NEOADJUVAN KEMOTERAPİ UYGULANMIŞ LOKAL İLERİ EVRE MİDE KANSERLERİNDE CERRAHİ TEDAVİ SONRASI ERKEN DÖNEM SONUÇLAR

Transkript

1 T.C İSTANBUL ÜNİVERSİTESİ İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ GENEL CERRAHİ ANABİLİM DALI NEOADJUVAN KEMOTERAPİ UYGULANMIŞ LOKAL İLERİ EVRE MİDE KANSERLERİNDE CERRAHİ TEDAVİ SONRASI ERKEN DÖNEM SONUÇLAR Uzmanlık Tezi Dr. Gökhan ERTUĞRUL Tez Danışmanı Prof. Dr. Sümer YAMANER İSTANBUL 2010

2 ii ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi, beceri ve tecrübelerinden yararlandığım, yetişmemde emeği geçen İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı Başkanı Sayın Prof.Dr. Ali Akyüz e, Sayın Prof.Dr. Uluğ Eldegez ve tüm değerli öğretim üyelerine, başta Doç.Dr. Fatih Tunca olmak üzere tüm başasistanlarıma, birlikte çalışmaktan mutluluk ve onur duyduğum asistan arkadaşlarıma, Genel Cerrahi Anabilim Dalı hemşire ve personeline, yardımlarından dolayı Sayın Doç.Dr. Oktar Asoğlu na, Patoloji Anabilim Dalı Başkanı Prof.Dr. Yersu Kapran ve Uzm.Dr. Gülçin Yeğen e, desteğini hep yanımda hissettiğim tez danışmanım değerli hocam Prof.Dr. Sümer Yamaner e, yaşamım ve eğitim hayatım boyunca bana destek olan babam Mehmet Ertuğrul, annem Nurseren Ertuğrul ve hayat arkadaşım Fisun Ertuğrul a teşekkürlerimi sunarım. Dr. Gökhan Ertuğrul İstanbul

3 iii İÇİNDEKİLER 1.GİRİŞ..1 2.GENEL BİLGİLER MİDE EMBRİYOLOJİ ANATOMİ HİSTOLOJİ FİZYOLOJİ MİDE KANSERİ TARİHÇE ETYOLOJİ PATOLOJİ YAYILIM YOLLARI TANI YÖNTEMLERİ EVRELEME CERRAHİ TEDAVİ ONKOLOJİK TEDAVİ.21 3.MATERYEL-METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ ÖZET KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ..56

4 iv ŞEKİL LİSTESİ Şekil 1: Midenin Anatomik Bölümleri. Şekil 2: Erken Evre Mide Kanserinin Makroskopik Sınıflaması. Şekil 3: İleri Evre Mide Kanserinde Borrmann ın Makroskopik Sınıflaması. Şekil 4: Linitis Plastika Makroskopik Görünümü. Şekil 5: Adenokarsinom Makroskopik Görünümü. Şekil 6: Taşlı Yüzük Hücreli Adenokarsinom Mikroskopik Görünümü. Şekil 7: Adenokarsinom Mikroskopik Görünümü. Şekil 8: Perigastrik ve Ekstraperigastrik Lenf Nodu Bölgeleri ve Numaraları.

5 v TABLO LİSTESİ Tablo 1: Lauren Sınıflamasına Göre Mide Kanseri Histolojik Tipleri. Tablo 2: TNM Sınıflamasına Göre Evreleme ve Evre Grupları (2002 Yılı). Tablo 3: TNM Sınıflamasına Göre Evreleme ve Evre Grupları (2010 Yılı). Tablo 4: JRGSC Evreleme Sistemine Göre Perigastrik ve Ekstraperigastrik Lenf Nodu Bölgeleri ve Numaraları. Tablo 5: Mide Kanserlerinde Kullanılan Kemoterapi Rejimleri. Tablo 6: Hastalara Ait Demografik Veriler. Tablo 7: Tümörün Yerleşim Bölgeleri. Tablo 8: Tümörün Differansiyasyon Özellikleri. Tablo 9: Tümörlerin TNM Evrelemesi ve Evre Grupları. Tablo 10: Çıkarılan Toplam ve Metastatik Olan Lenf Nodu Sayısı. Tablo 11: Rezeke Edilen Tümöral Dokunun Peritoneal Yüzey ve Cerrahi Sınır İlişkisi. Tablo 12: Neoadjuvan Tedavi Sonrası T Evresindeki Değişim. Tablo 13: Neoadjuvan Tedavi Sonrası N Evresindeki Değişim. Tablo 14: Neoadjuvan Tedavi Sonrası Evre Gruplarındaki Değişim. Tablo15: Hastalara Uygulanan Ameliyat Teknikleri. Tablo 16: Ameliyat Sonrası Erken Dönem Morbidite ve Mortalite. Tablo 17: Neoadjuvan Tedavinin Genel Sağkalım Üzerine Etkisi.

6 vi KISALTMALAR ABD AJCC BCG CFU EAP EBV ECF ELF EORTC FAM FAMTX FAP FLEEOX FOLFOX GASTRIC IL-2 JRGSC TC TCF TNF TNM UICC USG WHO :Amerika Birleşik Devletleri. :Amerika Birleşik Kanser Komitesi ( American Joint Committee on Cancer). :Bacille Calmette Guerin. :Cisplatin + 5-Fluorourasil. :Etoposid + Doxorubicin + Cisplatin. :Ebstain Bar Virüs. :Epirubicin + Cisplatin + 5- Fluorourasil. :Etoposid + Lökovorin + 5- Fluorourasil. :European Organisation for Research and Treatment of Cancer. :5-Fluorourasil + Doxorubicin + Mitomisin. :5-Fluorourasil + Doxorubicin + Metotreksat. :5-Fluorourasil + Doxorubicin + Cisplatin. :5-Fluorourasil + Lökovorin + Oxaliplatin + Epirubicin + Etoposid. :5-Fluorourasil + Lökovorin + Oxaliplatin. :Global Advanced /Adjuvant Stomach Tumor Research International Collaboration. : İnterlökin-2. :Japon Mide Kanseri Araştırma Derneği ( Japanese Research Society for Gastric Cancer). :Türkiye Cumhuriyeti. :Taxotere + Cisplatin + 5-Fluorourasil. :Tümör Nekroz Faktör. :Tümör-Lenf Nodu-Metastaz Sınıflaması. :Uluslar Arası Kanserle Savaş Örgütü ( Union İnternationale Contre le Cancer). :Ultrasound Görüntüleme. : Dünya Sağlık Örgütü.

7 1. GİRİŞ Batılı ülkelerde sıklığı azalmakla beraber mide kanseri çoğu toplumda halen başta gelen habis hastalıklardan biridir ve dünya çapında kansere bağlı ölüm nedenleri arasında ikinci sırada yer almaktadır. ( 1 ) Beş yıllık ortalama yaşam süresi % arasındadır. ( 2 ) T.C. Sağlık Bakanlığı Savaş Dairesi nin 1996 verilerine göre ülkemizde mide kanseri, sindirim sistemi kanserleri arasında rastlanma sıklığı bakımından birinci sıradadır. ( 3 ) Son yüzyılda batılı ülkelere göre Uzak Doğu ülkelerinden özellikle Japonya mide kanserinin erken tanı ve tedavisinde önemli ilerlemeler sağlamıştır. Japon Mide Kanseri Araştırma Derneği ( JRGSC - Japanese Research Society for Gastric Cancer ) 2001 yılında mide kanseri hastalarında uygulanacak yöntemlerle ilgili bir rehber yayımlamıştır. Mide kanserinin bilinen en etkili ve tek küratif tedavisi radikal gastrektomi yani R0 rezeksiyondur. Evre 3B ve evre 4 gibi ileri evre mide kanserlerinde küratif cerrahi mümkün olamamaktadır. Bu hastalara uygulanan neoadjuvan kemoterapi ile tümör evresi belirgin olarak gerileyebilmekte ve küratif rezeksiyon şansı artabilmektedir. Ancak rezektabilitenin sağlanmasının sağkalım üzerine etkisi bilinmemektedir. Bu retrospektif çalışmada evre 3B ve evre 4 gibi ileri evre mide kanseri olup küratif cerrahi tedavi yapılamayacağı düşünüldüğü için neoadjuvan kemoterapi uygulanan hastalar seçilerek, neoadjuvan kemoterapinin evre gerilemesi, rezektabilite ve cerrahi morbidite ve mortaliteye olan etkileri ortaya konulmaya çalışılmıştır.

8 2 2.GENEL BİLGİLER 2.1.MİDE EMBRİYOLOJİ Mide de özofagus ve duodenum taslakları gibi önbarsağın uzamasıyla oluşur. Embriyonik hayatın 4-5. haftalarında gelişimin daha sonraki evrelerinde mideyi temsil eden yapı C3-C5 hizasında bir genişleme olarak ortaya çıkar. Mide, embriyonun gövdesinin büyümesiyle T10- L3 hizasındaki normal pozisyonunu alır. ( 4 ) 6-7. haftalarda arka mezenterik kenarın ön mezenterik kenara göre daha hızlı büyümesi sonucu mide ön-arka eksen etrafında döner ve midenin arka mezenterik kenarının orta hattı büyük kurvaturu, ön mezenterik kenarının orta hattı ise küçük kurvaturu oluşturur. Bu dönüş sonucu özofagusun sağ ve solunda ilerleyen vagal trunkuslardan sol trunkus öne, sağ trunkus ise arkaya yer değiştirir. Yine bu dönme hareketi sonrası ön mezenter küçük omentumu, arka mezenter de büyük omentumu oluşturur. Embriyonik gelişimin ileri aşamalarında büyük kurvatur tarafının daha hızlı büyümesine bağlı midenin proksimal kısmı sola kayarak fundusu, distal kısmı sağa kayarak piloru oluşturur. Midenin iç yüzündeki katlantılar yani rugaelar 8. haftada, ilk glandüler oyuklar ise 6-9. haftada belirirler. Parietal hücreler 11. haftada, esas hücreler 12. haftada ortaya çıkarlar. ( 4 ) ANATOMİ ( 5 ) Abdominal özofagus ile duodenum 1. kıtasını birbirine bağlayan bir poş olan mide kardia, fundus, korpus, antrum ve pilor olmak üzere 5 kısımdan oluşur (Şekil-1).

9 3 Şekil 1: Midenin Anatomik Bölümleri. Mide ile özofagusun birleşme yeri kardiadır. Kardiadan büyük kurvatura uzanan yatay çizgi fundusu korpustan ayırır. Küçük kurvatur üzerindeki çentiklenmeyle oluşan incisura angularisten büyük kurvatura uzanan dik çizgi antrumu korpustan ayırır. Huni şeklindeki antrumu pilor kanalı takip eder. Midenin kontrolü yukarda kardiak, aşağıda pilorik sfinkterlerin hakimiyetindedir. Kardiak sfinkter distal özofagusun sirküler kaslarının kalınlaşmasıyla oluşan bir yüksek basınç bölgesidir. Kardiak sfinktere katkıda bulunan yapılar özofagusun mideye girdiği His açısı, diafragmanın sıkıştırıcı etkisi ve frenoözofagial membrandır. Pilorik sfinkter de pilor ile duodenumun birleşme bölgesinde sirküler kas tabakasının kalınlaşmasıyla oluşur.

10 4 Midenin çevresindeki organlarla olan yakın komşuluğu klinik açıdan önemlidir. Ön tarafta karaciğer sol lobu ve karaciğer sağ lobunun anterior segmenti, diafragma ve karın ön duvarıyla, arka tarafta bursa omentalisin üst kısmı, dalak, sol böbrek, adrenal bez, pankreas, transvers kolon, kolonun splenik fleksurası, aort, çöliak trunkus ve çöliak gangliyon ile temas halindedir. Midenin bütün yüzeyi küçük ve büyük kurvatur hariç periton ile örtülüdür. Mideyi asılı tutan en önemli yapı özofagustur. Ayrıca hepatogastrik, hepatoduodenal, gastrofrenik, gastrosplenik ve gastrokolik ligaman da mideyi diğer yerinde tutan yapılardır. Karaciğeri ön ve arkadan örten visseral periton karaciğerin alt kenarından mideye ve duodenuma uzanarak hepatogastrik ve hepatoduodenal ligamanı oluşturur. Hepatogastrik ligaman küçük omentumun proksimal parçasıdır ve mideyi küçük kurvatur tarafından karaciğere bağlamaktadır. Hepatoduodenal ligaman küçük omentumun sağ taraftaki parçasıdır ve karaciğeri duodenum 1. kıtasına bağlar. Gastrokolik ligaman büyük omentumun parçasıdır. Mide büyük kurvatur ve duodenum 1. kıtasından başlar ve yapıştığı transvers kolonda sonlanır. Mide büyük kurvaturunun üst kısmını dalağa bağlayan gastrosplenik ligaman yukarıya uzanarak diafragmada sonlanır ve gastrofrenik ligaman adını alır. Mide vücutta kanlanması en zengin organlardan biridir. Ana arterleri, çöliak trunkustan çıkar. 1-Sol mide arteri % 90 çöliak trunkustan, nadiren de olsa ana hepatik arterden, splenik arterden, direkt aortadan ve süperior mezenterik arterden çıkabilir. Kardia, distal özofagial bölge, midenin ön ve arka kısmını kanlandırır. 2-Sağ mide arteri genelde arteria hepatika propria bazende sol hepatik arter veya ana hepatik arterden çıkar. Duodenum 1. kısmı antrum ve pilor gibi midenin distal bölümlerini besler. 3-Sol gastroepiploik arter splenik arterden çıkar, midenin ön ve arka kısmını besler. 4-Sağ gastroepiploik arter ana hepatik arterden çıkan gastroduodenal arterin dalı veya terminal uzantısıdır. Piloru, duodenum 1. kısmını ve büyük kurvaturun ön ve arka kısmını besler. 5-Kısa gastrik arterler splenik arterin terminal dallarından veya sol gastroepiploik arterden çıkar. Fundus ve gövdenin proksimal kısımlarını kanlandırırlar. 6-Posterior gastrik arter splenik arterden çıkar. % 10 görülür. Midenin arka yüzünde ilerleyerek kardiaözofagial bölge ve fundusu besler.

11 5 Midenin venleri arterlerine eşlik eder. Sol gastrik ven diğer adıyla koroner ven portal veya splenik vene, sağ gastrik ven portal veya süperior mezenterik vene, sağ gastroepiploik ven süperior mezenterik vene, sol gastroepiploik ven splenik venin son kısmına, kısa gastrik venler ise splenik veya sol gastroepiploik venin son kısmıyla bileşerek sonlanır. Midenin lenfatik damarlanması mukozada başlar ve daha sonra sırasıyla submokozal lenfatik ağlarını, adele tabakasını delerek subserozal lenfatik ağlarını, seroza tabakasını delerek mide arterlerine komşu mide dışı lenfatik ağlarını oluşturur. Mide dışı lenfatikler çöliak ve aort çevresindeki lenfatiklere açılır. Aort çevresi lenfatik ağlar duktus torasikus aracılığı ile venöz sisteme taşınır. Midenin sinirsel innervasyonu sempatik ve parasempatik sistem tarafından yönetilir. Sempatik sinirler mideye daha çok çöliak daha az olarak da hepatik ve frenik pleksustan gelir. Çöliak pleksustan çıkıp mideye ulaşan sinir lifleri mide adele tabakasında myenterik pleksus olan Auerbach ı, daha sonra submukozada bulunan submukozal sinir ağı olan Meissner i oluştururlar. Sempatik sistem mide hareketlerini inhibe eder. Parasempatik innervasyonu vagus aracılığıyla olur. Sol vagus ön yüzde, sağ vagus ise arka yüzde seyreder. Vagus siniri midede ön, arka, hepatik ve çöliak dallarını verir. Vagal uyarı ile mide hareketleri ve hidroklorik asit salgısı artar HİSTOLOJİ Mide duvarı içten dışa doğru mukoza, submukoza, muskuler tabaka ve seroza olmak üzere 4 tabakadan oluşur. Mide mukozası yüzey epiteli, lamina propria ve muskularis mukoza olarak 3 tabakadan oluşur. Yüzey epiteli tek katlı uzun kolumnar epiteldir. Yüzey epiteli lamina propria içine uzanarak gastrik bezlerin açıldığı gastrik çukurcukları oluşturur. Lamina propria gevşek bağ dokusu olup içinde düz kas hücreleri ve lenfoid hücreleri barındırır. Muskularis mukoza mukozayı altındaki submukozadan ayırır. Gastrik bezler midenin bölgelerine göre farklılık gösterirler. Kardiada mukus salgılayan hücreler ve asit salgılayan parietal hücreler yer alır. Fundus ve korpusta asit, intirinsik faktör ve histamin salgılayan parietal hücreler, pepsinojen depolayan, pepsin ve lipaz salgılayan esas hücreler, serotonin hormonu salgılayan

12 6 enteroendokrin hücreler bulunmaktadır. Antrumda mukus salgılayan hücreler ve gastrin salgılayan G hücreleri bulunur. Pilorda mukus ve lizozim salgılayan hücrelerin yanısıra somatostatin salgılayan D hücreleri yer almaktadır. Submukoza tabakası gevşek bağ dokusundan meydana gelmiştir. Mide duvarının vasküler tabakası olup arter, ven, lenfatik damarları ve sinir ağını içerir. Anastomozlara destek bakımından en güçlü tabakadır. Mide motilitesinden sorumlu olan muskuler tabaka dışta longitudinal, ortada sirküler ve içte oblik olmak üzere 3 tabaka halindedir. Sadece ortadaki sirküler kas tabakası mideyi tamamen sarar. ibarettir. En dıştaki seroza gevşek bağ dokusu ve bunun üzerindeki mezotelden oluşan peritondan FİZYOLOJİ ( 6 ) Mide hem motor hem de sekretuar fonksiyonu ile sindirime yardımcı olur. Midenin motor fonksiyonları üç grupta toplanabilir. 1- Çok miktarda besinin duodenumda işlenebilecek duruma gelinceye kadar depo edilmesi. 2- Bu besinlerin kimus adı verilen yarı sıvı hale gelinceye kadar mide salgılarıyla karıştırılması. 3- İnce barsaklarda sindirim ve emilim için yeterli süreyi sağlamak amacıyla besinlerin yavaş bir şekilde mideden ince barsaklara boşaltılmasıdır. Besinler mideye girerken ilk gelenler mide çeperine yakın, daha sonrakiler özofagus açıklığına yakın olacak şekilde konsantrik daireler halinde yığılırlar. Normalde besinler mideye girince mide korpusu gevşeyerek genişler. Mide 1-1,5 litre besini depolayabilir ve bu depolama sırasında mide içi basıncı düşük kalır. Midenin sindirim sıvıları hemen hemen tüm korpus çeperini kaplayan mide bezleri tarafından salgılanır. Bu sekresyonlar midenin mukoza yüzeyine dayalı olan besinler ile derhal karışır. Mide dolduğu zaman konstriktör ya da karıştırıcı dalgalar denen zayıf

13 7 peristaltik dalgalar yaklaşık her 20 saniyede bir antruma doğru ilerler. Bu dalgalar midede spontan ortaya çıkan yavaş dalgaları içeren temel elektriksel ritim ile kontrol edilir. Dalgalar mideden aşağıya doğru indikçe sadece besinlerin sekresyonlarla karışmasını sağlamaz ayrıca içeriğin antruma doğru inmesini sağlar. Mide dolu ise kalıcı dalgalar midenin orta bölümünden başlar. Fakat mide boşaldıkça dalgalar mide duvarının daha gerisinden başlayarak, daha güçlü bir şekilde ortaya çıkar ve kalan son besinleri de antruma atarlar. Konstriktör dalgalar midenin korpusundan antruma ilerledikçe, giderek daha da şiddetli dalgalar oluştururlar ve besinleri yüksek basınç altında pilora doğru iterler. Peristaltik dalga antrumdan pilora her geçtiğinde, antrum içeriği derinden karıştırılır. Pilorun açıklığı küçük olduğundan her seferinde ancak birkaç mililitre antrum içeriği duodenuma geçmektedir. Ayrıca her peristaltik dalga pilora ulaştığında pilorun kendisi de kasılarak daha fazla boşalmayı engeller. Bu nedenden dolayı antrum içeriğinin çoğu, geriye ters peristaltik dalgalar ile fışkırır tarzda korpusa geçer. Bu fışkırma olayı geriye itilme denen çok önemli bir karıştırma olayını sağlar. Besinlerin mide salgısı ile etkileşmesi sonucu barsağa geçen karışıma kimus denir. Kimusun kıvamı besin ile mide salgısının rölatif miktarı ve gelişen sindirim düzeyine göre değişir. Midenin boşalması pilorun besinlerin geçmesine gösterdiği direnç ile yavaşlarken, antrumdaki peristaltik dalgalar ile hızlandırılır. Yani güçlü antrum peristaltik dalgaları ile itilmedikçe kimusun duodenuma geçmesi pilor tarafından engellenmektedir. Mide ve duodenumdan gelen sinyallerle peristaltik dalgaların şiddeti önemli ölçüde değişir. Çoğu zaman antrumun peristaltik kasılmaları zayıflar ve başlıca besinleri mide salgısıyla karıştırarak kimusun akıcılığını arttırır. Oluşan güçlü peristaltik dalgalar cm H 2 O basıncı yaratır. Bu değer karıştırıcı tipteki dalgalardan altı kat daha güçlüdür. Antrumun bu peristaltik dalgalarının yoğunluğu, midenin boşalma hızını belirleyen ikinci temel unsurdur. Pilorun tonusu normal olduğu zaman her bir güçlü peristaltik dalga ile birkaç mililitre kimus içeriği duodenuma geçer. Peristaltik dalgaların sağladığı bu pompaya pilor pompası denir.

14 8 Mide boşalma hızını düzenleyen sinyaller hem mide hem de duodenumdan kaynaklanır. Besinlerin mideyi germesiyle uyarılan sinirsel sinyaller ve midenin antrum bölgesinden salgılanan gastrin hormonu mideden gelen sinyaller olup her iki sinyalde pilorun pompa gücünü arttırırken, aynı zamanda piloru inhibe ederek mide boşalmasını hızlandırırlar. Duodenumdan gelen sinyaller ise pilor pompasını zayıflatırken, pilorun tonusunu arttırır. Genel olarak fazla miktarda kimus ya da belirli bir tip kimusun duodenuma girmesiyle hem sinirsel hem de hormonal güçlü negatif feedback sinyaller pilor pompasını yavaşlatır ve pilor sfinkter tonusunu arttırırlar. Besinlerin mideden duodenuma boşalması sırasında duodenumdan mideye vagus ve sempatik sinirler yoluyla refleks sinyaller iletilir ve böylece midenin boşalma hızı belirlenir. Duodenumdan gelen ve enterogastrik refleksi doğuran faktörler duodenumun gerilme derecesi, duodenum mukozasında herhangi bir düzeydeki irritasyon, duodenuma geçen kimusun asiditesi, kimusun osmolaritesi ve kimus içindeki protein ve yağ yıkım ürünleridir. Enterogastrik refleks, özellikle duodenuma geçmiş olan bazı irritan maddeler ve aside duyarlıdır. Kimus ph ı 3,5-4 olduğunda refleks uyarılıp pilor pompası inhibe edilirken, pilor kasılması arttırılır. Böylece duodenum içeriği pankreas ve diğer salgılar ile nötralize edilirken mideden asidik kimusun duodenuma geçişi engellenir. Protein sindirim ürünleri, hipotonik sıvılar ve hipertonik sıvılar da enterogastrik refleksi uyarırlar. Böylece protein sindirimi için yeterli zaman kazanılırken, ani elektrolit dengesi değişimleri önlenir. Duodenum sadece sinirsel yolla değil hormonal yolla da mide boşalmasını engelleyebilir. Hormonlardan kolesistokinin ve sekretin etkilidir. Kimusta bulunan yağlı maddelere karşı jejunumdan salgılanan kolesistokinin, gastrinin mide motilitesini arttırmasını yarışmalı olarak inhibe eder. Yine mideden duodenuma geçen asidik içerik nedeniyle duodenumdan salgılanan sekretin gastrointestinal motiliteyi zayıf olarak inhibe eder. Mide sekresyonu hem sinirsel hem de hormonal mekanizma ile düzenlenir. Sinirsel regülasyon vagus sinirinin yanısıra, lokal ve intramural sinir sistemi refleksleriyle düzenlenir. Hormonal regülasyon ise başlıca gastrin hormonunun varlığında gerçekleşir. Vagal uyarı ile mideden bol miktarda hidroklorik asit, pepsin, müsin ve gastrin salgılanır. Salgılanan gastrin oksintik ve esas hücreleri uyararak hidroklorik asit salgısına yol açar. Vagal sistem hem direkt hemde gastrin üzerinden indirekt yolla hidroklorik asit salgısını arttırır. Midenin yüzeyini örten, müsin salgılayan hücrelere ek olarak midede iki ayrı tubuler bez vardır. Bu bezler oksintik ya da gastrik bezler ve pilor bezleridir. Oksintik bezler hidroklorik asit, pepsinojen,

15 9 intrensek faktör ve müsin salgılarken, pilor bezleri pilorun korunması için müsin salgılamanın yanısıra pepsinojen ve gastrin hormonu salgılar. Oksintik bezler üç hücreden oluşur. Müköz boyun hücreleri, başlıca müsin biraz da pepsinojen salgılarlar. Peptik ya da esas hücreler pepsinojen salgılarlar. Oksintik ya da parietal hücreler, hidroklorik asit ve intrensek faktör salgılar. Pilor bezleri yapı bakımından oksintik bezlere benzemekle birlikte, az sayıda peptik hücre taşırlar, oksintik hücreleri ise hemen hemen hiç bulunmaz. Bunun yerine, daha çok müköz hücreleri içerirler. Bu hücrelerin salgıladığı müsin mide çeperini gastrik enzimlerden korur. Mide sekresyonunun üç evrede gerçekleştiği düşünülmektedir. Bunlar sefalik evre, mide evresi ve intestinal evredir. Mide salgısının sefalik evresi, besin mideye girmeden önce özellikle besinin yenilmesi sırasında, besinin görüntüsüne, kokusuna, düşünülmesine veya tadına bağlı olarak ortaya çıkar. Salgının beyin evresini oluşturan sinirsel uyaranlar serebral korteksten ya da hipotalamustaki iştah merkezlerinden kaynaklanır. Daha sonra vagusların dorsal motor nükleusları yolu ile mideye ulaşırlar. Tüm mide salgısının % 20 sini oluşturur. Mide salgısının mide evresi besin mideye girer girmez başlar. Besin maddesinin mideye girişi mideden beyne ve oradan tekrar mideye dönen uzun bir vagovagal refleksi, lokal enterik refleksleri ve gastrin mekanizmasını başlatır. Salgının mide evresi toplam mide salgısının yaklaşık % 70 inden sorumludur. Mide salgısının barsak evresi besin maddesinin ince barsağın üst kısmında özellikle duodenumda bulunduğu zaman gerçekleşir. Bu salgılanma duodenal mukozadan salgılanan gastrine bağlıdır. 2.2.MİDE KANSERİ TARİHÇE Mide kanseri ilk çağlardan beri toplumların bir sağlık problemi olmuştur. İbni Sina tarafından 11. yüzyılın başlarında yazılan İbni Sina Tıp Ansiklopedisinde mide kanserinin semptom ve patolojik bulgularından bahsedilmektedir. ( 7 ) 1830 lu yıllarda Jean Cruveilhier mide ülserinin tanımını, selim ve habis ülser ayrımını yapan ilk kişidir. ( 8 ) Bundan sadece birkaç yıl sonra 1839 yılında Bayle mide kanserinin klinik bulgularını ve erken tanının önemini belirttiği Maladies Cancereuses adlı bir eser yayınlamıştır. ( 9 )

16 10 Mide kanseri nedeniyle ilk mide rezeksiyonunu 1879 yılında Fransız cerrah Jules Emile Pean yapmıştır. ( 10 ) Bunu 1880 yılında Polonyalı cerrah R. Von Rydygier takip etmiştir. Ocak 1881 tarihinde Viyana Üniversitesi Cerrahi Profösörlerinden Theodor Billroth mide kanserli bir hastaya parsiyel gastrektomi ve gastroenterostomi yapmış, bu ameliyat öğrencileri olan Gussenbauer ve Winiwarter tarafından geliştirilerek Billroth I ve Billroth II ameliyatları literatürdeki yerini almıştır. ( 11 ) Mide kanseri nedeniyle ilk total gastrektomi 1897 yılında Zürihli cerrah Karl Schlatter tarafından yapılmıştır. ( 12 ) Günümüzde de kullanılan mide kanserinin makroskopik sınıflaması ilk olarak Borrmann tarafından 1926 yılında tarif edilmiştir. ( 13 ) Türk Cerrahlardan M. Kemal Öke 1925 yılında pilor tümörü nedeniyle yapılan ilk gastrektomi olgusunu yayınlamıştır. ( 14 ) Öke yi 1930 yılında Burhanettin Toker, 1937 yılında Cafer Kankat, 1941 yılında İsmail Gürkan, 1951 yılında Bedii Gorbon izlemiştir. Bu saygın cerrahlar mide kanserinde gastrektomi ile ilgili sonuçlarını yayınlayarak mide kanseri cerrahisinin ülkemizdeki gelişmesine katkıda bulunmuşlardır. ( 15 ) ETYOLOJİ Mide kanseri akciğer kanserinden sonra en sık görülen ve en ölümcül olan ikinci kanserdir. ( 16 ) Mide kanserinin insidansı 50 yaş üzerinde artmaktadır. Erkeklerde kadınlardan 2 kat daha sık görülür. ( 17 ) Mide kanseri etyolojisinde genetik predispozisyon, prekanseröz lezyonlar, diyet ve kanserojenler etkilidir. Genetik predispozan faktörler arasında herediter mide kanseri sendromu, herediter nonpolipozis kolorektal kanser sendromu, familyal adenomatöz polipozis koli sendromu, Li fraumeni sendromu, A kan grubundan olmak sayılabilir. ( 18 ) Prekanseröz lezyonlardan en sık görüleni kronik atrofik gastrittir. Mide kanserli olgularda % 80 görülür. Ayrıca pernisiyöz anemi, intestinal metaplazi, gastrik displazi, 2 cm üzerindeki

17 11 gastrik adenomatöz polipler, kronik gastrik ülser, barrett özofagusu ve hipertrofik gastrit yani Menetrier hastalığı sayılabilir. ( ) Mide kanserinde riski arttıran diyetsel maddeler ve kanserojenler sigara, radyasyona maruz kalınması, H.pilori enfeksiyonu, EBV enfeksiyonu, düşük sosyoekonomik düzey, aşırı tuz alımı, nitritler, nitratlar, heterosiklik aminler ve dondurulmuş gıdalardır. Taze sebze ve meyve tüketimi, antioksidanlardan C vitamini, selenyum, beta karoten ve alfatokoferol, yeşil çay mide kanseri gelişim riskini azaltmaktadır. ( 21 ) PATOLOJİ Midenin en sık görülen tümörü adenokarsinomdur. Mide tümörleri duvardaki invazyon derinliğine göre makroskopik olarak erken evre mide kanserleri ve ileri evre mide kanserleri olarak ikiye ayrılır. Erken evre mide kanseri lenfojen yada hematojen yayılımına bakılmaksızın mukoza ve submukozada sınırlı lezyonlardır. Erken evre mide kanserleri makroskopik olarak 3 e ayrılır. Tip I kanserler mukozadan belirgin bir kabarıklık şeklindedir. Tip II kanserler yüzeyel tiptir. Tip IIa kanser mukozadan hafif bir kabarıklık oluşturur. Tip IIb kanser mukozayla aynı hizadadır. Tip IIc kanser ise mukozadan hafif çöküktür. Tip III kanserler mukozada belirgin bir çöküklük olarak görülürler ( 22 ) ( Şekil-2 ). Ana Tipler KombineTipler Tip I Tip II-a Tip II-b Tip II-c Tip III II-a+II-c (III) II-c+II-a II-b+II-c II-c+III III+II-c Şekil 2: Erken Evre Mide Kanserinin Makroskopik Sınıflaması.

18 12 İleri evre mide kanserleri submukozayı aşmış lezyonlardır. İlk olarak Borrmann tarafından sınıflandırılmış ve 4 tipe ayrılarak incelenmişlerdir. Tip I polipoid tiptir. İki cm üzerinde olan polipoid kitle vardır. Tip II fungatif tip olup mukozadan kabarık geniş bir ülsere kitle şeklindeki lezyonlardır. Tip III ülseratif tip olup bu lezyonda kenarlarında infiltrasyon alanları olan derin ülserler mevcuttur. Tip IV diffüz tip olup mukoza tamamen silinmiş ve kaybolmuştur. Diffüz infiltrasyonun olduğu ülserovejetan kitle mevcuttur. Linitis plastika bu tip bir lezyondur ( 23 ) ( Şekil-3 ). Tip I : Polipoid Tip II : Ülseratif (kenarları mukozadan kabarık) Tip III : Ülseratif (kenarları infiltratif) Tip IV : Yaygın infiltratif Şekil 3: İleri Evre Mide Kanserinde Borrmann ın Makroskopik Sınıflaması. Şekil 4:Linitis Plastika Makroskopik Görünümü. Şekil 5:Adenokarsinom Makroskopik Görünümü.

19 13 Mide kanserleri mikroskopik olarak değişik sınıflamalarla ayrılırlar. Lauren sınıflaması bunlardan biridir. Mide kanserleri Lauren sınıflamasına göre intestinal tip ve diffüz tip olarak ikiye ayrılırlar ( 24 ) ( Tablo-1 ). Tablo 1: Lauren Sınıflamasına Göre Mide Kanseri Histolojik Tipleri. ( ) İNTESTİNAL TİP Mide distalini tutar. Tubuler yapılar halindedir. Sosyoekonomik düzeyi düşük, yaşlı erkeklerde daha sık görülür. Diyet ve çevresel faktörler etkilidir. Prognozu göreceli olarak daha iyidir. DİFFÜZ TİP Mide proksimalini tutar. Duvar infiltrasyonu yapar. Genç yaşta görülür. Erkek ve kadın oranı eşittir. Çevresel faktörlere bağlı olmayan aile içi yayılım gösteren tiptir. Prognozu kötüdür. Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ) sınıflaması kullanılan diğer bir sınıflama çeşididir. Dünya Sağlık örgütü sınıflamasında kanserin patolojik tanısı baskın histolojik özelliğe göre belirlenir. En sık görülen tipler tübüler adenokarsinom, papiller adenokarsinom, müsinöz adenokarsinom ve taşlı yüzük hücreli adenokarsinomdur. Nadir görülen tipler ise squamöz hücreli karsinom, parietal hücreli karsinom, medüller karsinom, indifferansiye karsinom, hepatoid karsinom, adenosquamöz hücreli karsinom, koryokarsinom, karsinosarkom ve lenfoid stromalı karsinomdur. ( 28 ) Şekil 6: TaşlıYüzük Hücreli Adenokarsinom Mikroskopik Görünümü. Şekil 7: Adenokarsinom Mikroskopik Görünümü.

20 YAYILIM YOLLARI Mide kanserinin yayılım mekanizmaları ilk olarak Cornett ve Howell tarafından 1932 yılında tarif edilmiştir. ( ) Direk yolla yayılımda mukozadan başlayan kanser önce submukozayı istila ederek etraftaki sağlam kısımlara doğru ilerler, ardından muskuler ve subserozal tutulum gerçekleşir. Özofagus ve duodenuma yayılım bu şekilde oluşur. Duodenuma yayılım muskuler tabaka ve subserozal lenfatikler yolu ile olur. ( 31 ) Özofagusa yayılım ise tüm tabakalar boyunca olabilmekle birlikte genellikle submukozal lenfatikler ile olur. Mide kanseri serozayı aşarak çevredeki komşu organlara invaze olabilir. Küçük kurvatur kanserleri küçük omentum ve buradan karaciğer, safra kesesi ve pankreasa, büyük kurvatur kanserleri gastrokolik ligaman, kolon ve büyük omentuma, fundus ve kardia kanserleri ise gastrosplenik ligaman, dalak, özofagus ve diafragmaya yayılabilir. ( 30 ) Mide kanseri serozayı aştıktan sonra malign hücrelerin periton boşluğuna düşmesi sonucu periton boşluğuna yayılım gerçekleşir. Bu şekilde overlere ( Krukenberg tümörü ) ve Blummer in rektal rafına yayılabilir. ( ) Hematojen yolla yayılım ile uzak organ metastazları ortaya çıkar. En sık karaciğer, pankreas, akciğer ve adrenal bez tutulumu görülür. ( 31 ) Lenfatik yayılım mide kanserlerinde oldukça erken dönemde başlar. Midenin lenfatikleri, mukozadan başlayarak submukozal lenfatik pleksusa ve buradan da muskuler tabakayı geçen lenfatik kanallarla hemen periton altındaki subserozal lenfatik pleksusa drene olurlar. Drenaj buradan mide arterlerini takip eden ekstrensek lenfatiklere doğru devam eder. Lenfatik yolla yayılım esas olarak lenfatik emboli ve lenfatik permeasyon ile olur. Mide kanserinin lenf bezlerine yayılması ilk önce lenfatik emboli şeklindedir. Mide kanserinin erken döneminde bir veya birkaç bölgesel lenf bezinde metastaz mevcuttur. Ancak primer tümör ile metastatik lenf nodu arasındaki lenf yollarında henüz kanser hücresi yoktur. Mide kanserinin ana lezyondan uzaklara yayılmasının başlıca sorumlusu lenfatik permeasyondur. Burada kanser hücreleri lenf yolları içine oturur. Bu şekilde intratorasik lenf yolları ile sol supraklavikuler fossadaki lenf nodlarına ( Virchow nodülü ) ve sol aksiller lenf nodlarına

21 15 ( Irish nodülü ) yayılabilir. Yine hepatoduodenal ligaman ve falsiform ligaman boyunca yayılarak göbek çevresinde subkutan tümör depozitlerine ( Sister Mary Joseph nodülü ) yol açabilir. ( ) Mide kanserinde uygulanan küratif cerrahi tedaviye rağmen lokorejyonel veya peritoneal nüks görülebilir. Nüks üzerine etki eden faktörler tümörün rezektabilitesi, metastatik lenf nodu oranı ve nöral yada vasküler invazyondur. Lenf nodu tutulumu lokorejyonel, tümörün invazyon derinliği ise peritoneal nüks üzerine etkilidir. Nükslerin önlenebilmesi kanserin tanı anındaki evresine ve uygulanan cerrahi tedavinin etkinliğine bağlıdır. R0 rezeksiyon yapılması ve metastatik lenf nodu oranının %20 altında olması nüks oranlarını azaltabilmektedir. ( 33 ) TANI YÖNTEMLERİ Mide kanserleri genelde ileri evre olduklarında klinik bulgu verirler. En çok saptanan şikayetler kilo kaybı ve iştahsızlıktır. Erken evre mide kanserleri genelde asemptomatiktir ve predispozan faktör taşıyan veya minimal dispeptik şikayetleri olan kişilerin taramaları sonucunda saptanırlar. Dispeptik şikayeti olan hastalara uygulanan üst gastrointestinal sistem endoskopisi hem lezyonların görülmesi hem de biyopsi alınabilmesi nedeniyle tanıda altın standart olmuştur. Üst gastrointestinal sistem endoskopisi %95 tanı duyarlılığına sahiptir. ( 34 ) Endoskopi ile kitlenin görünümü, büyüklüğü, yerleşim yeri, tıkayıcı olup olmadığı net olarak belirlenir. Kitleden biopsi alınmasının yanısıra dilatasyon veya stent gibi manüplatif işlemlere de olanak sağlar. Tanıda radyolojik yöntemler 1970 li yıllardan beri kullanılmaktadır. Radyolojik görüntüleme yöntemleri ile tümöral kitlenin sadece lokal yayılımı değil, yakın ve uzak organ tutulumları da değerlendirilir. Bilgisayarlı tomografi kullanıma girdiği ilk yıllardan beri mide kanseri evrelemesinde önemli bir yer almıştır. Bilgisayarlı tomografi ile mide duvarında kalınlık artışı, mide lümenini dolduran kitle lezyonlar, lenf nodu tutulumları, komşu veya uzak organ metastazları değerlendirilebilir. Uygun bir teknik ile çekilmiş dinamik bilgisayarlı tomografi kesitleri

22 16 duvar tutulumunu % 25-75, lenf bezi tutulumunu % 35-70, metastazları % ortaya koyar. ( ) T1-T2 gibi erken evre mide kanserlerinden çok T3-T4 gibi serozal yüzeyi aşmış ileri evre mide kanserlerinde dinamik bilgisayarlı tomografinin doğruluk oranı artmaktadır. Hastalığın evrelemesinde önemli bir yeri olan lenf nodu tutulumunda N1 için % 24, N2 için % 43 duyarlılığı ve % 100 özgüllüğü vardır. Manyetik rezonans görüntüleme mide barsak sistemi tümöral evrelemesinde bilgisayarlı tomografi kadar yaygın kullanılmamaktadır ancak karaciğerdeki lezyonların metastatik olup olmadığını değerlendirmede duyarlılığı bilgisayarlı tomografiden daha yüksektir li yılların başından sonra kullanıma giren endoskopik USG ile mide duvarındaki tümöral tutulumun derinliği, perigastrik lenf bezi tutulumları ve komşu organ tutulumları değerlendirilebilir. Endoskopik USG T evrelemesinde % 80, N evrelemesinde % 70 doğruluk oranına sahiptir.yüksek doğruluk oranı, maliyetinin düşük olması ve radyasyona maruz kalınmaması nedeniyle hastalar tarafından kolay kabul görmüştür. Endoskopik USG yi yapan kişinin deneyimi çok önemlidir. Deneyime bağlı olarak yanlış sonuçlar elde edilebilmektedir. Yine ülsere tümöral kitlelerde mide duvarındaki inflamatuar birikime bağlı olarak yüksek evreleme yapılabilmektedir. ( 37 ) Geleneksel tanı yöntemleri ile küratif cerrahi kararı alınan mide kanserli olgularda son yıllarda kullanıma giren laparoskopi ve laparoskopik USG ile radikal cerrahi gerçekten yarar görecek hastalara uygulanmakta böylelikle gereksiz laparotomiler ve bunlara bağlı morbidite ve mortaliteden kaçınılmaktadır. ( 38 ) EVRELEME Kanserin hangi düzeyde ne kadar yaygın olduğunu, tedavide hangi protokollerin uygulanması gerektiğini ve prognozun ortalama ne kadar olduğunu belirlemede kanser evreleme sistemi kullanılmaktadır. Aynı zamanda bu sistem çalışma protokollerinin standartize edilmesinde de etkilidir. Mide kanseri evrelemesinde batı ülkelerinde olduğu gibi ülkemizde de Amerika Birleşik Kanser Komitesi ( AJCC ) ve Uluslararası Kanserle Savaş Örgütü ( UICC ) tarafından

23 17 yayınlanan TNM sınıflaması ve bu sisteme ait evreleme sistemi kullanılmaktadır. ( 39 ) 2002 yılında yayınlanan TNM sınıflaması 2010 yılında son şekli verilerek tekrar yayınlanmıştır ( Tablo 2-3 ). Tablo 2:TNM Sınıflamasına Göre Evreleme ve Evre Grupları ( 2002 Yılı ). MİDE DUVARINDAKİ DERİNLİK ( T ) TX Primer Tümör Değerlendirilememiştir. T0 Primer Tümör Yoktur. TİS Karsinoma İn situ yada Lamina Propriayı Aşmayan İntraepiteliyal Tümördür. T1 Lamina Propria yada Submukozayı Tutan Tümör Mevcuttur. T2 Muskularis Propria yada Subserozayı Tutan Tümör Mevcuttur. T2A Muskularis Propria Tutulumu Vardır. T2B Subseroza Tutulumu Vardır. T3 Tümör Serozayı yani Visseral Peritonu Aşar Ancak Komşu Yapıları Tutmaz. T4 Komşu Yapıların Tutulumu Mevcuttur. BÖLGESEL LENF NODU TUTULUMU ( N ) NX Bölgesel Lenf Bezleri Değerlendirilememiştir. N0 Bölgesel Lenf Bezi Metastazı Yoktur. N1 Bölgesel Lenf Bezlerinden 1-6 sı Tutulmuştur. N2 Bölgesel Lenf Bezlerinden 7-15 i Tutulmuştur. N3 Bölgesel Lenf Bezlerinin 15 inden Fazlası Tutulmuştur. UZAK METASTAZ ( M ) MX Uzak Metastaz Değerlendirilememiştir. M0 Uzak Metastaz Yoktur. M1 Uzak Metastaz Vardır. EVRE GRUPLARI EVRE 0 TisN0M0 EVRE IA T1N0M0 EVRE IB T1N1M0; T2A-T2B N0M0 EVRE II T1N2M0; T2A-T2B N1M0; T3N0M0 EVRE IIIA T2A-T2B N2M0; T3N1M0; T4N0M0 EVRE IIIB T3N2M0 EVRE IV T4N1-N3M0; T1-T3 N3M0; Herhangi Bir T yada Herhangi Bir N; M1

24 18 Tablo 3: TNM Sınıflamasına Göre Evreleme ve Evre Grupları ( 2010 Yılı ). MİDE DUVARINDAKİ DERİNLİK ( T ) TX Primer Tümör Değerlendirilememiştir. T0 Primer Tümör Yoktur. TİS Karsinoma İn situ yada Lamina Propriayı Aşmayan İntraepiteliyal Tümördür. T1A İntramukozal Karsinom Mevcuttur. T1B Submukoza Tutulumu Vardır. T2 Tunika Muskularis Tutulumu Vardır. T3 Subseroza Tutulumu Vardır. T4A Tümör Serozayı yani Visseral Peritonu Aşar Ancak Komşu Yapıları Tutmaz. T4B Komşu Yapıların Tutulumu Mevcuttur. BÖLGESEL LENF NODU TUTULUMU ( N ) NX Bölgesel Lenf Bezleri Değerlendirilememiştir. N0 Bölgesel Lenf Bezi Metastazı Yoktur. N1 Bölgesel Lenf Bezlerinden 1-2 si Tutulmuştur. N2 Bölgesel Lenf Bezlerinden 3-6 sı Tutulmuştur. N3A Bölgesel Lenf Bezlerinin 7-15 i Tutulmuştur. N3B Bölgesel Lenf Bezlerinin 16 ve Daha Fazlası Tutulmuştur. UZAK METASTAZ ( M ) MX Uzak Metastaz Değerlendirilememiştir. M0 Uzak Metastaz Yoktur. M1 Uzak Metastaz Vardır. EVRE GRUPLARI EVRE 0 TisN0M0 EVRE IA T1N0M0 EVRE IB T1N1M0; T2N0M0 EVRE IIA T1N2M0; T2N1M0; T3N0M0 EVRE IIB T2N2M0; T3N1M0; T4A N0M0 EVRE IIIA T2N3M0; T3N2M0; T4A N1M0 EVRE IIIB T3N3M0; T4A N2M0; T4B N0-N1M0 EVRE IIIC T4A N3M0; T4B N2-N3M0 EVRE IV Herhangi Bir T; Herhangi Bir N; M1

25 19 Japon Mide Kanseri Araştırma Derneği JRGSC nin kullandığı mide kanseri sınıflaması TNM sınıflamasına benzerlik göstermektedir. Bu sistemde lenf bezi grupları büyük önem taşımaktadır (40) ( Tablo 4-Şekil 8 ). Tablo 4: JRGSC Evreleme Sistemine Göre Perigastrik ve Ekstraperigastrik Lenf Nodu Bölgeleri ve Numaraları. LENF NODUNUN NUMARASI 1 NO LU GANGLİYON GRUBU 2 NO LU GANGLİYON GRUBU 3 NO LU GANGLİYON GRUBU 4 NO LU GANGLİYON GRUBU 5 NO LU GANGLİYON GRUBU 6 NO LU GANGLİYON GRUBU 7 NO LU GANGLİYON GRUBU 8 NO LU GANGLİYON GRUBU 9 NO LU GANGLİYON GRUBU 10 NO LU GANGLİYON GRUBU 11 NO LU GANGLİYON GRUBU 12 NO LU GANGLİYON GRUBU 13 NO LU GANGLİYON GRUBU 14 NO LU GANGLİYON GRUBU 15 NO LU GANGLİYON GRUBU 16 NO LU GANGLİYON GRUBU LENF NODUNUN BÖLGESİ SAĞ PARAKARDİAL BÖLGE SOL PARAKARDİAL BÖLGE KÜÇÜK KURVATUR BÖLGESİ BÜYÜK KURVATUR BÖLGESİ SUPRAPİLORİK BÖLGE İNFRAPİLORİK BÖLGE SOL GASTRİK ARTER BÖLGESİ ANA HEPATİK ARTER BÖLGESİ ÇÖLİAK ARTER BÖLGESİ DALAK HİLUS BÖLGESİ SPLENİK ARTER BÖLGESİ KARACİĞER PEDİKÜL BÖLGESİ RETROPANKREATİK BÖLGE MEZENTERİK BÖLGE ORTA KOLİK ARTER BÖLGESİ PARAAORTİK BÖLGE Şekil 8: Perigastrik ve Ekstraperigastrik Lenf Nodu Bölgeleri ve Numaraları.

26 CERRAHİ TEDAVİ Mide kanserinin bilinen en etkili ve tek küratif tedavisi radikal gastrektomi yani R0 rezeksiyondur. Cerrahi tedavinin başarısı cerrahi sınırın temiz olmasına, uygun lenf disseksiyonu yapılmasına ve tümörün histolojik tipine bağlıdır. Cerrahi tedavi ile tümöral dokuyu çıkararak bölgesel kontrolü sağlamak, lenf nodlarının çıkarılmasıyla yayılım yollarının kontrolünü sağlamak amaçlanır. Cerrahi tedavide total gastrektomi ya da temiz cerrahi sınır elde edilebiliyorsa subtotal gastrektomi teknikleri kullanılabilmektedir. Eğer tümörün üst sınırı büyük kurvatur tarafında, sağ ve sol gastroepiploik arter bileşkesi ile küçük kurvatur tarafında, kardianın beş cm altından geçen hattın üstünde ise total gastrektomi yapılmalıdır. ( 41 ) Evre 1A mide kanserleri erken evre mide kanserleri olup mukozal karsinom olarak bilinirler. Bu kanserlerde endoskopik ya da laparoskopik wedge rezeksiyonlar uygulanabilir. Evre 1B, evre 2, evre 3A kanserlerde yüksek lenf nodu metastazı olmakta bu kanserlere R0 rezeksiyon uygulanmaktadır. Evre 3B ve evre 4 gibi ileri evre tümörlere ya palyatif rezeksiyonlar yada eğer mümkün olursa onkolojik tedavi sonrası küratif rezeksiyonlar uygulanmaktadır. Güvenli bir sınır, o bölgenin lenfatik drenjı ile de ilgilidir. Yapılan araştırmalar metastatik lenf nodu sayısının, çıkarılan lenf nodu sayısına oranı olan lenf nodu oranının önemli bir prognostik faktör olduğunu göstermiştir. Çıkarılan lenf nodlarının %20 sinden azında metastaz olması iyi bir prognostik faktördür. ( 42 ) Yine çıkarılan lenf nodu sayısınında önemi vardır. Yirmibeş ve üzeri lenf nodu çıkarılması radikal lenfadenektomi olarak adlandırılır. Onbeş ve üzerindeki sayılar evreleme için yeterli olarak kabul edilir. ( 42 ) Mide rezeksiyonunda çıkarılan lenf nodu gruplarına göre disseksiyon ismi değişmektedir. N1 ( 1-6 ) numaralı lenf nodlarının çıkarıldığı disseksiyona D1, N1 ve N2 ( 1-11 ) numaralı lenf nodlarının çıkarıldığı disseksiyona D2, N1, N2 ve N3 ( 1-15 ) numaralı lenf nodlarının çıkarıldığı disseksiyona D3, tüm lenf nodlarının çıkarıldığı disseksiyona ise D4 disseksiyon denilmektedir. Mide kanserinde cerrahi tedaviye bağlı komplikasyonlar ameliyat sırasında ya da ameliyat sonrası erken veya geç dönemde görülebilir. Ameliyat sırasında en sık organ

27 21 yaralanmaları görülebilir. En sık yaralanan organlar dalak, karaciğer, pankreas, kolon, büyük damarlar ve safra kesesidir. Ameliyat sonrası erken dönemde kanama % 5, anastomoz kaçağı %1-2, duodenal güdük kaçağı % 1-3, akut pankreatit % 2 görülebilirken batın içi abse, mide atonisi ve sarılık diğer erken dönem komplikasyonlardır. Ameliyat sonrası geç dönemde dumping sendromu %10 görülebilir, geç dönem görülebilen diğer komplikasyonlar getirici urve sendromu, reflü özofajit ve alkalen reflü gastrit, malabsorbsiyon sendromları, anastomoz darlığıdır. ( 43 ) ONKOLOJİK TEDAVİ Evre 3B ve evre 4 gibi ileri evre mide kanserlerinde küratif cerrahi mümkün olamamaktadır. Bu hastalara uygulanan ameliyat öncesi onkolojik tedavi ile tümör evresi belirgin olarak gerileyebilmekte ve küratif rezeksiyon şansı artabilmektedir. Ancak rezektabilitenin sağlanmasının sağkalıma etkisi bilinmemektedir.yine ameliyat sonrası uygulanan onkolojik tedavi ile rezeksiyon sonrası kalan makroskopik ve mikroskopik tümör hücrelerinin yok edilmesi amaçlanır. Son çalışmalar yeni kullanıma giren ve daha etkili olduğu düşünülen kemoterapötik ajanlara rağmen ileri evre mide kanserlerinde ortalama sağkalım süresinin bir yıldan az olduğunu göstermektedir. Mide kanseri tedavisinde en çok kullanılan kemoterapötik ajanlar ve etki mekanizmaları; 1- Antrasiklin Türevi Antibiyotikler: Epirubicin ve doxorubicin ( adriamisin ) bu gruptadır. Streptomyces Peacetius tan elde edilir. Etkisini hücre membranında deformasyon yaparak, DNA interkalasyonu yaparak, DNA protein ilişkisini kırarak ve topoizomeraz inhibisyonu yaparak gösterir. 2- Alkilleyici Antibiyotikler: Mitomisin bu gruptadır. Streptomyces Caespitosus ve Streptomyces Lavendulae dan elde edilmektedir. DNA ya çapraz bağ ile bağlanıp alkillemekte ve DNA sentezini bozmaktadır. 3- Fluoropirimidin Türevleri: Urasil Tegafur ( UFT ) ve 5-Fluorourasil bu gruptadır. Timidilat sentezini inhibe ederek hücrelerde DNA ve RNA sentezini bozar ve apoptozisi başlatarak hücre ölümüne neden olur. 4- Platinum Türevleri: Cisplatin ve Oksaliplatin bu gruptadır. DNA çift sarmalına kovalent bağlanarak DNA, RNA ve protein sentezini inhibe eder ve hücre replikasyonunu önler. 5- Taksoidler: Docetaxel (Taxotere) bu gruptadır. Hücre bölünmesi için gerekli olan

28 22 mikrotubül ayrılmasını engelleyerek mikrotubül fonksiyonunu geciktirirler. Böylece hücre bölünmesi engellenmiş olur. 6- Podofillotoksin Türevleri: Etoposid bu gruptadır. Topoizomeraz II enzimine bağlanarak DNA sentezinde hatalar oluşmasına bunun sonucunda da apoptozis ile kanser hücrelerinde yıkıma neden olmaktadır. Adjuvan kemoterapi metastazı olmayan hastalara, tümör dokusunun tamamen küratif rezeksiyonla çıkarılmasını takiben uygulanan tedavidir. Adjuvan kemoterapi ile ilgili ilk çalışma Thiotepa ile 1957 yılında başlamış, sağkalım sonuçları açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamamıştır. ( 44 ) Yine 1967 yılında 5-Fluorodeoksiüridin ile yapılan çalışmada başarılı sonuçlara ulaşılamamıştır. ( 45 ) Adjuvan kemoterapide Mitomisin-C tek başına kullanıldığında sağkalım avantajı sağlarken ( 46 ), kombine tedavilerde sağkalım avantajı sağladığı gösterilememiştir. ( 47 ) Adjuvan kemoradyoterapi uygulamalarının etkinliğini değerlendiren en geniş hasta serisine intergrup 0116 çalışması sahiptir. Bu çalışmada küratif rezeksiyon uygulanmış Evre IB-IV toplam 556 mide kanserli hasta randomize edilerek ameliyat sonrası kemoterapi ve kemoradyoterapi alan grup ile yalnız cerrahi uygulanan grup karşılaştırılmıştır. Genel ve hastalıksız sağkalım oranları adjuvan tedavi alan grupta daha yüksek bulunmuştur ( 27 ay / 36 ay ). ( 48 ) Neoadjuvan kemoterapi uygulaması ile tümör volümünde azalma sağlayarak rezektabilite oranını artırmak ve mikrometastazları ortadan kaldırmak amaçlanır. İlk olarak Wilke ve arkadaşları tarafından 1989 yılında yayınlanan neoadjuvan kemoterapi uygulaması ile evre gerilemesi saptanmış ve bu konudaki çalışmalara hız verilmiştir. ( 49 ) Günümüze kadar yapılan birçok çalışmada rezektabilitenin sağlanması ve genel sağkalım süreleri üzerine olan etkiler bakımından farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bu konudaki genel kanı evre gerilemesi ve rezektabilitenin sağlandığı ancak genel sağkalım sürelerinin olumlu olarak etkilenmediği yönündedir. Tüm solid tümörlerde olduğu gibi metastatik mide kanserlerinde de kombine kemoterapilerle daha başarılı olunabileceği düşünülerek kombine rejimlere yönelinmiştir. Yapılan randomize çalışmalar kullanılan kemoterapi protokollerinin birbirlerine kesin üstülüğü olmadığını göstermektedir. FAMTX, CFU, ELF rejimlerinin cevap oranları ve genel sağkalım süreleri bakmından karşılaştırıldığı EORTC ( European Organisation for Research and Treatment of Cancer ) çalışmasında, sonuçlar birbirine benzer ve oranlar düşüktür ( cevap

29 23 oranları % 20, genel sağkalım süreleri 8 ayın altındadır ). ( 50 ) Bu durum yeni ilaçlar geliştirilmesinin ve tedavinin bireysel olmasının gerekliliğini göstermektedir. Son zamanlarda kullanılmaya başlanan üç ajanlı protokollerden Epirubicin + Cisplatin + 5-Flourourasil i içeren kombine tedavi ve Taxotere + Cisplatin + 5-Fluorourasil i içeren kombine tedavi popülaritesini korumaktadır.ikili ajan içeren protokollerden ise Cisplatin + Kapesitabin ( Xeloda ) kombinasyonu sık kullanılmaktadır. Mide kanserlerinde kullanılan kombine kemoterapi rejimleri Tablo 5 tedir. Tablo 5: Mide Kanserlerinde Kullanılan Kemoterapi Rejimleri. FAM REJİMİ 5-Fluorourasil Doxorubicin Mitomisin EAP REJİMİ Etoposid Doxorubicin Cisplatin ECF REJİMİ Epirubicin Cisplatin 5-Fluorourasil EOX REJİMİ Epirubicin Oxaliplatin Kapesitabin ELF REJİMİ Etoposid 5-Fluorourasil Leucovorin FAP REJİMİ 5-Fluorourasil Doxorubicin Cisplatin TCF REJİMİ Taxotere Cisplatin 5-Fluorourasil FAMTX REJİMİ 5-Fluorourasil Doxorubicin Metotreksat Kemoterapi tedavisi sonrası akciğer toksisitesi, gastrointestinal toksisite nedeniyle stomatit, bulantı, kusma, ishal ve kilo kaybı, kemik iliği baskılanması nedeniyle lökopeni, trombositopeni ve anemi, kalp fonksiyon bozukluğu, böbrek fonksiyon bozukluğu, periferik nöropati, alopesi, hemorajik sistit, hiperpigmentasyon, baş dönmesi ve sersemlik gibi yan etkiler görülebilir. Mide kanserinde neoadjuvan radyoterapi evre gerilemesi ve rezektabilitenin sağlanabilmesi için özellikle ileri evre kanseri olan vakalarda 20 Gy/ 4 Fr dozunda yapılabilir. Adjuvan radyoterapi mikroskopik rezidüel hastalığın sterilizasyonu için 45 Gy/ 25 Fr dozunda yapılır. Palyatif cerrahi uygulanan hastalarda adjuvan radyoterapinin etkisinin olmadığı bilinmektedir. Küratif cerrahi sonrası etkinlik açısından ise net veri yoktur. ( 51 )

30 24 İntraoperatif radyoterapi uygulaması hakkındaki sınırlı veriler, eksternal radyoterapi uygulaması ile birlikte olsun ya da olmasın intraoperatif radyoterapi uygulamasının lokal kontrol üzerine etkili olabileceğini ancak genel sağkalım üzerine etkisinin sınırlı olacağını göstermektedir. Karın üst bölgesindeki organların ışın hassasiyeti radyoterapiyi sınırlandıran en önemli faktördür. Ayrıca adenokanserler ışına orta derecede hassastır. Diğer kanserlerde olduğu gibi mide kanserlerinde de normal ve tümörlü dokunun antijenik farklılıklardan yararlanarak immünoterapi yöntemleri geliştirilmeye çalışılmaktadır. İmmünolojik ajanlar, tek başlarına veya diğer kemoterapi ajanlarıyla birlikte hem ilerlemiş hastalığın tedavisinde, hem de kombine tedavinin bir parçası olarak mikroskopik rezidüel hastalığın tedavisinde adjuvan amaçlı kullanılmaktadır. Bu amaçla BCG, TNF alfa, IL-2, OK-432, interferon, levamisol, bestatin gibi bir çok ajan kullanılmaktadır. ( )

31 25 3.MATERYEL VE METOD Bu çalışma retrospektif olarak planlanmıştır. Ocak 2006 Ocak 2010 tarihleri arasında İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Genel Cerrahi Anabilim Dalı na başvuran ve lokal ileri evre mide kanseri olmaları nedeniyle neoadjuvan kemoterapi almış ve aynı dönemde benzer özellikte, yaş ve cinsiyet dağılımına sahip olan neoadjuvan kemoterapi almamış 45 er hasta değerlendirilmiştir. Bu çalışma için etik kurul onayı alınmıştır ( T.C İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Dekanlığı Yerel Etik Kurulu 2009/ 1838 ). Bu çalışmadaki amaç ileri evre mide kanseri olan hastalara uygulanan neoadjuvan kemoterapi ve bunu takip eden cerrahi tedavi protokolünün erken dönem sonuçlarını ortaya koymaktır. Bunun için ameliyat sonrası ilk otuz günlük dönemde gelişen morbidite ve mortalite esas alınmış ve bunlar üzerine etkili olabilecek parametreler incelenmiştir. Hastaların histopatolojik sonuçlarının değerlendirilmesinde WHO ( Dünya Sağlık Örgütü ) sınıflaması kullanılmıştır. Patolojik evrelemede 2002 yılında yayınlanan TNM sınıflaması esas alınmıştır. Çalışmada histopatolojik olarak adenokarsinom olduğu kanıtlanmış ileri evre mide kanseri olan neoadjuvan kemoterapi almamış kırkbeş hasta, neoadjuvan kemoterapi almış kırkbeş hasta değerlendirilmiştir. Çalışmaya alınan olgulara ait demografik özellikler, uygulanan ameliyat teknikleri ve erken dönem morbidite ve mortalite sonuçları hasta kayıt dosyaları incelenerek hazırlanmıştır. Olguların tanısı gastroskopik biopsilerin histopatolojik incelenmesi ile doğrulanmıştır. Hastalara uygulanan neoadjuvan kemoterapi protokolleri onkoloji kayıtları incelenerek dokümante edilmiştir. Patoloji raporlarından tümörün yerleşim yeri, invazyon derinliği, histopatolojik tipi, differansiyasyon derecesi, kanserli dokunun peritoneal yüzeye, proksimal ve distal cerrahi sınıra milimetre olarak uzaklığı, çıkarılan toplam lenf nodu sayısı ve çıkarılan metastatik lenf nodu sayısı kaydedilmiştir.

32 26 Olguların kayıtlarda bulunmayan güncel sağkalım bilgileri ulaşılabilenlerden alınarak derlenmiş ve veriler oluşturulmuştur. Elde edilen verilerin istatistiksel analizleri için SPSS 10 ( Statistical Package For Social Sciences, İnc. Chicago, IL, ABD for Windows 10.0 ) programı kullanılmıştır. Çalışma verilerinin değerlendirmesinde tanımlayıcı istatistiksel metodların yanısıra niteliksel verilerin karşılaştırmasında Student s t test, Mann Whitney u test, Fisher exact test ve Ki-kare testleri kullanılmıştır. Sürvi analizlerinde ise Kaplan Meier ve log Rank test kullanılmıştır. Sonuçlar %95 lik güven aralığında, p<0.05 anlamlı olarak kabul edilmiştir.