KAN GLUKOZ DÜZEYİNİN REGÜLASYONU

Transkript

1 PAROKSETİNİN KAN GLUKOZ DÜZEYİNDE YAPTIĞI DEĞİŞİKLİKLERİN OLASI MEKANİZMALARININ ARAŞTIRILMASI Yrd.Doç.Dr. Murt Kesim Krdeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fkültesi Frmkoloji Anilim Dlı -TRABZON KAN GLUKOZ DÜZEYİNİN REGÜLASYONU KARACİĞER - Glukoneojenez - Glikojenoliz - Glikojenez PANKREAS - İnsülin - Glukgon Periferik dokulr (glukozun( utilizsyonu) 1

2 HÜCRE A (α)( ) hücrelerih B (β)( ) hücrelerih D (Δ)( ) hücrelerih F hücrelerih HORMON Glukgon İNSÜLİN Somtosttin Pnkretik polipeptid PANKREAS İÇİNDEKİ % ORANI < 2 İNSÜLİN HORMONU SALGILANMASI 1. Besinler : GLUKOZ 2. Aminosidler 3. Yğ sidleri 4. Glukgon 5. Brsk hormonlrı 6. β drenerjik uyrı 2

3 GLUKOZ Voltj duyrlı klsiyum knllrı Depolrizsyon Glukoreseptörler C ++ C ++ İP 3 / camp Endoplzmik retikulum rtışı PANKREAS β HÜCRESİ İnsülin vezikülü RESEPTÖRLER İNSÜLİN K (ATP) ATP Metolizm Glukoz-6-fosft knllrı Glukokinz GLUT-2 GLUKOZ İNSÜLİN SALIVERİLMESİ (1) 1.FAZ (Kıs süreli): - Glukoreseptörlerin uyrılmsı - Klsiyum knllrındn hücre içine klsiyum girişi 1.FAZ 3

4 İNSÜLİN SALIVERİLMESİ (2) 2.FAZ: - Hücre içine giren glukozun metolizmsı - ATP ye duyrlı K + knllrının kpnmsı - Voltj ğımlı klsiyum knllrının çılmsı - Fsfolipz C ve denilt siklz ktivsyonun ikincil hücre içi klsiyum rtışı 2.FAZ HİPOGLİSEMİYE NEDEN OLANLAR Slisiltlr Anjiotensin dönüştürücü enzim inhiitörleri Pnkres + Krciğer Perifer + Etnol + β-drenerjik reseptör r ntgonistleri + + Teofilin HİPERGLİSEMİYE NEDEN OLANLAR β- Adrenerjik reseptör gonistleri Klsiyum knl lokörleri H 2 reseptör lokörleri Glukokortikoidler + Pnkres Krciğer + + Perifer + + Dizoksid + Goodmn & Gilmn s (26) 4

5 ANTİDEPRESAN İLAÇLAR Trisiklik ntidepresnlr (TSA) Selektif serotonin reuptke inhiitörleri (SSRİ) İnsnlrd ve deney hyvnlrınd ypıln çlışmlrd kn glukoz ve insülin düzeyilerinde frklı etkiler (yükselme/ düşme) İLAÇLAR KAN GLUKOZ DÜZEYİNE ETKİLERİ YAPILAN ÇALIŞMALAR SERTRALİN Hipoglisemi Hiperglisemi Pollk P.T et l; 21, Snsone R.A et l; 23, Erenmemisoglu A et l; 1999, Gomez R. et l; 21. FLUOKSETİN Hipoglisemi Hiperglisemi Goodnick P.J; ; 1995, Deeg M.A et l; 1996, Gomez R. et l; 21, Erenmemisoglu A et l; 1999 FLUVOKSAMİN NORTRİPTİLİN Hiperglisemi Hiperglisemi Oswld P et l; 23 Erenmemisoglu A et l;

6 ANTİDEPRESAN İLAÇLARIN KLİNİK KULLANIMI 1. Psikiytrik hstlıklr - Depresyon - Pnik ozukluk - Osesif kompulsif ozukluklr 2. Diyette gelişen depresyon 3. Diyette gelişen periferik nöropti tedvisi (Mourilhe P et l. 1988; Mx MB et l. 1992; Goodnick PJ et l.1995; Joss JD 1999; Lustmn PJ et l. 2; Goodnick PJ. Et l. 21; Duy JJ 24) PAROKSETİN Selektif serotonin reuptke inhiitörü (SSRİ) ir ilçtır. KULLANILDIĞI YERLER 1. Psikiyrik hstlıklr 2. Diyette gelişen depresyon ve nöropti tedvisi. Diğer SSRİ ilçlrl krşılştırıldığınd serotonin geri lım inhiisyonu, kimysl ypısı ve frmkokinetik özellikleri çısındn frklılık göstermektedir. 6

7 SELEKTİF SEROTONİN REUPTAKE İNHİBİTÖRLERİ PAROKSETİN SEROTONİN GERİ ALIM İNHİBİSYONU ++++ NORADRENALİN GERİ ALIM İNHİBİSYONU ++++ DOPAMİN GERİ ALIM İNHİBİSYONU +++ FLUOKSETİN SERTRALİN SİTALOPRAM ANTİDEPRESAN İLAÇLARIN KİMYASAL YAPILARI FLUOKSETİN SERTRALİN NORTRİPTİLİN SİTALOPRAM PAROKSETİN 7

8 ÇALIŞMANIN AMACI SSRİ ilçlrın (sertrlin( sertrlin, fluoksetin, fluvoksmin) kn glukoz ve insülin düzeyi üzerine yptığı değişiklikler ile ilgili pek çok çlışm vr. Proksetinin u yöndeki etkilerini inceleyen çlışm yoktur. Proksetinin frelerde ve sğlıklı gönüllü insnlrd kn glukoz ve insülin düzeyinde yptığı değişiklikler ve u değişikliklerin olsı meknizmlrının rştırılmsı GEREÇ VE YÖNTEM DENEYSEL ÇALIŞMA A. Hyvnlrd yürütülen deneysel çlışm B. İnsnlrd yürütülen deneysel çlışm 8

9 GEREÇ VE YÖNTEM (1) A-HAYVANLARDA YÜRÜTÜLEN DENEYSEL ÇALIŞMA Her iki cinsiyetten Ağırlıklrı 25-4 g 2 det yetişkin fre Güniçi değişimleri engellemek için deneyler ynı zmn diliminde (9-17) ypıldı. Kn glukoz ölçümü için hyvnlrın kuyruk venlerinden kn lındı. Kn glukozu ölçüm yöntemi olrk glukoz ölçüm cihzı (glukometre ) kullnıldı. KTÜ Deney Hyvnlrı Etik Kurulu ndn ony (No:24/1) lındı. GEREÇ VE YÖNTEM (2) HAYVANLARIN ÇALIŞMA GRUPLARINA AYRILMASI İki üyük çlışm gruun yrıldı. ÇALIŞMA GRUPLARI KAN GLUKOZ DÜZEYLERİ NORMOGLİSEMİK GRUP 6-16 mg/dl HİPERGLİSEMİK GRUP > 2 mg/dl 9

10 GEREÇ VE YÖNTEM (3) NORMOGLİSEMİK DENEY GRUPLARI İki deney gruu oluşturuldu. 1.DENEY GRUBU İlçlrın kn glukoz düzeyine oln etkilerinin rştırıldığı grup 2.DENEY GRUBU İlçlrın glukoz yükleme testi üzerine etkilerinin rştırıldığı grup GEREÇ VE YÖNTEM (4) GLUKOZ YÜKLEME TESTİ DENEY PROTOKOLÜ Hyvnlr 12 stlik çlık periyodundn sonr glukoz yükleme testine lındılr. KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI İLAÇLAR GLUKOZ (1 g/kg) 1

11 GEREÇ VE YÖNTEM (5) HİPERGLİSEMİ PROTOKOLÜ Streptozosin (2 mg/kg; i.p) tek doz verildi. 72 st sonr kn glukoz düzeyleri ölçüldü. 2 mg /dl/ üzerindeki kn glukoz düzeyleri hiperglisemik olrk değerlendirildi. Hiperglisemik olrk kul edilen hyvnlrd çeşitli ilçlrın kn glukoz düzeylerine etkileri rştırıldı. DENEY GRUPLARI (1) NORMOGLİSEMİK DENEY GRUBU KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI (DAKİKA) 1 gruu (n=32) i. Serum fizyolojik (n=8) 15, 3, 6, 9 ii. Proksetin (5 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 iii. Proksetin (1 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 iv. Proksetin (2 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 1 gruu (n=24) i. Dizoksid (25 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9, 12, 18 ii. Dizoksid (25 mg/kg) sonrsı proksetin (1 mg/kg) (n=8) 15, 3, 45, 75, 9, 15, 135, 195 iii. Proksetin (1 mg/kg) sonrsı dizoksid (25 mg/kg) (n=8) 15, 3, 45, 6, 75, 15 1c gruu (n=8) Verpmil (2,5 mg/kg) sonrsı proksetin (1 mg/kg) 15, 3, 6, 9 1d gruu (n=8) 5-HT (2 mg/kg) 15, 3, 6, 9 11

12 DENEY GRUPLARI (2) NORMOGLİSEMİK DENEY GRUBU KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI (DAKİKA) 1e gruu (n=16) i. Metizerjid (1 mg/kg) sonrsı proksetin (1 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 ii. Ketnserin (1 mg/kg) sonrsı proksetin (1 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 1f gruu (n=16) i. Metizerjid (1 mg/kg) sonrsı 5-HT (2 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 ii. Ketnserin (1 mg/kg) sonrsı 5-HT (2 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 1g gruu (n=8) Verpmil (2,5 mg/kg) ve ketnserin (1 mg/kg) sonrsı 15, 3, 6, 9 proksetin (1 mg/kg) GLUKOZ YÜKLEME TESTİ UYGULANAN GRUP KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI (DAKİKA) i. Serum fizyolojik (n=8) 5, 1, 15, 2, 3, 35, 45, 75,12 ii. Proksetin (1 mg/kg) (n=8) 5, 1, 15, 2, 3, 35, 45, 75,12 iii. 5-HT (2 mg/kg) (n=8) 5, 1, 15, 2, 3, 35, 45, 75,12 HİPERGLİSEMİK DENEY GRUBU DENEY GRUPLARI (3) KAN GLUKOZ ÖLÇÜM ZAMANLARI (DAKİKA) 2 gruu (n=24) i. Proksetin (5 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 ii. Proksetin (1 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 iii. Proksetin (2 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 2 gruu (n=8) 5-HT (2 mg/kg) 15, 3, 6, 9 2c gruu (n=16) i. Metizerjid (1 mg/kg) sonrsı proksetin (1 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 ii. Ketnserin (1 mg/kg) sonrsı proksetin (1 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 2d gruu (n=16) i. Metizerjid (1 mg/kg) sonrsı 5-HT (2( 2 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 ii. Ketnserin (1 mg/kg) sonrsı 5-HT (2 mg/kg) (n=8) 15, 3, 6, 9 12

13 GEREÇ VE YÖNTEM (6) İNSANLARDA YÜRÜTÜLEN DENEYSEL ÇALIŞMA Açlık kn glukozu < 11 mg/dl Vücut kitle indeksi: sğlıklı gönüllü erkek KTÜ Tıp Fkültesi İlç Arştırmlrı Etik Kurulu ndn ony (No: 25/41) lındı. GEREÇ VE YÖNTEM (7) İNSANLARDA YAPILAN ÇALIŞMANIN PROTOKOLÜ Denekler 12 st çlık sonrsı deneye lındılr. Deneye şlmdn önce kn glukozu ve insülin ölçümü ypıldı. Deney sırsınd: - Glukoz düzeyleri: 3 dkiklık rlrl - İnsülin düzeyleri: 1 stlik rlrl ölçüldü. Çlışmnın sonund denekler stndrt ir öğünle eslendikten sonr (postprndiyl( postprndiyl) ) kn glukoz ve insülin düzeyleri ölçüldü. Aynı protokol ir hft sonr ynı deneklere proksetin (2 mg/gün) tek doz ğızdn 2ml su verildikten sonr yinelendi. 13

14 GEREÇ VE YÖNTEM (8) KULLANILAN İLAÇLAR ve ÖLÇÜM ALETLERİ Kn glukoz ölçüm leti (glukometre( glukometre) ) (Medisense( Optium, Aott) Kn glukoz ölçüm stikleri: Medisense Optium plus DENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASI Proksetin (SSRİ, Novrtis) Serotonin (5-hidroksitriptmin hidroksitriptmin, Sigm) Metizerjid (5-HT 1 ve 5-HT5 2 reseptör lokörü, Sigm) Ketnserin (5-HT 2 reseptör lokörü, Sigm) Dizoksid (Selektif ATP duyrlı potsyum knl ktivtörü, Sigm) Verpmil (Klsiyum knl lokörü, Sigm) İlçlr dizoksid hriç distile sud çözüldü. Dizoksid,1 M NOH de çözülerek hzırlndı. DENEYSEL İNSAN ÇALIŞMASI Proksetin (Pxil 2 mg lık tlet, Glxo-Smith Kline) GEREÇ VE YÖNTEM (9) İSTATİSTİKSEL YÖNTEMY Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunuldu. Gruplrın n şlng lngıç kn düzeyine d göre g krşı şılştırılmsınd Mnn-Whitney U testi. Gruplr rsı krşı şılştırmlrd Kruskl Wllis testi ve post hoc Mnn-Whitney U testi kullnıld ldı. Mnn-Whitney U testi için i in nlmlılık k değeri eri p<.5 kul edildi. Kruskl Wllis testi ve post hoc Mnn-Whitney U testinde ise nlmlılık k değeri eri olrk p<.16, p<.8 kul edildi. 14

15 BULGULAR (1) DENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASI BULGULARI BAŞLANGIÇ KAN GLUKOZU Her deney protokolü öncesi o deney protokolünde yer ln gruplrdki hyvnlrın ilç verilmeden önceki kn glukozu değerlerinin ortlmsıdır. Bu ortlm değer her grfikte düz çizgi ile ifde edilmiştir ,53 ± 4, ,,,,,,,, Zmn (dkik) serum fizyolojik PX (5 mg/kg) PX (1 mg/kg) PX (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ŞEKİL-2: Normoglisemik frelerde serum fizyolojik ve proksetin (PX; 5, 1, 2 mg/kg) in kn glukoz düzeyleri üzerine etkileri. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre, = p <.8, serum fizyolojik gruun göre. 15

16 ,33± 5, Zmn (dkik) PX (5 mg/kg) PX (1 mg/kg) PX (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ŞEKİL-3: Proksetin (PX, 5, 1, 2 mg/kg) in hiperglisemik frelerde kn glukoz düzeyi üzerine etkileri. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre , 25 ± 9, ,,,,,,,, Zmn (dkik) SF, PX Glukoz Serum fizyolojik PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ŞEKİL-4: Normoglisemik frelerde glukoz yükleme testi üzerine serum fizyolojik (SF) ve proksetin (PX; 1 mg/kg) nin etkileri. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre, = p <.5 SF gruun göre. 16

17 ,5 ± 9, Zmn (dkik) Dizoksid (25 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ŞEKİL-5: Dizoksid (25 mg/kg) in normoglisemik frelerde kn glukoz düzeyi üzerine etkisi. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre , 88 ± 1, Glukoz ( m g /dl) ,5 ± 9, Zmn (dkik) Dizoksid (25 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Zmn (dkik) Dizoksid PX Dizoksid (25 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ŞEKİL-6: Normoglisemik frelerde dizoksid (25 mg/kg) vrlığınd proksetin (PX; 1 mg/kg) in kn glukoz düzeyi üzerine etkisi. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre. 17

18 ,5 ± 9, Zmn (dkik) , 88 ± 1, Zmn (dkik) Dizoksid PX 15 1 Dizoksid (25 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Dizoksid (25 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu 141,88 ± 1, Zmn (dkik) PX Dizoksid PX (1 mg/kg) + Dizoksid (25 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ŞEKİL-7: Normoglisemik frelerde proksetin (PX; 1 mg/kg) vrlığınd kn glukoz düzeyi üzerine dizoksid (25 mg/kg) in etkisi. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur ,6 ± 9, Verpmil Zmn (dkik) PX Verpmil (2,5 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ŞEKİL-8: Normoglisemik frelerde verpmil (2,5 mg/kg) vrlığınd proksetin (PX; 1 mg/kg) in kn glukoz düzeyleri üzerine etkisi. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p<.5, şlngıç kn glukozu değerine göre. 18

19 A 435,5±7, ,6± 6, Zmn (dkik) 5-HT (Norml fre; 2 mg/kg) Normoglisemik fre şlngıç kn glukozu 5-HT (Hiperglisemik fre; 2 mg/kg)) Hiperglisemik fre şlngıç kn glukozu ŞEKİL-9 (A): 5-HT (2 mg/kg) nin normoglisemik ve hiperglisemik frelerde kn glukoz düzeyi üzerine etkileri. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre. Bşlngıç kn glukozun göre % değişme B Zmn (dkik) 5-HT (Normoglisemik fre; 2 mg/kg) 5-HT (Hiperglisemik fre; 2 mg/kg) ŞEKİL-9 (B):5-HT (2 mg/kg) nin normoglisemik ve hiperglisemik frelerde şlngıç kn glukozun göre yüzde değişimi. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre. 19

20 , 25 ± 9, ,,,,,,c,,,c,,,,,c,,,,, Zmn (dkik) SF, 5-HT,PX Glukoz Serum fizyolojik PX (1 mg/kg) 5-HT (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Şekil-1: Normoglisemik frelerde glukoz yükleme testi üzerine serum fizyolojik (SF), proksetin (PX; 1 mg/kg) ve 5-HT (2 mg/kg) nin etkileri. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre, = p <.16, serum fizyolojik gruun göre, c= p <.16, 5-HT gruun göre , 75± 6, PX (1 mg/kg) Zmn (dkik) PX (1 mg/kg) + M (1 mg/kg) PX (1 mg/kg) + K (1 mg/kg) şlngıç kn glukozu ŞEKİL-11: Proksetin (PX; 1 mg/kg) in normoglisemik frelerde kn glukoz düzeyinde yptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör ntgonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg), ketnserin (K; 1 mg/kg)] etkileri.veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre; = p <.16, proksetin gruun göre. 2

21 ,12 ± 3, Zmn (dkik) 5-HT(2 mg/kg) 5-HT(2 mg/kg) + K (1 mg/kg) 5-HT (2 mg/kg) + M (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ŞEKİL-12: 5-HT (2 mg/kg) nin normoglisemik frelerde kn glukoz düzeyinde yptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör ntgonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg); ketnserin (K; 1 mg/kg)] etkileri. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre, =p <.16, 5-HT gruun göre ,85 ± 7, Zmn (dkik) PX (1 mg/kg) K (1 mg /Kg) + PX (1 mg/kg) M (1 kg/kg) + PX (1 mg:/kg) Hiperglisemik fre şlngıç kn glukozu ŞEKİL-13: Proksetin (PX; 1 mg/kg) in hiperglisemik frelerde kn glukoz düzeyinde yptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör ntgonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg), ketnserin (K; 1 mg/kg)] etkileri. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre, = p <.16, proksetin gruun göre. 21

22 ,56 ± 13, Zmn (dkik) 5-HT (2 mg/kg) K (1 mg /Kg) + 5-HT (2 mg/kg) M (1 kg/kg) + 5- HT (2 mg:/kg) hiperglisemik fre şlngıç kn glukozu ŞEKİL-14: 5-HT (2 mg/kg) nin hiperglisemik frelerde kn glukoz düzeyinde yptığı değişiklikler üzerine serotonin reseptör ntgonistlerinin [metizerjid (M; 1 mg/kg), ketnserin (K, 1 mg/kg)] etkileri. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, şlngıç kn glukozu değerine göre, = p <.16, 5-HT gruun göre , 33± 9, ,6 ± 9, Verpmil Zmn (dkik) PX Verpmil (2,5 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Zmn (dkik) Verpmil Ketnserin PX Verpmil (2,5 mg/kg) + Ketnserin (1 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Şekil-15: Normoglisemik frelerde verpmil (2,5 mg/kg) ve ketnserin (1 mg/kg) vrlığınd proksetin (PX; 1 mg/kg) in kn glukozu üzerine etkisi. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. 22

23 BULGULAR (2) DENEYSEL İNSAN ÇALIŞMASI BULGULARI PP Zmn (dkik) Kontrol gruu PX (2 mg) ŞEKİL-16: Sğlıklı gönüllülerde proksetinin çlık ve postprndiyl (PP) kn glukozu üzerine etkisi. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. 23

24 İnsülin (uiu/ml) PP Zmn (st) Kontrol gruu PX (2 mg) ŞEKİL-17: Sğlıklı gönüllülerde proksetinin çlık ve postprndiyl (PP) insülin düzeyleri üzerine oln etkisi üzerine etkisi. Veriler ortlm ± stndrt ht olrk sunulmuştur. = p <.5, kontrol gruun göre. TARTIŞMA DENEYSEL HAYVAN ÇALIŞMASI BULGULAR (1) Proksetin kullnıldığı tüm dozlrd kn glukoz düzeyini hem normoglisemik hem de hiperglisemik frelerde nlmlı olrk düşürdü. Proksetin, glukoz yükleme testinde gözlenmesi eklenen profili ozdu. YORUM (1) Bu ulgulr, proksetinin ypmış olduğu kn glukozunu düşürücü etkisinin u çıdn en elirleyici fktör oln İNSÜLİN üzerinden olileceğini düşündürmektedir ,53 ± 4,56,,,,,,,, Zmn (dkik) Zmn (dkik) 392,33± 5,9 Glukoz (m g /d l) , 25 ± 9,28 12, 1,,,,,,, Zmn (d kik) SF, PX Glukoz serum fizyolojik PX (5 mg/kg) PX (1 mg/kg) PX (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu PX (5 mg/kg) PX (1 mg/kg) PX (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu Serum fizyolojik PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu 24

25 TARTIŞMA (1) β-hücresinde İNSÜLİN N SALGILANMASINDA ROL OYNAYAN MEKANİZMALAR K ATP knllrı Voltj ğı ğımlı klsiyum knllrı İP 3 ve camp TARTIŞMA (2) BULGULAR (2) Dizoksid (K ATP knl ktivtörü) ) kn glukoz düzeyinde yükselmeye y neden oldu. Dizoksidden sonr verilen proksetin, dizokside ğlı oluşn u rtışı önledi ve kendi gözlenen kn glukozu düşürücü etkisini devm ettirdi. YORUM (2) Bu ulgulr, proksetinin K ATP knllrını kptrk hücrede h depolrizsyon yrtıp insülin slgılnms lnmsın n yol çtığı ığını düşündürmektedir ,5 ± 9, Zmn (dkik) Dizoksid (25 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu , 88 ± 1, Zmn (dkik) Dizoksid PX Dizoksid (25 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu 25

26 TARTIŞMA (3) BULGULAR (3) Proksetinden sonr dizoksid verilmiş hyvnlrd proksetinin kn glukozunu düşürücü etkisi ve dizoksidin kn glukozunu yükseltici etkisi gözlenemedi. YORUM (3) Bu ulgulr, proksetinin insülin slgıltmsınd K ATP knllrın ek şk meknizmlrın d rolünün olileceğini düşündürmektedir ,88 ± 1, Zmn (dkik) PX Dizoksid PX (1 mg/kg) + Dizoksid (25 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu TARTIŞMA (4) BULGULAR (4) Proksetinin kn glukozunu düşürücü etkisi verpmil trfındn önlenemedi. YORUM (4) Bu ulgulr proksetinin u etkisinin voltj ğımlı klsiyum knllrındn giren klsiyum ğımlı olmdığını düşündürmektedir Verpmil 118,6 ± 9, Zmn (dkik) PX Verpmil (2,5 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu 26

27 TARTIŞMA (5) SEROTONERJİK MEKANİZMALAR? 5-HT, insülin slgılnmsı ve kn glukozunun regülsyonund rolü olduğun dir çlışmlr mevcuttur. Bu meknizmd serotonerjik reseptörler (5-HT 1 ve 5-HT5 2 ) in rolü vrdır. (Ymd J et l, 1988, 1989,1999; Sugimoto Y et l, 199; Zhou Z et l, 1996 ) TARTIŞMA (6) BULGULAR (5) 5-HT, proksetine enzer ir içimde kn glukoz düzeyini normoglisemik ve hiperglisemik frelerde düşürdü. 5-HT, glukoz yükleme testinde, proksetinin yptığı düşüşe enzer ir düşüş gösterdi. YORUM (5) Bu ulgulrın prelelliği, proksetinin kn glukozu üzerine etkilerinde serotonerjik meknizmlrın rcılık ettiğini göstermektedir A Zmn (dkik) 5-HT (Norml fre; 2 mg/kg) Normoglisemik fre şlngıç kn glukozu,,,,,,c,,,c,, 5-HT (Hiperglisemik fre; 2 mg/kg)) 435,5±7,66 124,6± 6,84 Hiperglisemik fre şlngıç kn glukozu 126, 25 ± 9, Zmn (dkik) SF, 5-HT,PX Glukoz,,,c,,,,, Serum fizyolojik PX (1 mg/kg) 5-HT (2 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu 27

28 TARTIŞMA (7) BULGULAR (6) 5-HT ve proksetinin kn glukozunu düşürücü etkilerini ketnserin hem normoglisemik hem hiperglisemik frelerde önlerken, metizerjid u çıdn sdece normoglisemik frelerde etkili oldu. YORUM (6) Bu ulgulrın prlelliği proksetinin kn glukoz düzeyini düşürücü etkisinde rol oynyn serotonerjik olylr 5-HT 1 ve 5-HT5 2 reseptörlerinin rcılık ettiğini, hiperglisemik ir fktör söz konusu olduğund 5-HT 2 reseptörlerinin ön pln çıktığını kl getirmektedir. G lukoz (mg/dl) , 75± 6,1 G lukoz (m g/dl) ,12 ± 3,36 G lu k o z (m g /d l) ,85 ± 7,35 G lu k o z ( m g /d l) ,56 ± 13, Zmn (dkik) Zmn (dkik) Zmn (dkik) PX (1 mg/kg) Zmn (dkik) PX (1 mg/kg) + M (1 mg/kg) PX (1 mg/kg) + K (1 mg/kg) şlngıç kn glukozu 5-HT(2 mg/kg) 5-HT(2 mg/kg) + K (1 mg/kg) 5-HT (2 mg/kg) + M (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu PX (1 mg/kg) K (1 mg /Kg) + PX (1 mg/kg) M (1 kg/kg) + PX (1 mg:/kg) Hiperglisemik fre şlngıç kn glukozu 5-HT (2 mg/kg) K (1 mg /Kg) + 5-HT (2 mg/kg) M (1 kg/kg) + 5- HT (2 mg:/kg) hiperglisemik fre şlngıç kn glukozu TARTIŞMA (8) BULGULAR (7) Verpmil ile voltj ğımlı klsiyum knllrının kptılmsın rğmen proksetinin kn glukozunu düşürücü etkisi devm etti, ketnserin uygulndıgınd ise u etki ortdn klktı. YORUM (7) Bu ulgulr, proksetinin kn glukozunu düşürücü etkisinde, ekstrsellüler klsiyumdn ğımsız ir meknizmyl muhtemelen 5-HT5 2 reseptörlerinin rcılık ettiği ir hücre içi klsiyum rtışının rol oynyileceğini düşündürmektedir Zmn (dkik) Verpmil Ketnserin PX 128, 33± 9,84 Verpmil (2,5 mg/kg) + Ketnserin (1 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu ,6 ± 9, Zmn (dkik) Verpmil PX Verpmil (2,5 mg/kg) + PX (1 mg/kg) Bşlngıç kn glukozu 28

29 TARTIŞMA (9) DENEYSEL İNSAN ÇALIŞMASI BULGULAR (8) Proksetin,, çlık ve postprndiyl kn glukozu ve çlık insülin düzeyi üzerine elirgin ir etki oluşturmzken, postprndiyl insülin düzeyini nlmlı ir içimde rtırdı. YORUM (8) Bu ulgulr, glukoz gii insülin slgılnmsını tetikleyici ir fktör devreye girdiğinde proksetinin insülin slgılnmsı üzerine etkisinin dh elirgin olcğını göstermektedir. İnsülin (uiu/ml) PP Zmn (dkik) Kontrol gruu PX (2 mg) PP Zmn (st) Kontrol gruu PX (2 mg) SONUÇLAR Proksetinin normoglisemik ve hiperglisemik hyvnlrd insülin slgılnmsınd ir rtış ğlı kn glukozunu düşürücü etkisinde serotoninerjik meknizmlrın rolünün olileceği, Hiperglisemik ir durum olduğund insülin slgılnmsını dh elirgin ir içimde yükselteileceği, Glukoz yükleme testini insnlrd etkileme olsılığının ulunduğu, Kn glukozunun regülsyonunun sorunlu olduğu durumlrd süreci krmşıklştırileceği söyleneilir. 29

30 YAPILMASI PLANLANANLAR İnsnlrd glukoz tolerns testini nsıl etkileyeceği, Hyvnlrd insülin düzeyine etkisi β hücre kültk ltürlerinde proksetinin etkisi TEŞEKKÜR Prof.Dr. Ersin YARIŞ Prof.Dr. Nuri İhsn KALYONCU Yrd.Doç.Dr. Mine KADIOĞLU DUMAN Arş.Görv Görv.Dr. Cuny ÜLKÜ Arş. Görv.. Dr. Efnn MUCİ 3

31 31

32 32