NÖROLEPTİK. Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ.

Transkript

1 ÖLEPTİK İLAÇLALA Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ

2 öroleptik ilaçlar; Antipsikotik ilaçlar, Ataraktikler, Majör trankilizanlar olarak isimlendirilirler. Sizofrenik psikoz tedavisinde kullanılan ilaçlardır. Klorpromazin (952) ve rezerpin (954), klinikte kullanılan ilk nöroleptik bileşiklerdir.

3 öroleptik ilaçlar Dokuz grup altında incelenebilir. enotiyazin türevleri Tiyoksanten türevleri luorobütirofenon türevleri Difenilbütilpiperidin türevleri Dibenzodiazepin ve dibenzooksepin türevleri Benzamitler İndol türevleri ve izosterleri ezerpin ve diğer auwolfia alkaloitleri Değişik yapıdaki bileşikler

4 enotiyazin türevleri ilk olarak antihelmintik özellikleri nedeniyle tedaviye girmiştir. Antihistaminik, analjezikleri potansiyalize edici etkileri, lokal anestezik etkileri ve merkez sinir sistemine olan etkileri ortaya çımıştır S S Beilstein sistemi Chemical Abstracts sistemi

5 Yapı Etki İlişkileri S ve 0 numaralı konumdaki ve 2 süpstitüentlere göre farklı armakolojik etki gösterir S : iken öroleptik aktivite Birim ise 2 :C 3 iken öroleptik aktivite 8 Birim olmuştur C 3 CC 3 C 3 Cl öroleptik Aktivite Artar

6 C S süpstitüenti taşıyan yapı ise öroleptik Aktivite Artar Piperidin C 3 C 2 C 3 : : C 2 C 2 : C 2 C 2 C 2 C 3 Aminler 2 veya Piperazin : C 3 : C 2 C 2

7 S C 2 C 2 süpstitüenti i ile enotiyazin i arasında 2C var ise Antihistaminik Aktivite gözlenir. C 2 C 2 C 2 (2C) (3C) süpstitüenti i ile enotiyazin i arasında 3C var ise öroleptik Aktivite gözlenir. süpstitüentindeki dallanma öroleptik Aktiviteyi azaltır.

8 enotiyazin türevi nöroleptik ilaçlar (kimyasal yapılarına göre) Dialkilamino propil yan zincirli Piperidino propil yan zincirli Piperazino propil yan zincirli türevler

9 Dialkilamino propil yan zinciri taşıyan enotiyazin türevi nöroleptik ilaçlar Promazin 0-(3-Dimetilaminopropil)fenotiyazin - Klorpromazin 2-Kloro-0-(3-dimetilaminopropil) fenotiyazin Triflorpromazin 2-Trifluorometil-0-(3-dimetilaminopropil) fenotiyazin S 2 2 -Cl -C 3 C 2 C 2 C 2 C 3 C 3 C 2 C 2 C 2 C 3 C 3 C 2 C 2 C 2 C 3 C 3

10 Piperidino propil yan zinciri taşıyan enotiyazin türevi nöroleptik ilaçlar S Tiyoridazin 2-Metilmerkapto-0-[2-(-metil- 2-piperidil)etil]fenotiyazin Mezoridazin 2-Metilsülfinil-0-[2-(-metil- 2-piperidil)etil]fenotiyazin benzensülfonat Piperasetazin 2-Asetil-0-[3-[4-(2-hidroksietil)piperidil] propil]fenotiyazin 2 2 -SC 3 C 2 C 2 C 3 -SC 3 C 2 C 2 C 3.C 6 5 S 3 -CC 3 (C 2 ) 3 (C 2 ) 2

11 Piperazino propil yan zinciri taşıyan enotiyazin türevi nöroleptik ilaçlar Perklorperazin 2-Kloro-0-[3-(4-metilpiperazinil)propil] fenotiyazin 2 -Cl (C 2 ) 3 C 3 Trifluoperazin 2-Triflorometil-0-[3-(4-metilpiperazinil) -C (C 3 2 ) 3 C 3 propil] fenotiyazin Tietilperazin 2-Etilmerkapto-0-[3-(4-metilpiperazinil) (C 2 ) 3 C -SC propil] fenotiyazin S 2

12 S Perfenazin 2-Kloro-0-[3-[4-(2-hidroksietil) piperazinil]propil]fenotiyazin 2 -Cl (C 2 ) 3 2 (C 2 ) 2 lufenazin 2-Triflorometil-0-[3-[4-(2-hidroksietil) piperazinil]propil]fenotiyazin Asetofenazin 2-Asetil-0-[3-[4-(2-hidroksietil) piperazinil]propil]fenotiyazin -C 3 -CC 3 (C 2 ) 3 (C 2 ) 3 (C 2 ) 2 (C 2 ) 2

13 GEEL SETEZ Anilin m-sübstitüe anilin 3 S / 80 oc Bernthsen Sentezi S enotiyazin

14 S (Alkilklorür) Cl (C 2 )n S a 2 (Sodyum amidür) (C 2 )n enotiyazin 2 enotiyazin Türevleri

15 Tiyoksanten türevleri 6 7 Tiyoksanten, antrasen halkasındaki 5 numaralı karbon atomunun kükürt atomuyla yer değiştirmesinden meydana gelmiştir S C C 2 C 2 2 enotiyazinlere kıyasla öroleptik etki az da olsa zayıflamış ve Antidepresan etki artmıştır. öroleptik İlaçlar Antidepresif İlaçlar Tiyoksantenler arada geçiş teşkil eder.

16 6 5 0 S C 2 C 2 C 2 2 Klorprotiksen 2-Kloro-9-(3-dimetilaminopropiliden) tiyoksanten Tiyotiksen cis-2-dimetilsülfonamido-9-[3-(4- metilpiperazinil)propiliden]tiyoksanten 2 -Cl S 2 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 lupentiksol 2-Trifluorometil-9-[3-(4-(2-hidroksietilpiperazinil) propiliden]tiyoksanten -C 3 (C 2 ) 2

17 2-merkapto benzoik asit 4-bromosübstitüe benzen S Br S + K 2 C 3 C C BrMg C 2 C 2 C 2 2 S (Grignard reaksiyonu) 2 : C 3 C 3 C 2 C 2 C 2 2 PCl 3 2 PCl 5 /AlCl 3 S S C C 2 C 2 Klorprotiksen Tiyotiksen C 3 lupentiksol 2 (C 2 ) 2

18 6 5 0 S 4 3 α C 2 C 2 C numaralı konumundaki sübstitüentden dolayı E- ve Z- izomerleri oluşmaktadır. Bu iki izomerden Z-izomerleri daha kuvvetli nöroleptik etki gösterir. Z-izomerlerde halkanın 9 numaralı konumunda bulunan alkil zincirlerindeki değişiklikler nöroleptik aktiviteyi etkiler. Örneğin çifte bağın doyurulması ile nöroleptik aktivite azalır. alkanın 8 numaralı konumuna metil grubunun girişi ile santral depresan etki ortadan kalkmaktadır. X

19 luorobütirofenon türevleri luorobütirofenon türevi ilaçlar, narkotik analjezik olan meperidinden hareketle geliştirilmiştir. 2' 3' ' 2 p C C 2 C 2 C 2 4' 3

20 C C 2 C 2 C 2 2 Melperon 2 4 -luoro-4-(4-metilpiperidinil)bütirofenon - -C 3 aloperidol 4 -luoro-4-[4-(4-klorofenil)- - 4-hidroksipiperidinil]bütirofenon Bromperidol 4 -luoro-4-[4-(4-bromofenil)- 4-hidroksipiperidinil]bütirofenon Trifluperidol 4 -luoro-4-[4-(3-trifluorometilfenil)- 4-hidroksipiperidinil]bütirofenon Metilperidol 4 -luoro-4-[4-(4-metilfenil)- 4-hidroksipiperidinil]bütirofenon - - C 3 Cl Br - C 3

21 C C 2 C 2 C Pipamperon 4 -luoro-4-[4-(-piperidinil)- 4-karboksamidopiperidinil]bütirofenon Benperidol 4 -luoro-4-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzimidazolil) piperidinil]bütirofenon -C 2 - Timiperon 4 -luoro-4-[4-(2-tiyokso-2,3-dihidrobenzimidazolil) piperidinil]bütirofenon - S Droperidol 4 -luoro-4-[4-(2-okso-2,3-dihidrobenzimidazolil)- 3,4-dehidropiperidinil] bütirofenon C C 2 C 2 C 2

22 + luoro benzen C C 2 C 2 C 2 Cl 4-klorobütanoik asit AlCl 3 C riedel-crafts açilasyonu C 2 C 2 C 2 Cl p-fluorobütirofenon C C 2 C 3 C 2 C 2 C 2 Cl C C C 2 C 2 C 2 C C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 3 aloperidol Bromperidol Trifluperidol Metilperidol Pipamperon Melperon (S) C C C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 C 2 (S) Benperidol Timiperon Droperidol

23 Yapı Aktivite İlişkileri C (C 2 )n 2 ptimal aktivite için p-fluorobütirofenon yapısı gereklidir.

24 luorun Çıkması Veya Cl Br C 3 C 3... Gibi grupların girmesi aktivitiyi düşürür C (C 2 )n enil halkası yerine aromatik karakter taşıyan (tiyenil v.b.) diğer yapılar geçebilir. 2

25 Karbonil varlığında optimal aktiviteye ulaşılır, C Karbonil grubunun alkole redüklenmesi veya bu karbona aril gruplarının getirilmesi ile aktivite yine yüksektir. Karbonilin, sülfonil grubu ile yer değiştirmesi ile aktivite yok olur. (C 2 )n n=3 olduğunda aktivite maksimumdur. 2 zincirin uzaması, kısalması ve dallanması aktiviteyi düşürmektedir.

26 Alifatik azot atomu yüksek aktivite için gereklidir. C (C 2 )n Azotun halka içine alındığı bileşiklerde Maksimum aktivite görülür. (piperidin halkası gibi) 2 2 aromatik olmalı Piperidinin 4 numaralı konumuna bağlı olmalı grubu aktiviteye yardımcı bir gruptur. aloperidol de olduğu gibi olabilir.

27 Difenilbütilpiperidin türevleri luorobütirofenonlardaki karbonil oksijeni hidrojen ve p-fluorofenil grupları ile yer değiştirilerek difenilbütilpiperidin türevi nöroleptikler kazanılmıştır. C C 2 C 2 C 2

28 C C 2 C 2 C 2 luspirilen 8-[4,4-Bis(4-fluorofenil)bütil]--fenil-,3,8-triazaspiro [4,5]dekan-4-on Pimozit -[-[4,4-Bis(4-fluorofenil)bütil]-4-piperidinil]-,3-dihidro- 2-benzimidazol-2-on Penfluridol -[4,4-Bis(4-fluorofenil)bütil]-4-[4-kloro-3-trifluorometilfenil]-4- hidroksipiperidin Cl C 3

29 2 MgBr C C 2 5 etil siklopropil karboksilat 4-fluorofenilmagnezyum bromür 2 (Grignard reaksiyonu) bis-(4-fluorofenil) siklopropilhidroksimetan C 2 / Pd C C C 2 C 2 Cl SCl 2 (Tionil klorür) (ed.) C C 2 C 2 C 2 Cl 4-[bis(4-fluorofenil)]bütilklor

30 C C 2 C 2 C 2 C C 2 C 2 C 2 Cl luspirilen C C 2 C 2 C 2 Cl Pimazit C 3 C C 2 C 2 C 2 Cl Penfluridol C 3

31 Dibenzodiazepin ve dibenzooksepin türevleri Yedili halka üzerinde iki heteroatom taşıyan dibenzo kondanse bileşiklerdir X nöroleptik etki şiddeti, X= > C 2 > S > olduğunda bu sırayla azalır. umaralı konumda bulunan -metilpiperazino yapısındaki piperazin halkasınınaçılması ile nöroleptik etki kaybolur. Cl X C 3

32 C 3 Cl X Klozapin 8-Kloro--(4-metil--piperazinil)-5-dibenzo[b,e]-,4-diazepin X Loksapin 2-Kloro--(4-metil--piperazinil)dibenzo[b,f]-,4-oksazepin

33 Benzamitler 2 C 3 C 3 Metoklopramit 4-Amino-5-kloro--[(2-dietilamino)etil]- 2-metoksibenzamit Tiyaprit 5-Metilsülfonil--[(2-dietilamino)etil]- 2-metoksibenzamit 2 3 -Cl - C 2 2 C 2 C 2 5 C 2 5 -S 2 C 3 - C 2 C 2 C 2 5 C 2 5 Sulpirit -[(-Etil-2-pirrolidinil)metil]- 5-aminosülfonil-2-metoksibenzamit -S C 2 C 2 5

34 2 C 3 C 3 Sulpirit -[(-Etil-2-pirrolidinil)metil]- 5-etilsülfonil-2-metoksibenzamit 2 3 -S 2 C C 2 C 2 5 Amisulprit 4-Amino--[(-etil-2-pirrolidinil)metil]- 5-etilsülfonil-2-metoksi benzamit -S 2 C C 2 C 2 5 emonaprit cis--(-benzil-2-metil-3-pirrolidinil)- 5-kloro-4-metilamino-2- metoksibenzamit -Cl -C 2 3 C C 2 C 6 5

35 İndol türevleri ve izosterleri İndol, pirol halkasının benzenle kondansasyonu sonucu oluşmuş bir yapıdır. Benzo[b]pirol olarak da isimlendirilir. b a Benzo[b]pirol (İndol)

36 ksipertin 5,6-Dimetoksi-2-metil-3-[2- (4-fenil--piperazinil)etil]- -indol C 3 C 3 C 2 C 2 C 3 Molindon 2-Metil-3-etil-5-(morfolinometil)-6,7- dihidroindol-4(5)-on C 2 C 3 C 2 5

37 ezerpin ve diğer auwolfia alkaloitleri Bir alkaloit olan rezerpin, antihipertansif etkisinin yanında yüksek dozlarda nöroleptik olarak kullanılmıştır. İlaç olarak değerini yitirmesine rağmen deneysel psikofarmakoloji için kıymetli bir ilaçtır. auwolfia serpentina bitkisinin köklerinin ekstraksiyonu ile elde edilir.

38 C 3 C 2 eserpin,7-dimetoksi-8-[(3,4,5-trimetoksi benzoil)oksi]yohimban-6-karboksilik asit metil esteri Deserpidin -Metoksi-8-[(3,4,5- trimetoksibenzoil)oksi]yohimban-6- karboksilik asit metil esteri C 3 - -C 3 -C 3 C C C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 C 3 essinamin,7-dimetoksi-8-[(3,4,5- trimetoksisinnamoil)oksi] yohimban-6-karboksilik asit metil esteri -C 3 -C 3 C C C C 3 C 3 C 3

39 Değişik yapıdaki bileşikler C 3 C 3 C 2 C C 3 C 3 Tetrabenazin 9-0-Dimetoksi-3-(2-metilpropil)-,3,4,6,7,b-hekzahidro- 2-benzo[a]kinolizin-2-on Tetrabenazin sedatif etkisi nedeniyle rezerpine benzemektedir. Tetrabenazinin, rezerpin kadar olmasa da etki süresi uzundur.

40 Müstahzarlar Droperidol Dehydrobenzperidol (Sanofi-Doğu) lupentiksol luanxol (Liba) aloperidol orodol (Ali aif), orodol (Ali aif) Klorpromazin Largactil (EP), leksin (Tems) Klozapin Leponex (ovartis) Melperon Buronon (Knoll)

41 Mesoridazin Lidanil (ovartis) Pimozit örofren (Sanofi-Doğu) Tiyoridazin Mellerettes (ovartis), Melleril (ovartis) Trifluperazin Stilizan (Dr.. rik) Zuklopentiksol Clopixol (Liba), Clopixol-depo (Liba), Clopixol-Acuphase (Liba)