S kl,metal yorgunlu undaki k r lmaya benzer flekilde stresin lokalizasyonu, yayg nl ve tekrarlama s kl plak rüptüründe çok önemli rol oynar. Aterosklerotik plaklar, fibröz kap-

11 AKUT KORONER SENDROMLARPATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K sül alt ndaki lipidten zengin zamanla progressif olarak stresin ve stres s kl - n n artmas ile daha sertleflir (kat lafl r). Yüksek kalp h z, sertli in ve pla- n omuz bölgesinde çevresel stres art fl n yavafllat r. -Plak Rüptürünün en güçlü tetikleyiciler flunlard r: Artm fl sempatik aktivite ve katekolaminlerin yükselmesi, kan bas nc n n artmas, egserisiz, emosyonel stres, kalp h z ve kontraksiyonlar n n de iflmesi (Koroner arterlerin angulasyonu), koroner spazm ve hemodinamik kuvvetler. Pla n özgün unsurlar n n Trombojenitesi, ani ölen veya yak n zamanda anstabil angina, miyokard infarktüsü epizodu geçirmifl olanlar n patolojik tetkiklerinde rüptüre olmufl aterosklerotik plakla birlikte intra koroner trombus saptanm flt r. n vitro araflt rmalarda aterosklerotik pla n trombojenik kapasitesinin; htiva etti i Kollajen, ya asidleri vefosfolipidlerden kaynakland bulunmufltur. Fuster ve ark. Pla n nüvesinin pla n di er k s mlar na göre (hücreden zengin- matriks, kollajen- Matriks, Kollajenden fakir kollesterol kristalleri olm yan- matriks, normal intima segmentleri), trombosit depolanmas ve trombus oluflturabilme potansiyeli alt kez daha güçlü bir stimulus oldu unu göstermifllerdir. Bu bulguyu destekleyen, güçlü Trombojenik potansiyele sahip Doku Faktörü, ateromatöz nüvede daha fazla tesbit edilmifltir. Vasküler Trombozis 2,7 Fizyolojik koflullarda kan elemanlar sa lam endotelle etkileflime girmezler. Dolafl m kan n n bütünlü ü bozulmufl ve disfonksiyonel yüzeylerle temas etmesi ile seri olaylar zinciri bafllar; trombositler eritrositler ve lokositler ve insolubl fibrinin süratle depolanmas sonucunda kan ak m na karfl mekanik bir engel oluflur. arteryel sistemde trombus s k ca sar lm flpaketlenmifl olarak trombositler ve fibrinden oluflur (Beyaz Trombus). Bunun aksine venöz trombus ise s k - ca paketlenmifl eritrositler.lokositler ve fibrin ihtiva eder (K rm z Trombus). Vasküler trombozis özellikle arteryel sistemde dinamik olup p ht n n oluflmas ve da lmas ayn anda meydana gelmektedir. Trombüs bu dengenin bozulmas n n sonucudur. fiayet lokal uyar damar n trombo rezistan mekanizmalar n açarsa, ancak güçlü trombotik uyar ya ra men intrensek savunma mekanizmalar sa lam ise klinik olarak önemli p ht oluflumu beklenmez. Sistemik faktörler lokak protrombotik etkisini güçlendi-

12 98 TROMBOKARD YOLOJ : AM rir, dengeyi trombozis yönüne çevirir (örne in sigara içilmesi) ani ölen erkek sigara içicilerde, hassas pla n ciddi y rt lma olmadan erozyonu ve bunun neticesinde trombus teflekkülü görülmüfltür. Dolafl m sisteminde meydana gelen trombusun yeri, büyüklü ü ve içeri ini tayin eden faktörler flunlard r: 1. Kan ak m n n de iflmesi. 2. Kardiyovasküler yüzeylerin trombojenitesi. 3. Plazman n hücresel elemanlar n n konsantrasyon ve reaktivitesi. 4. Fizyolojik tromboprotektif mekanizmalar n etkinli i. Trombus Oluflumunun Evreleri: A. Trombosit Depolanmas ; B. Trombositler endotelsiz parçalanm fl yüzey temas edince hasarl bölge boyunca aktive olurlar ve buraya yap fl rlar, trombosit aktivasyonun yay lmas iledi er trombositlerinde kümelenmesi sonucunda trombosit kitlesi büyür. Bu fizyolojik koflullarda hemostazisin ilk ad m n teflkil eder, patolojik tromboziste ise, trombosit adezyonu gittikçe yay lan seri olaylar zincirini tetikler bunlar: i. Trombositler kollagen ve yüzey adesiv proteinlere temas edip, ba lan rlar. ii. Trombosit aktivasyonu ve intrasellüler uyar lar. iii. Adesiv proteinler için reseptör ekspresyonu. iv. Trombosit agregasyonu. v. Trombin, Tromboksan-A 2 ve ADP nin yönetti i trombosit kümelenmesi. -B. Koagulasyon proteinlerinin aktivasyonu; Vasküler hasara yan t olarak trombin h zla teflekkül eder. Trombin trombosit kümelenmesi ve nsolubl Fibrin a n n oluflmas nda en önemli rolu oynar. Trombotik süreç böylece lokalize olur ve flidetlenir ve bu seri reaksiyon: Hasarl damar elemanlar ile (subendotelyal konnektif doku, özellikle kollajen) koagulasyon faktörlerinin irreversibl ba lanmas, koagulasyon faktörleri için reseptör bölgelerinin ekspresyonu ve makrofajlar taraf ndan düzenlenir. Bu olaylar enzim komplekslerinin ve prokoagulan materyalin lokal konsantrasyonunun artmas na neden olur. Bu flekilde küçük bir uyar trombus oluflturabilecek fliddete ulafl r. -C. FibrinTeflekkülü: Trombus oluflumunda son evre stabil Fibrin a n n teflekkülüdür, böylece trombus kütlesindeki dolafl m kan n n hücresel elementlerine destek ve vasküler Remodeling için ise platform fonksiyonu görür. Bu önemli sü-

13 AKUT KORONER SENDROMLARPATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K reçte Trombin iki küçük peptidi (Fibrinopeptid-A, Fibrinopeptid-B) Fibrin/fibrinojenden çözünür ve Fibrin Monomerleri meydana gelir ve bunlarda polimerize solubl Fibrin liflerini olufltururlar bunlar n biraraya toplanmas, dallanmas lateral birleflmeleri ile fibriler lifler oluflur. Faktör- XIII ün fibriler lifler aras nda çapraz - ba lar oluflmas n sa lar ve böylece geliflmifl Fibrin a ve trombus tamamlan r. Trombotik Olaylar n Patolojisi 7 Vasküler hasara dinamik yan t; ateromatöz plaklar n büyümesi olup bu asemptomatik plak büyümesinden, fatal sonlanan koroner arterin tam t - kanmas na kadar uzanan oldukça genifl bir patobiyoloji ile ortaya ç kar. Herrick (1912) ilkkez koroner trombus ile miyokard infarktüsü aras ndaki iliflkiye dikkat çekti bu Ifl k akut koroner sendromlar anlamaya yard mc oldu. Bu görüfl, Saphir ve ark. (1735) taraf ndan sunulan "y rt lm fl plak" teorisini desteklemifltir. Bu teoriye göre y rt lm fl plak trombus oluflumuna nüve teflkil ediyordu. Bunu müteakiben Chapman n klinikopatolojik gözlemleri (1965), sonra Costantinides (1966), Bouch ve Montgomery (1970), Ridolfi ve Hutchins (1977), Falk (1983), Davies ve Thomas n (1985), otopsi çal flmalar ; Ani kardiyak ölümlerde koroner trombus ve bu sürecin klinik sonuçlar n anlamaya yönelik bulgular sunmufllard r. TEOR : D NAM K PLAK YIR- TILMASI ve ARTERYEL TROMBO- Z S Önceleri görüfller, Plak y rt lmas ve koroner trombozun Aterosklerozun gelifli-güzel sonuçlar olmad - do rultusunda idi. Miyokard nfarktüsü öncesi ve sonras nda koroner anjiyografisi yap lan 42 hastay içeren seride, Little ve ark. (1988) olay öncesi infarkt arterinde hastalar n büyük bölümünde<%50 darl k saptam fllard r. Taeyman ve ark. da benzer bulgular bildirmifllerdir. Komputerde oluflturulan modellerde; çal flmalarda, koroner okluzyonun dinamik özellikleri tan mlanm flt r. Rijit stenoz(sabit darl k) ve dinamik stenoz: Proksimal damar n vazokonstriksiyonu ile distalinin kollabe (passif kollaps) olmas. Buna benzer bu durumda tam t kanma için güçlü vazokonstriksiyona küçük miktar trombus eklenmesi yeterli olur. Patobiyolojik Klinik Yans malar 7 1- Akut Miyokard nfarktüsü Günümüzde akut miyokard nfarktüsü (AM ) geliflmifl ülkelerde sosyal bir sorun haline gelmifl, klinikte ise eski önemini korumaktad r. Pra-

14 100 TROMBOKARD YOLOJ : AM tik olgular n büyük bölümünde aterosklerotik pla n rüptürü ve y rt lmas sonucunda major koroner arterin trombus ile t kanmas sorumludur. Trombus, plak içeri i ile birleflmifl ve hasarl damar yüzeyini kaplam flt r. lginç olarak; Plak rüptürü koroner sistemde tesadüfen olmamaktad r. Plak rüptürüne hassas koroner arter segmentleri: i. LAD(Left Anterior Descending) Proksimali. ii. Sa koroner arter marginal dal n ç k fl. iii. Sol Sirkumfleks arter,birinci obtu marginal dal n ç k fl. Genel olarak damar hasar n n derecesi trombusun yayg nl belirler.hafif hasar (Tip-I), tek s ra nonokluziv trombosit depolanmas ile birliktedir. Orta hasar (Tip-II); gevflek trombosit kütlesi, normal kan ak m ile h zla da l r. Ciddi Hasar (Tip-III); Trombosit adezyonu-aktivasyonu-koagulasyon kaskad n n stimülasyonu neticesinde t kay c trombusu meydana getirir. Miyokard infarktüsünün birço u Tip-III hasarla birliktedir. 2- Anstabil Angina/non-ST Segment Elevasyonlu Miyokard nfarktüsü Bunlarda primer patoloji aterosklerotik plak püprürü ve trombus teflekkülüdür. Devam etmekte olan ilerlemifl aterosklerozun intermediyer evresidir. Akut koroner sendromlar, Anstabil angina ve non-st-segment Elevasyonlu M benzer kardiyak olaylard rlar. Hafif, orta derecede kronik tekrarlayan plak rüptürü bunlardan sorumlu olabilir. Trombozis her epizotta oluflur ancak kütle oluflturamaz ise koroner arter ak m ile da l r. Zamanla plak büyümesi olur ve koroner lumeni engeller. t kay c lezyon olgun plakla birlikte yafll trombus tabakalar ndan ibarettir (Fibrin a ile s k ca paketlenmifl trombositler). Baz non- ST elevasyonlu M (N-STEM ) hastalar n klinik özellikleri ST-elevasyonlular nkini hat rlatmaktad r, ST- Elevasyonlu M (STEM ) plak rüptürü ve t - kay c intrakoroner trombozisten dolay h zl progresyon gösterir. Bu hastalar n s kl kla çok damar koroner hastal bulunur. Anstabil angina, N-STE M hastalarda altta tek, çift, üç damar tutan ve uniform da l m gösteren ilerlemifl aterosklerotik koroner hastal bulunur. asemptomatik veya stabil anginan n anstabil anginaya dönmesi direk olarak ateromatöz plak içindeki patolojik de ifliklikler meydana gelmesi sonucudur. Bunlar: Plak y rt lmas,çatlamas ve intraluminal trombus teflekkülü. Bu hastalarda anjiyografide; Eksantrik, dar boyunlu, kenarla-

15 AKUT KORONER SENDROMLARPATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K r ndan as l darl k (Tip-II lezyon), ile yavafl TIMI ak m saptan r. Bunun aksine stable anginada konsantrik simetrik darl klar veya eksantrik genifl boyunlu darl klar saptanm flt r (Tip-I lezyonlar). Anstabil anginada hastalar n ortalama %50 sinde trombus saptanm flt r.bunun farkl l k göstermesi ile; Klinik prezantasyonda: -H zland - r lm fl angina, -istirahat anginas,- postinfarktüs anginas olarak görülür. Elektrokardiyografik bulgular n de iflkenli i (T-dalgas nversiyonu, ST-segmenti De iflkenli i) genellikle klinik de erlendirmenin zaman aral - ndan (erken, geç) ve görüntüleme metodunun fark ndan kaynaklanmaktad r. Anjiyoskopi; Koroner arter morfolojisinin evolusyonunu de erlendirnede kullan lan bir yöntemdir. Forrester ve ark 10 tanesi Anstabil Angina, 10 tanesi klinik stabil ileri koroner arter hastal toplam 20 hastaya Bypass Graft (ACBG) operasyonu s ras nda anjiyoskopi uygulad lar. H zland r lm fl angina hastalar n n tamam nda kompleks plaklar görüldü. stirahat anginal lar n tamam nda trombus, patobiyoloji klinik tablo aras ndaki korelasyon, plak morfolojisine ba l bulundu. Genel olarak hastal n klinik yans mas n n major belirleyicisi; ntrakoroner trombozistir. AEROTROMBOZ S TE; Biyomoleküler, Son Görüfller ve Komponentleri: A. Doku Faktörü Vasküler yaralanmaya dolafl m kan kayb n önlemek için lk cevap: ("Hemostatik Cevap". Bu k sa dönemde meydana gelmektedir. Bunu rölatif daha uzun dönemdeki "Vasküler Tamir" izler. Doku hasar ndan (endotelin yüzeysel travmas dahil) k sa süre sonra burada "Trombine-benzer aktivite" saptanm flt r. Bu aktivite haftalarca devam etmifltir. Aterosklerotik plakta; Doku Faktörü: makrofajlar, mezenkimal intima hücreleri ve ekstrasellüler matrikste Doku Faktörünün mrna ve antijeninin ekspresyonu, saptanm flt r. Lipid Nüvenin güçlü prokoagulan aktivitesini, aterosklerotik nüvenin içerisinde nulunan makrofajlardan bunlar n ölümü s ras nda sal nan veya dökülen veziküllerde oluflmufl Doku Faktörü taraf ndan sa lanmaktad r. C. Trombin ve Trombin Reseptörleri Trombin çok fonksiyonlu bir Serin Proteazd r. Vasküler hasar bölgesinde meydana gelmektedir. Güçlü trombosit aktivatörü olup inflamatuar hücreler, endotel ve düz kas hücreleri üzerinde de iflik etkiler göstermektedir.

16 102 TROMBOKARD YOLOJ : AM Trombin damar duvar nda subendotelyal matrikse ba l oldu undan bu flekilde dolafl mdaki inhibitörlerinden korunabilmektedir. Birçok hücre Trombinin fonksiyonlar n aktive etmektedirsonuç; hasarl damar duvar - n n hemostatik, inflamatuar, proliferatif ve tamir cevaplar meydana gelmektedir. nsan ateromas nda makrofajlardan ve düz kas hücrelerinden zengin bölgelerde fonksiyonel Trombin reseptör ekspresyonusaptanm flt r. Lokal Trombin oluflumu disfonksiyonel endotelde, fissüre aterosklerotik pla çevreleyen hücrelerde meydana gelmekte vepla n büyümesine, inflamasyona, trombozise yard mc olmaktad r. D. Monositler Endotel hücre kültürlerine monositlerin ilave edilmesi ile daha az nitrik Oksid sal m olmufltur.monositlerde yap lan- Sitokinler; IL- 1 ve TNF-a Nitrik-Oksid Dentaz afla ya regüle etmifltir(downregülasyon). Bunu saonucunda biyolojik aktif Nitrik Oksid sal m azalm flt r. Bu supresyonun monosit konsantrasyonu ve zamana ba ml oldu u gözlenmifltir(aterosklerozun kronik seyri gibi). Nitrik Oksid vasküler endotel hücrelerinden bazal koflullarda oluflmaktad r. Nitrik Oksid sal m normal vazoreaktivite ve tromborezistanl n idamesi için gereklidir. Anlam ; Güçlü trombosit inhibisyonu ve vazodilatasyon etkileri ile. nvitro monositlerde Doku Faktörünün prokoagulan aktivitesi gösterilmifltir. Monositler ayr ca IL 1 ve aktive edilmifl lenfositlerin di er ürünlerine karfl koagulan cevap meydana getirirler. nsandaki ateromatöz plaklarda elde edilen makrofajlar n inflamatuar cevab n önemli bir komponenti olarak koagulasyonu da aktive ettikleri gösterilmifltir. n vitro immun veya immun olm yan uyar lar ile monositlerin yüzeyinde Doku Faktörü ekspresyonu görülmüfltür. Anstabil Anginal lar n monositlerinin anlaml prokoagulan aktivite meydana getirdi i saptanm flt r. Bu etkiyi meydana getirebilmek için monositler önce lenfositlere ba lanmal d rlar. Sadece aktive edilmifl lenfositler monositlerin prokoagulan aktivitesini stimüle edebilmektedirler. Monositler ile lenfositler ve di er hücrelerin etkileflimidir tek olarak yüzey adezyon reseptörlerinin ekspresyonu ile olmaktad r. Bu reseptörlerin akut kporoner sendromlarda artt gösterilmifltir. TEMEL KAYNAKLAR 1. Arbustini P, Dal Bello B,Prati F, Spechia G: Plague biology to clinical setting. Am Heart J1999; 138:S55- S Ardissino D,Merlini PA, Eisenberg PR,

17 AKUT KORONER SENDROMLARPATOB YOLOJ K MEKAN ZMALAR-KL N K Marchant KK, Crenshaw BS, Granger C B: Coagulation markers samd outcomes in acute coronary syndromes. Am Heart J 1998; 136: S7- S Eisenberg PG, Sobel BE, Jaffe a S: activation of thrombin accompaniying thrombolysis and rt-pa.jacc 1992; 19: Libby P: vascular biology of atherosclerosis: overview and state of the art. Am J Cardiol 2003; 92 (suppi): 3A-6A. 5. Libby P: coronary artery injury and the biology of atherosclerosis: inflamation, tjhrombosis, and stabilization 2000; 36 (suppl): 3J- 9J. 6. Plutzky J:inflamatory pathways in atherosclerosis and acute coronary syndromes. Am J Cardiol 2001; 88 (suppl): 10K- 15K. 7. Becker RC:Linking Biochemical, Pathologic and clinical events in Acute Coronaty Syndromes. Cannon CP (ed). Management of Acute Coronary Sybdromes, Humana Press New Jersey p.19