HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM Dr. Meltem Aylı

Transkript

1 HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM Dr. Meltem Aylı

2 Şafak Tanrıçası Eos Titanlar soyundan gelen Eos, ya da Şafak, insanlara sabah ışığını yayar, göklerde uçar, yeryüzüne ışık verir ve çiğ dağıtırdı.

3 eozinofiller Ortalama 8 mikron çapında Bi-lobe nükleus yapısı, bol,iri granüllerle dolu stoplazma Yarılanma ömrü kanda 18 saat, dokuda 7-14 gün

4

5 eozinofil granülleri Spesifik granüller Primer Granüller Sekretuar veziküller major basic protein eozinofil katyonik protein eozinofil peroxidase, Eozinofil-kökenli neurotoxin Küçük granüller Lipid cisimcikleri Lipidler Lökotrien C4 PAF Prostoglandinler Sitokinler Kemokinler (RANTES,CCL11/24)

6 Eozinofiller doğal ve adoptif immünitede çok yönlü rolleri olan hücrelerdir

7 Eozinofiller pek çok hastalığın fizyopatolojisinde aktif rol oynayan hücrelerdir

8 Periferik kanda: Eozinofil düzeyi: % 3-5 Mutlak eozinofil sayısı : /mm3 dür /mm3 Eozinofili: HAFİF /mm3 >5000/mm3 ORTA CİDDİ Practical approach to the patient with hypereosinophilia. J Allergy Clin Immunol Jul;126(1):39-44.

9 Hipereozinofili FAMİLİYAL AKKİZ

10 FAMİLİYAL HİPEREOZİNOFİLİ Nadiren saptanır. Otozomal dominant geçişli EDN ve MBP yüksek Çok az bir kısmında organ hasarı var. Eozinofilpoetik sitokinlere ait genlerde gösterilmiş bir mutasyon yok! Benign seyirli.

11 AKKİZ HİPEREOZİNOFİLİ SEKONDER (REAKTİF) HİPEREOZİNOFİLİ KLONAL HİPEREOZİNOFİLİ İDİYOPATİK HİPEREOZİNOFİLİ

12 SEKONDER ( REAKTİF) HİPEREOZİNOFİLİ

13 Tüm reaktif ( sekonder) hipereozinofililerde eozinofili T enfositler tarafından üretilenil-3,il-5,gm-csf.. gibi eozinofilpoetik sitokinlere cevap olarak ortaya çıkar.

14 PARAZİTİK ENFEKSİYONLAR Doku invaziv parazitozlar schistosomiasis, visceral toxocariasis, strongyloidiasis, filariasis, ancylostomiasis, fascioliasis, trichinellosis, Paragonimiasis Bazı protozoanlar Toxoplasma gondii, Dientamoeba fragilis, Isospora belli. NONPARAZİTİK ENFEKSİYONLAR Bakteriyel Borrelia, Viral HIV BAĞ DOKUSU HASTALIKLARI/ VASKÜLİTLER

15 ALLERJİK/ATOPİK HASTALIKLAR: Astım Allerjik rinit Atopik dermatit Egzema Ürtiker Anjioödem DERMATOLOJİK HASTALIKLAR: Dermatitis herpetiformis Eksfoliyatif dermatit Psöriazis Pemfigus İMMÜNOLOJİK HASTALIKLAR Konjenital immün yetmezlik IgA eksikliği Hiper IgE Sendromu Wiskot-Aldrich Hastalığı Graft versus host hastalığı ENDOKRİN HASTALIKLAR Addison Hastalığı

16 PULMONER EOZİNOFİLİK HASTALIKLAR Ekstrensek pulmoner eozinofilik sendromlar İlaçlar İnfeksiyon ajanları (parazit, fungus, mikobakteri) İntrensek pulmoner eozinofilik sendromlar Akut eozinofilik pnömoni (AEP) Kronik eozinofilik pnömoni (CEP) Hipereozinofilik sendrom (HES) Churg-Strauss sendromu (CSS) İLAÇLAR: Antibiyotikler (!) NSAİ ilaçlar (!) Antidepresanlar Kontraseptifler Antihipertansifler Lökotrien inhibitörleri Antikonvulsanlar L-triptofan Kokain

17 KANSER Disseminated Colon Cancer Hodgkin, Nonhodgkin lenfomalar Breast Cancer Penile Cancer Metastatic Breast Cancer Lung Cancer Bronchial Cancer Primary Superficial Bladder Cancer Head And Neck Cancer Cervical, And Ovarian Cancer Stomach Cancer Pancreatic Cancer...

18 Klinik bulgular Yaygın raş Ateş İnterstisyel nefrit Eozinofilüri Pulmoner infiltratlar Pleropulmoner bulgular Hepatit Lökositoklastik vaskülit Kronik rinosinüzit Nazal polip ve astım Eozinofili-miyalji sendromu DRESS sendromu ( drugs,rash with eosinophilia and systemic symptoms)

19

20 KLONAL HİPEREOZİNOFİLİ

21

22 Myeloid and lymphoid neoplasms with eosinophilia and abnormalities of PDGFRA, PDGFRB, or FGFR1 1. MPN a with eosinophilia associated with FIP1L1-PDGFRA A myeloproliferative neoplasm with prominent eosinophilia And Presence of a FIP1L1-PDGFRA fusion gene 2.MPN associated with ETV6-PDGFRB fusion gene or other rearrangement of PDGFRB A myeloproliferative neoplasm, often with prominent eosinophilia and sometimes with neutrophilia or monocytosis And Presence of t(5;12)(q31q33;p12) or a variant translocationc or, demonstration of an ETV6-PDGFRB fusion gene or rearrangement of PDGFRB 3. MPN or acute leukemia associated with FGFR1 rearrangement A myeloproliferative neoplasm with prominent eosinophilia and sometimes with neutrophilia or monocytosis OR Acute myeloid leukemia or precursor T-cell or precursor B-cell lymphoblastic leukemia/lymphoma (usually associated with peripheral blood or bone marrow eosinophilia) AND Presence of t(8;13)(p11;q12) or a variant translocation leading to FGFR1 rearrangement demonstrated in myeloid cells, lymphoblasts, or both

23 FIP1L1-PDGFRA füzyon geninin varlığında eozinofilinin eşlik ettiği myeloproliferatif neoplazmlar: 4. kromozomda (4q12) mikrodelesyon sonucu ortaya çıkan FIPL1-PDGFRA füzyonu sonucu olarak PDGFRA proteinini kodlayan gende yeniden düzenlenmeye bağlı eozinofilik bozukluklar ortaya çıkar. FIPL1-PDGFRA füzyonu trozin kinazları kodlayan genlerde gözlenir. Bu füzyon trozin kinazlar proliferasyon ve apopitozdan korunmaya yol açarak malign dönüşümü başlatır.

24

25 ETV6-PDGFRB füzyon geni veya diğer PDGFRB gen yeniden düzenlenmelerinin eşlik ettiği MPN t(5;12)(q31q33;p12) sonucu ETV6-PDGFRB füzyon geni ( trozin kinaz akt.) veya PDGFRB gen yeniden düzenlenmesi Belirgin eozinofili bazen nötrofili ve monositoz ile birlikte Çoğu hastada eozinofilinin eşlik ettiği bir MPH kliniği Nadiren eozinofilinin eşlik ettiği KMML kliniği

26 FGFR1 gen yeniden düzenlenmesi ile birlikte MPN veya akut lösemi 8p11, t(8;13)(p11;q12) varlığı, lenfoblast yada myeloid yada herikisinide beraberce etkileyen FGFR1 yeniden düzenlenmelerine neden olan variant translokasyonlar Belirgin eozinofili yanısıra bazen nötrofili ve monositozun olduğu MPN kliniği Veya akut lösemi veya prekürsor B veya T hücreli lenfoblastik lösemi/lenfoma ( genellikle periferik kan ve Kİ eozinofilisinin eşlik ettiği) kliniği

27

28 Chronic Eosinophilic Leukemia, not otherwise specified (NOS) 1. There is eosinophilia Eozinofil (eosinophil sayısı> count >1.5x109/L) 1500/mm3 2. There is no Ph chromosome or BCR-ABL fusion gene or other myeloproliferative neoplasms Klonal eozinofil (PV, ET, PMF, artışı systemic var. mastocytosis) or MDS/MPN PDGFRA/PDGFRB/FGFR1 (CMML or atypical CML) mutasyonları yok 3. There is no t(5;12)(q31q35;p13) MPN dışlayın (KML,MF,PV,ET,SM) or other rearrangement of PDGFRB 4. There is no FIP1L1-PDGFRA fusion gene or other rearrangement of PDGFRA Blast oranı:pk> %2, Kİ>%5 5. There is no rearrangement AML dışlayın of FGFR1 (Blast<%20) 6. The blast cell count in the peripheral blood and bone marrow is less than 20% and there is no inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22) or other feature diagnostic of AML 7. There is a clonal cytogenetic or molecular genetic abnormality, or blast cells are more than 2% in the peripheral CEL-NOS blood or more than 5% in the bone marrow. Bain BJ, Fletcher SH. Chronic eosinophilic leukemias and the myeloproliferative variant of the hypereosinophilic syndrome. Immunol Allergy Clin North Am Aug;27(3):

29 CEL-NOS Çeşitli kromozomal anomaliler var. En sık saptanan trizomi 8 Çok nadir Agresif seyirli

30

31 Idiopathic Hypereosinophilic Syndrome (HES) Exclusion of the following: 1. Reactive eosinophilia 1.Reaktif eozinofililer 2. Lymphocyte-variant 2. Aberan T hücre hypereosinophilia fenotipi mevcut hipereozinofililer (cytokine-producing, immunophenotypically-aberrant 3.CEL-NOS T-cell population) 3. Chronic 4.Eozinofili eosinophilic ile beraber leukemia, olabilen NOS myeloid maligniteler 5.Eozinofili 4. WHO-defined ile beraber myeloid olabilen malignancies PDGFRA/PDGFRB/FGFR1 associated eosinophilia mutasyonları (e.g. MDS, MPNs, MDS/MPNs, olan or MPN,AML/ALL AML) 5. Eosinophilia-associated MPNs or AML/ALL with rearrangements of PDGFRA, PDGFRB, or FGR1. 6. The absolute eosinophil count DIŞLA of >1,500/mm3 must persist for at least 6 months and Mutlak tissue Eoz. damage Sayısı>1500/mm3 must be present. If there is no tissue damage, En idiopathic az 6 eozinofili hyerpeosinophilia devam etmeli is the preferred İdiyopatik diagnosis. Doku hasarı HES Doku hasarı yok ise İdiyopatik hipereozinofili

32 İDİYOPATİK HİPEREOZİNO FİLİ İDİYOPATİK HİPEREOZİNOFİLİK SENDROM ASEMPTOMATİK EOZİNOFİLİ Çok nadir bir tanı. Prevalans? Hastaların %90 ı erkek Daha çok yaş Doku hasarının tipi etkilenen sistemlere göre farklılıklar gösterir. HAYATI TEHDİT EDER NİTELİKTE AĞIR ORGAN HASARI

33 Etkilenen sistemler ve bulgular KARDİYOVASKÜLER SİSTEM Dilate hipokinetik kardiyomiyopati, Konstriktif perikardit, Fibroplastik endokardit, Endomiyokardiyal fibrozis, Miyokardit, İntramural trombüs, Mitral ve triküspit kapak yetersizliği, Koroner anevrizma ve trombüs... SİNİR SİSTEMİ Mononöritis multipleks Periferik nöropati ve parapareziler Serebellar tutulum,epilepsi Rekürrent subakut ensefalopati Serebral infarktlar ve Demans KAS VE İSKELET SİSTEMİ Artralji,efüzyon,bursit Destrüktif artrit,poliartrit,miyozit Raynaud fenomeni SOLUNUM SİSTEMİ Pulmoner infiltrasyonlar,fibrozis Plevral effüzyon, emboli DERMATOLOJİK Anjioödem,ürtiker Papulonodüler lezyonlar Eritematöz endurasyonlu plaklar Tekrarlayan mukozal ülserler Vezikülobüllöz lezyonlar GASTROİNTESTİNAL SİSTEM Asit,diare, gastrit,kolit Pankreatit,kolanjit,hepatit RENAL (GLOMERULOPATİ) Proteinüri ve Hematüri GÖZ Retinal arterit ve mikrotrombüsler

34

35

36 Lenfositik variant Hipereozinofili Hastaların eozinofili ile birlikte aberran yüzey fenotipleri sergileyen T hücre subgrupları (en sık CD3- CD4+, CD3+CD4-CD8-, CD3+CD4+CD7-,Clonal TCR gene) mevcuttur. Tanı için uzlaşı raporu yayınlanmamıştır! Fenotipik olarak aberran T hücre klonları ve ayrıca birtakım kromozom anomalilerinin gösterilmesi, öncül bir lenfoproliferatif hastalığı işaret etmektedir.

37 Hipereozinofili saptadığım hastamı nasıl tedavi etmeliyim?

38

39 Tedavi yaklaşımımız ne olmalı?

40 Tedavi yaklaşımımız ne olmalı?

41 KLONAL HİPEREOZİNOFİLİYE TANISAL YAKLAŞIM: Yapılması gerekenler; FISH veya RT-PCR ile FIP1L1-FDGFRA, 4q12 (PDGFRA), 5q31-q33 (PDGFRB), veya 8p11-13 (FGFR1)resiprokal translokasyonları Sitogenetik analiz için KİA, T hücre ve TCR rearrangement immünfenotipleme,pcr Kemik iliği biyopsisi (Trephine biopsy) Serum triptaz aktivitesi IgE ve IgM düzeyi Eozinofilik doku hasarına yönelik testler

42

43 İMATİNİB Myeloproliferatif hastalıkların patogenezinde anahtar element olan Tirozin kinaz onkoproteinleri üzerinden sinyal iletimini bloke eder (bcr-abl, c-kit reseptör, PDGFRA ve PDGFRB reseptör) mg/gün doz ( olgunun ciddiyetine göre ) 1ay tedavi tam hematolojik yanıt, 3. ayda tam sitogenetik yanıt oluşuyor.(1) İmatinib kesilince/doz azaltılınca moleküler relaps (2) Tekrar başlanınca yeniden yanıt + (3) İdame dozu?, mg/hafta öneren bir çalışma var. (4) Çok nadiren İmatinib direnci +, Bu olgularda T674I mut. tanımlanmış. (5) 1.Haematologica 2007;92: Blood 2007;110: Leuk Res 2006;30: Br J Haematol.2008;141: Blood 2006;108:

44 İmatinib dirençli/ intoleran hastalarda: Nilotinib/Sorafenib Nilotinib FIP1L1-PDGFRA + hastalarda imatinib direnci veya imatinib intoleransı oluşması halinde Nilotinib ile remisyon elde edilebilmektedir. Nilotinib için F/P+ HES olgularında FDA onayı vardır. (1,2) İmatinibe dirençli F/P + hastalarda sorafenib ile remisyon tanımlanmıştır.(3,4) 1. Successful treatment of imatinib-resistant hypereosinophilic syndrome with nilotinib. Leuk Res. 2010;34:e Lowdose Nilotinib can maintain complete molecular remissions in FIP1L1/PDGFRA-positive hypereosinophilic syndrome.leuk Res. 2011;35: FIP1L1-PDGFRalpha D842V, a novel panresistant mutant, emerging after treatment of FIP1L1-PDGFRalpha T674I eosinophilic leukemia with single agent sorafenib. Leukemia. 2009;23: Sorafenib is a potent inhibitor of FIP1L1-PDGFRalpha and the imatinibresistant FIP1L1-PDGFRalpha T674I mutant. Blood. 2006;108:

45

46

47 MEPOLİZUMAB?

48 Humanize anti-il-5 monoklonal antikor Kullanıldığı olguların % 95 inde kan eozinofil sayısını <600/ml. Eozinofil sayısını hızlı, yüksek oranda ve uzun süreli olarak düşürür. Yeterli çalışma yok, ancak uygulanan doz sonrasında 16 haftaya kadar etkili,yan etki düşük Sadece I-HES olgularında değil,fip1l1/pdgfra mutant olgularda da yararlı etki sözkonusu. Steroid doz azaltılmasını sağlıyor. Henüz HES için FDA onayı yok.

49

50 IL-5 hedefleri: Mepolizumab Benralizumab Reslizumab Th2 hedefleri: Omalizumab: anti IgE Pitrakinra: IL-4/IL-3 rec. ant. TPI ASM8:IL-3/IL-5/GM-CSF T/B/NK/EOZ. Hedefi: Alemtuzumab

51 Tedaviye başlamadan önce hastalık subtipini ve eozinofil ilişkili organ hasarını mutlaka belirleyiniz. Eozinofil sayısını en kısa sürede düşürmek gerekli ise kortikosteroidler ( 1 mg/kg oral prd veya 15 mg/ kg IV metil prd) veya İmatinib ( 400 mg/gün) kullanın. Hidroksiüre ( 500mg- 2 gr/gün) ucuz ve IFN yada CS ler ile kombinasyona uygun iyi bir tedavi seçeneği fakat yavaş etkili olduğunu göz önünde bulundurun. IFN; L-HES veya CS yanıtsız İHES olgularında etkili ancak zor tolere edilen bir ilaç. İmatinib F/P + ve CEL-NOS olguları için ideal bir ilaç. Başlarken 1 mg/kg prd ile birlikte başlamanız önerilir. (tedavi ilişkili kardiak hasar riskini azaltmak için.)

52 teşekkürlerimle.