Pulmoner hipertansiyon tanı ve tedavi kılavuzu

Transkript

1 Europen Hert Journl (2009) 30, doi: /eurhertj/ehp297 ESC KILAVUZLARI Pulmoner hipertnsiyon tnı ve tedvi kılvuzu Avrup Krdiyoloji Derneği (ESC) ve Avrup Solunum Derneği (ERS) Pulmoner Hipertnsiyon Tnı ve Tedvi Görev Gruu trfındn oluşturulmuş ve Uluslrrsı Klp ve Akciğer Trnsplntsyonu Derneği (ISHLT) trfındn onylnmıştır Yzrlr/Görev Gruu Üyeleri: Nzzreno Gliè (Bşkn) (İtly)*; Mrius M. Hoeper (Almny); Mrc Humert (Frns); Adm Toricki (Polony); Jen-Luc Vchiery (Frns); Jon Alert Brer (İspny); Murice Beghetti (İsviçre); Pul Corris (İngiltere); Sen Gine (İrlnd); J. Simon Gis (İngiltere); Miguel Angel Gomez-Snchez (İspny); Guillume Jondeu (Frns); Wlter Klepetko (Avustury); Christin Opitz (Almny); Andrew Pecock (İngiltere); Lewis Ruin (ABD); Michel Zellweger (İsviçre); Gerld Simonneu (Frns) ESC Uygulm Kılvuzu Komitesi (UKK/CPG, Committee for Prctice Guidelines): Alec Vhnin (Bşkn) (Frns); Angelo Auricchio (İsviçre); Jeroen Bx (Hollnd); Cludio Ceconi (İtly); Veronic Den (Frns); Gersimos Filipptos (Yunnistn); Christin Funck-Brentno (Frns); Richrd Hos (İngiltere); Peter Kerney (İrlnd); Theres McDongh (İngiltere); Keith McGregor (Frns); Bogdn A. Popescu (Romny); Zeljko Reiner (Hırvtistn); Udo Sechtem (Almny); Per Anton Sirnes (Norveç); Michl Tender (Polony); Pnos Vrds (Yunnistn); Petr Widimsky (Çek Cumhuriyeti) Belgeyi Gözden Geçirenler: Udo Sechtem (UKK İnceleme Koordintörü) (Almny); Nwwr Al Attr (Frns); Felicit Andreotti (İtly); Michel Aschermnn (Çek Cumhuriyeti); Riccrdo Asteggino (İtly); Ry Benz (ABD); Rolf Berger (Hollnd); Dmien Bonnet (Frns); Mrion Delcroix (Belçik); Luke Howrd (İngiltere); Anstsi N Kitsiou (Yunnistn); Irene Lng (Avustury); Aldo Mggioni (İtly); Jens Erik Nielsen-Kudsk (Dnimrk); Myung Prk (ABD); Psqule Perrone-Filrdi (İtly); Suznn Price (İngiltere); Mri Teres Suirn Domenech (İspny); Anton Vonk-Noordegrf (Hollnd); Jose Luis Zmorno (İspny) Bütün yzrlrın ve değerlendirmecilerin çıkr çtışmsı eyn formlrın ESC we sitesinden erişim olnğı ulunmktdır: org/guidelines İçindekiler Kısltmlr... 2 Önsöz Giriş Tnımlr Pulmoner hipertnsiyonun klinik sınıflndırılmsı Pulmoner hipertnsiyonun ptolojisi Pulmoner hipertnsiyonun iyoptolojisi Pulmoner hipertnsiyonun genetiği, epidemiyolojisi ve risk fktörleri Pulmoner rteriyel hipertnsiyon (1. grup) Tnı Klinik tlo Elektrokrdiyogrm Torks grfisi *Yzışm dresi: Institute of Crdiology, Bologn University Hospitl, Vi Mssrenti, 9, Bologn, İtly. Tel: , Fks: E-post: [email protected] Avrup Krdiyoloji Derneği (ESC) Kılvuzlrı nın içeriği ylnızc ireysel ve eğitim mçlı kullnım için yyımlnmktdır. Ticri kullnım izin verilmemektedir. ESC Kılvuzlrı nın hiçir ölümü ESC nin yzılı izni olmksızın tercüme edilemez, hiçir şekilde çoğltılmz. Europen Hert Journl ın yyımcısı ve ESC dın u tür izinler konusund yetkili oln Oxford University Press e yzılı şvuruyl izin lınilir. Uyrı: ESC Kılvuzlrı, yzıldıklrı dönemde vr oln knıtlrın dikktli ir şekilde gözden geçirilmesinden sonr ESC nin vrdığı görüşleri ynsıtmktdır. Sğlık uzmnlrının klinik yrgıy vrırken unlrın hepsini dikkte lmlrı tvsiye edilir. Bununl erer kılvuzlr, tek tek hstlr söz konusu olduğund y d hstlr, ynı zmnd uygun ve gerekli koşullrd hstnın velisi vey kıcısın dnışrk doğru krr verme konusund sğlık uzmnlrının ireysel yükümlülüklerini ortdn kldırmz. Reçete edilen ilç vey cihzlrl ilgili kurl ve ysl hükümlerin geçerliliğini kontrol etmek de sğlık uzmnlrının sorumluluğunddır. Europen Society of Crdiology Bütün hklrı sklıdır. İzin için e-post dresi: [email protected]

2 7.1.4 Solunum fonksiyon testleri ve rteriyel kn gzlrı Ekokrdiyogrfi Ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisi Yüksek çözünürlüklü ilgisyrlı tomogrfi, kontrstlı ilgisyrlı tomogrfi ve pulmoner njiyogrfi Krdiyk mnyetik rezonns görüntülemesi Kn testleri ve immünoloji Adominl ultrson görüntülemesi Sğ klp kteterizsyonu ve vzorektivite Tnısl lgoritm Ağırlık derecesinin tyini değerlendirilmesi Klinik, ekokrdiyogrfik ve hemodinmik prmetreler Egzersiz kpsitesi Biyokimysl göstergeler Kpsmlı prognoz değerlendirmesi Hstnın durumunun tnımlnmsı Tedvi hedefleri ve izleme strtejisi (yrıc kz. Bölüm ve Tlo 22) Tedvi Genel önlemler Fiziksel ktivite ve gözetim ltınd rehilitsyon.. 19 Geelik, doğum kontrolü ve menopoz sonrsı hormon tedvisi Seyht Psikososyl destek Enfeksiyonlrın önlenmesi Elektif cerrhi Destek tedvisi Orl ntikogülnlr Diüretikler Oksijen Digoksin Özgül ilç tedvisi Klsiyum knl lokerleri Prostnoidler Endotelin reseptör ntgonistleri Fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri Deneysel ileşikler ve lterntif tıi strtejiler Kominsyon tedvisi İlç etkileşimleri Aritmi tedvisi Blonlu triyl septostomi Trnsplntsyon Tedvi lgoritmsı Yşm sonu kımı ve etik konulr Özgül pulmoner rteriyel hipertnsiyon lt tipleri Pediytrik pulmoner rteriyel hipertnsiyon Tnı Tedvi Doğumsl krdiyk şntlrl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon Tnı Tedvi Bğ dokusu hstlıklrıyl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon Tnı Tedvi Portl hipertnsiyonl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon Tnı Tedvi İnsn ğışıklık eksikliği virüsüyle ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon Tnı Tedvi Pulmoner venooklüzif hstlık ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz (1 gruu) Pulmoner venooklüzif hstlık Tnı Tedvi Pulmoner kpiller hemnjiyomtoz Sol klp hstlığın ğlı pulmoner hipertnsiyon (2. grup) Tnı Tedvi Akciğer hstlıklrın ve/vey hipoksiye ğlı pulmoner hipertnsiyon (3. grup) Tnı Tedvi Kronik tromoemolik pulmoner hipertnsiyon (4. grup) Tnı Tedvi Pulmoner rteriyel hipertnsiyon sevk merkezinin tnımı Kynklr Kısltmlr 6DYT AIR ALPHABET APAH ARIES ASD BAS BDH BENEFIT BNP BREATHE BT COMBI DKH DSÖ-FS EARLY EKG ERA HIV 6 dkiklık yürüme testi Rstgele Yöntemli Aerosollü İloprost Çlışmsı (Aerosolized Iloprost Rndomized study) Arteriyel Pulmoner Hipertnsiyon ve Berprost Avrup Çlışmsı (Arteril Pulmonry Hypertension And Berprost Europen Tril) diğer hstlıklrl ilişkili pulmoner rteriyel hipertnsiyon (ssocited pulmonry rteril hypertension) Pulmoner rteriyel hipertnsiyond rstgele yöntemli çift kör, plseo kontrollü, çok merkezli mrisentn etkinlik çlışmsı (Amrisentn in pulmonry rteril hypertension, Rndomized, doule-lind, plceocontrolled, multicentre, Efficcy Study) triyl septl defekt lonlu triyl septostomi ğ dokusu hstlığı Bosentnl İnoperl Kronik Tromoemolik Pulmoner Hipertnsiyon Formlrınd Sğlnn Etkiler (Bosentn Effects in inoperle Forms of chronic Thromoemolic pulmonry hypertension) eyin ntriüretik peptidi Bosentn ile Rstgele Yöntemli Endotelin Antgonisti Tedvisi Çlışmsı (Bosentn Rndomised tril of Endothelin Antgonist THErpy) ilgisyrlı tomogrfi İdiyoptik pulmoner rteriyel hipertnsiyond osentn ve erosollü iloprost kominsyon tedvisi çlışmsı (COMintion therpy of Bosentn nd erosolised Iloprost in idiopthic pulmonry rteril hypertension) doğumsl klp hstlığı Düny Sğlık Örgütü fonksiyonel sınıfı Hfif semptomtik pulmoner rteriyel hipertnsiyon hstlrınd endotelin ntgonisti çlışmsı (Endothelin Antgonist tril in mildly symptomtic pulmonry rteril hypertension ptients) elektrokrdiyogrfi endotelin reseptör ntgonisti insn ğışıklık eksikliği virüsü (humn 2

3 immunodeficiency virus) INR uluslrrsı normlleştirilmiş orn (interntionl normlized rtio) i.v. intrvenöz İPAH idiyoptik pulmoner rteriyel hipertnsiyon KD klp deisi Kİ krdiyk indeks KKB klsiyum knl lokeri KOAH kronik ostrüktif kciğer hstlığı KTEPH kronik tromoemolik pulmoner hipertnsiyon LV sol ventrikül (left ventricle) NO nitrik oksit NT-proBNP N-terminl pro-eyin ntriüretik peptid PAB pulmoner rter sıncı PACES Pulmoner rteriyel hipertnsiyond epoprostenol ve sildenfil kominsyon çlışmsı (Pulmonry Arteril hypertension Comintion study of Epoprostenol nd Sildenfil) PAH pulmoner rteriyel hipertnsiyon PA pulmoner rter PEA pulmoner endrterektomi PHIRST Pulmoner rteriyel hipertnsiyond tdlfile ynıt çlışmsı (Pulmonry rteril Hypertension nd ReSponse to Tdlfil) PH pulmoner hipertnsiyon PKUB pulmoner kpiller uç sıncı (PWP, pulmonry wedge pressure) PVD pulmoner vsküler direnç PVOH pulmoner venooklüzif hstlık RAP sğ triyl sınç (right triyl pressure) RKÇ rstgele yöntemli kontrollü çlışm SKK sğ klp kteterizsyonu (right hert ctheteriztion) RV sğ ventrikül (right ventricle) STEP Pulmoner rteriyel hipertnsiyond osentn ile kominsyon hlinde inhle iloprost tedvisinin değerlendirildiği güvenlik ve pilot etkinlik çlışmsı (Sfety nd pilot efficcy Tril of inhled iloprost in comintion with osentn for Evlution in Pulmonry rteril hypertension) STRIDE Egzersiz İşlev Bozukluğunu Gidermede Sitkssentn (Stixsentn To Relieve ImpireD Exercise) SUPER Pulmoner rteriyel hipertnsiyond sildenfil uygulmsı (Sildenfil Use in Pulmonry rteril hypertension) TAPSE triküspit nüler pln sistolik esneme mesfesi TBG trnspulmoner sınç grdynı (ortlm PAB ortlm PKUB) TRIUMPH Şiddetli pulmoner rteriyel hipertnsiyonlu hstlrd inhle treprostinil sodyum (inhled TReprostInil sodium in Ptients with severe Pulmonry rteril Hypertension) Önsöz Kılvuzlr ve Uzmn Görüş Birliği Belgeleri, hekimlerin elirli ir hstlığı ulunn tipik ir hst için en iyi tedvi strtejilerini seçeilmesine yrdım etmek mcıyl, sonlnım üzerindeki etkiyi ve elirli tnı y d tedvi yöntemlerinin risk-yrr ornlrını d dikkte lrk, elli ir konudki ütün güncel knıtlrı özetleyen ve değerlendiren elgelerdir. Kılvuzlr ders kitplrının yerine geçemez. Tıi kılvuzlrın ysl nlmlrı dh önce trtışılmıştır. Son yıllrd Avrup Krdiyoloji Derneği (ESC, Europen Society of Crdiology) ve diğer dernek ve örgütler trfındn çok syıd Kılvuz ve Uzmn Görüş Birliği Belgesi yyımlnmıştır. Klinik uygulm üzerindeki etkisi nedeniyle, ütün krrlrı kullnıcı çısındn pçık kılmk için kılvuz geliştirme konusund klite ölçütleri elirlenmiştir. ESC Kılvuzlrı ve Uzmn Görüş Birliği Belgeleri nin oluşturulmsın ve yyınlnmsın ilişkin tvsiyelere ESC we sitesinin kılvuzlr ölümünden erişileilir ( Kısc, çlışm lnlrındn uzmnlr seçilir ve u kişiler elli ir hstlıkt tedvi ve/vey korunmy ilişkin yyımlnmış knıtlrı kpsmlı olrk gözden geçirir. Yyımlnmmış klinik çlışm sonuçlrı değerlendirmeye dhil edilmez. Risk-yrr ornının değerlendirilmesi de dhil olmk üzere, tnı ve tedviye ilişkin işlemler eleştirel yklşıml ele lınır. Veri ulunmsı durumund, dh geniş topluluklr ilişkin eklenen sğlık sonlnımı thminleri de dhil edilir. Tlo 1 ve 2 de özetlendiği gii, önceden tnımlnmış ölçekler temelinde elli tedvi seçeneklerine ilişkin tvsiyelerin gücü ve knıt düzeyi trtılır ve derecelendirilir. Metinleri kleme ln kurullrdki uzmnlrdn, gerçek y d potnsiyel çıkr çtışmsı olrk lgılnilecek ütün ilişkilerini çıklmlrı istenmektedir. Bu ildirim formlrı ESC nin merkezi oln Avrup Klp Evi ndeki dosylrd sklnmktdır. Metnin yzımı sırsınd çıkr çtışmlrı çısındn meydn geleilecek ütün değişikliklerin ESC ye ildirilmesi zorunludur. Görev Gruu nun rporu mli çıdn ylnızc ESC ve Avrup Solunum Derneği (ERS) ortk fonlrıyl desteklenmiş ve endüstrinin herhngi ir müdhlesi olmksızın geliştirilmiştir. ESC Uygulm Kılvuzlrı Komitesi (UKK), Görev Gruplrı nın, uzmn gruplrının vey görüş irliği pnellerinin oluşturduğu yeni Kılvuzlr ve Uzmn Görüş Birliği Belgeleri nin hzırlnmsını yönlendirir ve koordine eder. Komite yrıc u Kılvuzlrın ve Uzmn Görüş Birliği Belgeleri nin y d çıklmlrın onylnmsı sürecinden de sorumludur. Belge son hline getirilip Görev Gruu ndki ütün uzmnlr trfındn onylndıktn sonr, incelenmek üzere dışrıdn uzmnlr sunulur. Belge gözden geçirilir ve nihi olrk ESC Uygulm Kılvuzlrı Komitesi trfındn onylnrk yyımlnır. Pulmoner hipertnsiyon tnı ve tedvi kılvuzu ESC ve ERS nin oluşturduklrı ortk Görev Gruu trfındn geliştirilmiş ve u elge ESC Uygulm Kılvuzu Komitesi ve ERS Bilimsel Komitesi trfındn onylnmıştır. Yyımdn sonr mesjın yyılmsı elirleyici önem tşımktdır. Cep kitı oyutund nüshlr ve kişisel kullnım mcıyl indirileilen dijitl destekli sürümler hizmet ortmınd kullnım için yrrlıdır. Bzı rştırmlrd hedeflenen kullnıcılrın ir ölümünün kılvuzlrın vrlığındn herdr olmdıklrı y d unlrı hyt geçirmedikleri gösterilmiştir. Bu yüzden yeni kılvuzlr için uygulm progrmlrı oluşturulmsı ilginin yyılmsı çısındn önemli ir ileşen oluşturmktdır. ESC, üyesi oln Ulusl Derneklere ve Avrup dki önde gelen knt önderlerine yönelik toplntılr örgütlemektedir. Ayrıc, kılvuzun ESC üyesi dernekler trfındn onylnmsındn ve ulusl dile çevrilmesinden sonr ülkeler düzeyinde de uygulm toplntılrı düzenleneilir. Klinik tvsiyelerin tm olrk uygulnmsı durumund sonlnımın olumlu etkileneceği gösterildiğinden, uygulm progrmlrın ihtiyç vrdır.

4 Tlo 1 Tvsiye sınıflrı Tvsiye Sınıflrı Tnım Sınıf I Belli ir tedvi vey işlemin kârlı, yrrlı ve etkili olduğun ilişkin knıt ve/vey genel görüş irliği Sınıf II Belli ir tedvi vey işlemin yrrlı/etkili olduğun ilişkin çelişkili knıtlr ve/vey frklı görüşler Sınıf II Knıtlrın/görüşlerin ğırlığı yrrlılık/etkililik yönünde Sınıf II Knıtlr/görüşler yrrlılık/etkililiği dh z destekliyor Sınıf III Belli ir tedvi y d işlemin yrrlı/etkili olmdığı, zı durumlrd zrrlı olileceği yönünde knıt y d genel görüş irliği Tlo 2 Knıt düzeyleri Knıt Düzeyi A Knıt Düzeyi B Knıt Düzeyi C Veriler irden çok rstgele yöntemli klinik çlışmdn y d met-nlizden elde edilmiştir Veriler tek ir rstgele yöntemli klinik çlışmdn vey rstgele yöntem kullnılmyn üyük oyutlu çlışmlrdn elde edilmiştir Uzmnlrın görüş irliği ve/vey küçük oyutlu çlışmlr, geriye dönük çlışmlr, kyıt çlışmlrı Y d tnı testleri vey strtejileri söz konusu olduğund geniş çplı doğruluk vey sonlnım çlışmsı y d çlışmlrı. Görüldüğü gii Kılvuz y d Uzmn Görüş Birliği elgesi yzm görevi sdece en yeni rştırm sonuçlrını ir ry getirmekten iret değildir, tvsiyeler için eğitim rçlrı ve uygulm progrmlrı geliştirmeyi de kpsr. Klinik rştırm, kılvuz yzm ve unlrı klinik uygulmy sokm çemeri nck gerçek yşmdki uygulmlrın u kılvuzlrdki tvsiyelere uygun olduğunu doğrulyck nket ve kyıt işlemleri gerçekleştirilirse tmmlnmış olilir. Bu gii nket ve kyıtlr kılvuzlrın uygulmy konulmsının hst sonlnımlrı üzerindeki etkisini değerlendirmeye de olnk sğlr. Kılvuzlr ve tvsiyeler hekimlerin ve sğlık hizmeti sunn diğer kişilerin günlük uygulmlrın ilişkin krrlr lmlrın yrdım etmektedir; ununl irlikte, tek tek hstlrın tedvisine ilişkin nihi krr, hstnın kımındn sorumlu hekim trfındn verilmelidir. 1. Giriş Pulmoner hipertnsiyon (PH) tnı ve tedvi kılvuzu ile hekimlere PH hstlrının tedvisine ilişkin güncelleştirilmiş teorik ve prtik ilgilerin sğlnmsı hedeflenmektedir. Bu konu irden çok uzmnlık lnını ilgilendirdiği ve frklı hekimlerin frklı kış çılrın gereksinim duymlrı mümkün olduğu için, u kılvuz heterojen gereksinimler rsınd ir uzlşm olrk ele lınmlıdır. Bu Kılvuz elgesinin yeni özellikleri şunlrdır: Bu Kılvuz ESC ve ERS trfındn oluşturuln ir ortk Görev Gruu trfındn geliştirilmiştir. Görev gruun yrıc, Uluslrrsı Klp ve Akciğer Trnsplntsyonu Derneği ve Avrup Pediytrik Krdiyoloji Birliği üyeleri de dhil edilmiştir. PH çok syıd klinik durumd gelişeilen ir hemodinmik ve fizyoptolojik durumdur (Tlo 3). Bunlr kendine özgü klinik krkteristikleri oln ltı klinik gru yrılmıştır. 1 6 (Tlo 4). Bu klinik gruplr rsındki dikkt çekici frklılıklrı yrıntılı olrk çıklığ kvuşturmk mcıyl irinci ölümde her irinin ptolojik, iyoptolojik, genetik ve epidemiyolojik özellikleri ve risk fktörleri krşılştırılmktdır. İkinci ölümde ise, her grupl ilgili klinik tlo, tnısl özellikler ve tedvi konulrınd dh prtik ilgiler verilmektedir. PH den kuşkulnıln hstlrd tnısl strteji elirleyici önemde olduğu için, pulmoner rteriyel hipertnsiyon (PAH, 1. grup) yrıln ölümde yeni ir tnısl lgoritm sunulmktdır. Bu durumd tnı diğer ütün PH gruplrının dışlnmsını gerektirmektedir. PAH (Tlo 4 ve 5), u lnd özgül tedviler ulunmsı nedeniyle dh kpsmlı olrk tnımlnn ir durumdur. Son zmnlrd

5 Tlo 3 Hemodinmik pulmoner hipertnsiyon tnımlrı Tnım Özellikler Klinik grup(lr) Pulmoner hipertnsiyon (PH) Prekpiller PH Postkpiller PH Psif Rektif (orntısız) yyımlnn rstgele yöntemli kontrollü çlışmlr (RKÇ ler) temelinde, güncelleştirilmiş knıt düzeyleri ve tvsiye dereceleri ve frklı coğrfi ölgelerde güncel ony durumlrıyl yeni ir tedvi lgoritmsı geliştirilmiştir. Hstlığın ğırlık derecesinin değerlendirilmesi, tedvi hedefleri ve izleme strtejisine ilişkin tnımlr d kpsnmıştır. Pediytrik PAH d dhil olmk üzere, frklı PAH tiplerinin kendine özgü krkteristikleri üzerinde durulmktdır. Diğer dört önemli klinik PH gruunu oluşturn pulmoner venooklüzif hstlık (PVOH, 1 gruu), sol klp hstlığın ğlı PH (2. grup), kciğer hstlıklrın ğlı PH (3. grup) ve kronik tromoemolik pulmoner hipertnsiyon (KTEPH, 4. grup) üzerinde yrı yrı durulmktdır, un krşılık 5. grupt (Tlo 4) çok seyrek ve heterojen oln durumlrın u kılvuzd gerektiği gii ele lınmlrı mümkün olmmıştır. 2. Tnımlr Ortlm PAB 25 mmhg Ortlm PAB 25 mmhg PKUB 15 mmhg KD norml y d zlmış c Ortlm PAB 25 mmhg PKUB >15 mmhg KD norml y d zlmış c TBG 12 mmhg TBG >12 mmhg Hepsi 1. Pulmoner rteriyel hipertnsiyon 3. Akciğer hstlığın ğlı PH 4. Kronik tromoemolik PH 5. Meknizmlrı elirsiz y d çok fktörlü PH Sol klp hstlığın ğlı PH Bütün değerler dinlenme hlinde ölçülmüştür. Tlo 4 e göre. c Sistemik-pulmoner şntlr (sdece pulmoner dolşımd), nemi, hipertiroidi ve enzerleri gii hiperkinetik durumlrd KD yüksek olilir. KD = klp deisi; PAB = pulmoner rter sıncı; PH = pulmoner hipertnsiyon; PKUB = pulmoner kpiller uç sıncı; TBG = trnspulmoner sınç grdynı (ortlm PAB ortlm PKUB). PH, dinlenme hlinde sğ klp kteterizsyonu (SKK) ile değerlendirilen ortlm pulmoner rter sıncınd (PAB) 25 mmhg rtış şeklinde tnımlnmıştır (Tlo 3 ve 5). 7,8 PAH ın ele lındığı ütün RKÇ lerde ve kyıtlrd hst seçiminde u değer temel lınmıştır. 3,4,8 Son dönemlerde mevcut veriler yeniden değerlendirildiğinde dinlenme sırsınd ölçülen norml ortlm PAB değerinin 14±3 mmhg, normlin üst sınırının ise ~20 mmhg olduğu gösterilmiştir. 9,10 Ortlm PAB değerinin 21 ile 24 mmhg rsınd olmsının nlmı ilinmemektedir. PAB değerleri u yyılım rlığınd oln kişilerin değerlendirildiği epidemiyolojik çlışmlr ypılmsı gerekmektedir. Egzersiz sırsındki PH nin SKK ile değerlendirilen ortlm PAB değerinin >30 mmhg olmsı şeklinde tnımlnmsı yyımlnmış ve- Tlo 4 Güncelleştirilmiş klinik pulmoner hipertnsiyon (PAH) sınıflndırmsı (Dn Point, ) 1 Pulmoner rteriyel hipertnsiyon (PAH) 1.1 İdiyoptik 1.2 Klıtsl BMPR ALK1, endoglin (klıtsl hemorjik telenjiyektzi ile irlikte y d tek şın) Bilinmeyen 1.3 İlçlr ve toksinlere ğlı 1.4 Diğer hstlıklrl ğlntılı (APAH) Bğ dokusu hstlıklrı HIV enfeksiyonu Portl hipertnsiyon Doğumsl klp hstlığı Şistozomiyz Kronik hemolitik nemi 1.5 Yenidoğnın ısrrcı pulmoner hipertnsiyonu 1 Pulmoner venooklüzif hstlık ve/vey pulmoner kpiller hemnjiyomtoz 2 Sol klp hstlığın ğlı pulmoner hipertnsiyon 2.1 Sistolik işlev ozukluğu 2.2 Diystolik işlev ozukluğu 2.3 Vlvüler hstlık 3 Akciğer hstlıklrın ve/vey hipoksiye ğlı pulmoner hipertnsiyon 3.1 Kronik ostrüktif kciğer hstlığı 3.2 İnterstisyel kciğer hstlığı 3.3 Krm restriktif ve ostrüktif ypıd diğer pulmoner hstlıklr 3.4 Uykud solunum ozukluklrı 3.5 Alveoler hipoventilsyon ozukluklrı 3.6 Kronik olrk yüksek irtify mruz klmk 3.7 Gelişimsel normllikler 4 Kronik tromoemolik pulmoner hipertnsiyon 5 Meknizmlrı elirsiz ve/vey çok fktörlü PH 5.1 Hemtolojik ozukluklr: miyeloprolifertif ozukluklr, splenektomi 5.2 Sistemik ozukluklr: srkoidoz, pulmoner Lngerhns hücreli histiositoz, lenfnjiyoleiomiyomtoz, nörofiromtoz, vskülit 5.3 Metolik ozukluklr: glikojen depo hstlığı, Gucher hstlığı, tiroid ozukluklrı 5.4 Diğerleri: tümörl ostrüksiyon, firöz medistinit, diylize ğımlı kronik örek yetersizliği ALK-1 = ktivin reseptörü enzeri kinz tip 1 geni; APAH = diğer hstlıklrl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon; BMPR2 = kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2; HIV = insn ğışıklık eksikliği virüsü; PAH = pulmoner rteriyel hipertnsiyon. rilerle desteklenmemektedir ve sğlıklı ireylerde çok dh yüksek değerler sptnilmektedir. 9,11 Dolyısıyl, günümüzde egzersiz sırsınd SKK ile değerlendirilen PH için herhngi ir tnım ulunmmktdır. Tlo 3 te pulmoner kpiller uç (wedge) sıncı (PKUB), pulmoner vsküler direnç (PVD) ve krdiyk dei (KD) değerlerinin frklı kominsyonlrını temel ln frklı hemodinmik PH tnımlrı verilmiştir.

6 Prekpiller PH 1., 3., 4. ve 5. klinik gruplrı kpsrken, postkpiller PH 2. klinik grup olrk nitelendirilmektedir (Tlo 4). 12 İlgili ölümlerde u gruplrın her irinin özellikleri trtışılcktır. 3. Pulmoner hipertnsiyonun klinik sınıflndırmsı 1973 te Düny Sğlık Örgütü trfındn desteklenen ilk uluslrrsı irincil pulmoner hipertnsiyon konfernsınd enimsenen ilk versiyondn u yn klinik PH sınıflndırmsı ir dizi değişiklik geçirmiştir. 7 ESC-PAH kılvuzunun undn önceki versiyonund, sırsıyl 1998 ve 2003 te gerçekleştirilen ikinci ve üçüncü düny PAH konfernslrınd önerilen Evin-Venice sınıflndırmsı enimsenmiştir. 13 Bu sınıflndırmlrd PH sptnn klinik durumlr, ptolojik, fizyoptolojik ve terpötik özelliklerine göre eş gru yrılmktdır. Frklı klinik gruplrdki PAB ve PVD değerlerinde enzer düzeylerde rtışlr olmsın krşın, ltt ytn meknizmlr, tnısl yklşımlr ve unlrın prognostik ve terpötik sonuçlrı iririnden ütünüyle frklıdır. Kliforniy nın Dn Point kentinde 2008 yılınd gerçekleştirilen dördüncü Düny PH Sempozyumu nd düny çpınd çok syıd uzmn Evin-Venice sınıflndırmsındki genel felsefi yklşımı ve ypıyı korurken, özgül zı noktlrd u tnımlrı dh iyi çıklığ kvuşturn ve yeni ilgileri göz önünde ulundurn düzeltmeler ypılmsı konusund görüş irliğine vrmıştır. Tlo 4 te (Dn Point toplntısındn kynklnn) yeni klinik sınıflndırm gösterilmiştir. 1 Tlo 5 te de PH ve PAH terimleri rsınd olsı krışıklıklrı önlemek için özgül tnımlr verilmiştir. Bir önceki klinik sınıflndırm versiyonuyl krşılştırıldığınd şu değişiklikler ypılmıştır: 1. grup, PAH (Tlo 4, 6 ve 7): Spordik olgulrd ile öyküsü olmksızın spordik özgül gen mutsyonlrı d sptndığı için ilesel PAH terimi yerine klıtsl PAH terimi enimsenmiştir. Klıtsl PAH formlrı rsınd eşey hücre soyu mutsyonu y d germline mutsyon olrk dlndırıln (ess olrk kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2 genini, ynı zmnd ktivin reseptörü enzeri kinz tip 1 geni y d endoglin genini ilgilendiren) mutsyonlr ğlı klinik spordik idiyoptik PAH (İPAH) ve germline mutsyonlr sptnn y d sptnmyn klinik ilesel olgulr u- Tlo 5 Önemli tnımlr Pulmoner hipertnsiyon (PH) dinlenme hlinde sğ klp kteterizsyonu (SKK) ile değerlendirilen ortlm pulmoner rter sıncınd (PAB) 25 mmhg rtış şeklinde tnımlnn hemodinmik ve fizyoptolojik ir durumdur (Tlo 3). PH çok syıd klinik durumd görüleilir (Tlo 4). Egzersiz sırsındki PH nin, sğ klp kteterizsyonuyl değerlendirilen ortlm PAB değerinin >30 mmhg olmsı şeklinde tnımlnmsı yyımlnmış verilerle desteklenmemektedir. Pulmoner rteriyel hipertnsiyon (PAH, 1. grup), kciğer hstlıklrın ğlı PH, kronik tromoemolik PH y d seyrek görülen diğer hstlıklr gii şk prekpiller PH nedenleri (Tlo 4) olmksızın prekpiller PH ile yırt edilen ir klinik durumdur (Tlo 3). PAH ın enzer klinik tlolrl ve kciğer mikrodolşımınd neredeyse ynı ptolojik değişikliklerle seyreden frklı formlrı ulunmktdır (Tlo 4). Tlo 6 Pulmoner rteriyel hipertnsiyonl ğlntılı doğumsl sistemik-pulmoner şntlrın klinik sınıflndırmsı A. Eisenmenger sendromu Eisenmenger sendromu şiddetli PVD rtışın ve ters kımlı (pulmoner-sistemik) y d iki yönlü şnt neden oln geniş defektlere ğlı ütün sistemik-pulmoner şntlrı kpsr. Tlod siynoz, eritrositoz ve çoğul orgn tutulumu vrdır. B. Sistemik-pulmoner şntlrl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon Ort genişlikte y d geniş defektlerin ulunduğu u hstlrd hfif y d ort şiddette PVD rtışı vrdır, sistemik-pulmoner şnt üyük ölçüde vrlığını korumktdır ve dinlenme sırsınd siynoz yoktur. C. Küçük defektlerle pulmoner rteriyel hipertnsiyon Küçük defektler ulunn olgulrd (ekokrdiyogrfik değerlendirmede efektif defekt çpı genellikle ventriküler septl defektlerde <1 cm, triyl septl defektlerde ise <2 cm dir) klinik tlo idiyoptik PAH çok enzer. D. Düzeltici klp cerrhisinden sonr pulmoner rteriyel hipertnsiyon Bu olgulrd doğumsl klp hstlığı onrılmıştır, nck meliyttn hemen sonr PAH hâlâ vrlığını korumkt y d önemli oyutlrd postopertif rezidüel doğumsl lezyon y d önceki cerrhi girişimin sekeli olrk gelişen defekt olmksızın meliyttn irkç y y d yıl sonr yeniden PAH gelişmektedir. Bu değerler erişkinler içindir. PAH = pulmoner rteriyel hipertnsiyon; PVD = pulmoner vsküler direnç. lunmktdır. 14,15 Klinik tedvi yklşımınd herhngi ir frk neden olmdığı için, u yeni klıtsl PAH ktegorisi İPAH ulunn hstlrd y d ilesel PAH olgulrınd genetik testler ypılmsını zorunlu kılmmktdır. PAH neden oln doğumsl klp hstlığı (DKH) sınıflndırmsı güncelleştirilmiş ve tek tek hstlrı dh iyi tnımlmy olnk veren klinik (Tlo 6) ve ntomik fizyoptolojik oyut d eklenmiştir (Tlo 7). 16 Diğer hstlıklrl ilişkili PAH (APAH, Associted PAH, Tlo 4), pleksiform lezyonlrın gelişmesi de dhil olmk üzere enzer histolojik ulgulrl irlikte İPAH t görülene enzer ir klinik tlonun ulunileceği durumlrı kpsmktdır. 13 Uzmnlşmış merkezlerde izlenen PAH hstlrının yklşık yrısı APAH hstlrındn oluşmktdır. 3 Yeni yyınlrd şistozomiyz ve PAH ulunn hstlrd gerekli özgül klinik ve ptolojik özelliklerin ulunduğu gösterildiği için, şistozomiyz d APAH formlrı rsın dhil edilmiştir. 17 Şistozomiyz ulunn hstlrd PAH meknizmsı çok fktörlü olilir ve u hstlığın sık görülen kompliksyonlrındn iri oln portl hipertnsiyon ve şistozom yumurtlrının neden olduğu lokl vsküler enflmsyon unlr rsınd d yer lır. Ork hücre hstlığı gii kronik hemolitik nemiler, 18 tlsemi, klıtsl sferositoz, stomtositoz ve mikronjiyoptik hemolitik nemi de PAH neden olilir ve unlr APAH formlrı rsınd ulunmktdır. Kronik hemoliz sırsınd PAH ın gelişme meknizmsı, yüksek düzeyde nitrik oksit (NO) tüketimi sonucund NO iyoktivitesine krşı direnç gelişmesidir. Kronik hemolitik nemide, düz kslrd güçlü ir vzodilttör/ntiprolifertif medytör ve NO nun ikinci mesjcısı oln siklik gunozin monofosft ktive edilememektedir gruu: PVOH ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz zı özellikleri İPAH enzeyen, nck ir dizi frklılığı d ulunn, dolyısıyl d sınıflndırmsı güç oln ozukluklrdır. Güncel knıtlr

7 Tlo 7 Pulmoner rteriyel hipertnsiyonl ğlntılı doğumsl sistemik-pulmoner şntlrın ntomik-fizyoptolojik sınıflndırmsı (Venedik 2003 temel lınrk düzeltilmiştir) 1. Tip 1.1 Bsit pretriküspit şntlr Atriyl septl defekt (ASD) Ostium sekundum Sinus venozus Ostium primum Tıknıklık olmksızın norml totl y d prsiyel pulmoner venöz geri dönüş 1.2 Bsit post-triküspit şntlr Ventriküler septl defekt (VSD) Ptent duktus rteriyozus 1.3 Komine şntlr Kominsyonu çıklyın ve şlıc defekti tnımlyın 1.4 Kompleks doğumsl klp hstlığı Tm triyoventriküler septl defekt Trunkus rteriyozus Pulmoner kn kışınd tıknıklık olmksızın tek ventrikül fizyolojisi Büyük rterlerin trnspozisyonuyl irlikte VSD (pulmoner drlık olmksızın) ve/vey ptent duktus rteriyozus Diğer 2. Boyutlr (irden çok doğumsl klp defekti vrs, yrı yrı her defekt için elirtin) 2.1 Hemodinmik (Qp/Qs ornını elirtin) Restriktif (defektte sınç grdynı vr) Restriktif değil 2.2 Antomik Küçük y d ort üyüklükte (ASD 2.0 cm ve VSD 1.0 cm) Geniş (ASD >2.0 cm ve VSD >1.0 cm) 3. Şntın yönü 3.1 Ağırlıklı olrk sistemik-pulmoner 3.2 Ağırlıklı olrk pulmoner-sistemik 3.3 İki yönlü 4. Klple ilişkili oln y d olmyn ğlntılı diğer normllikler 5. Onrım durumu 5.1 Ameliyt edilmemiş 5.2 Plytif onrım [meliyt tipini (tiplerini), meliyt sırsınd yşı elirtin] 5.3 Onrım [meliyt(lrın) tipini, meliyt sırsınd yşı elirtin] Pumoner kn kışının (Qp) sistemik kn kışın (Qs) ornı. Bu değerler erişkin hstlr içindir. ASD = triyl septl defekt; VSD = ventriküler septl defekt. ışığınd, unlrın yrı ir ktegori oluşturmsı, nck PAH tn ütünüyle yrılmmsı gerektiği knısın vrılmış ve klinik 1 gruu olrk dlndırılmıştır. 2. ve 3. gruplr: Sol klp hstlığın ğlı PH yi kpsyn 2. grupt ve kciğer hstlıklrı ve hipoksiye ğlı PH yi kpsyn 3. grupt önemli ir değişiklik ypılmmıştır. 4. grup, KTEPH: Proksiml ve distl KTEPH ostrüktif lezyonlrı iririnden yırt etmeye olnk veren iyi tnımlnmış ölçütler ulunmdığı için, proksiml ve distl formlr rsınd yrım ypılmy çlışılmksızın ylnızc tek ir KTEPH ktegorisinin korunmsın krr verilmiştir. 5. grup, meknizmlrı elirsiz ve/vey çok fktörlü PH: Hemtolojik, sistemik, metolik ve seyrek görülen diğer ozukluklrı kpsyn u grup, PH ye yol çn ptogenez meknizmlrı elirsiz heterojen hstlıklr topluluğundn oluşmktdır. 4. Pulmoner hipertnsiyonun ptolojisi Çeşitli klinik PH gruplrı frklı ptolojik 20,21 özelliklerle yırt edilmektedir. 1. grup, PAH: ptolojik lezyonlr özellikle distl pulmoner rterleri (<500 µm çpındki) etkiler. Bunlr medil hipertrofi, intimd prolifertif ve firotik değişiklikler (konsntrik, eksntrik), ort şiddette perivsküler enflmtur infiltrsyonlrl seyreden dventisyl klınlşm, kompleks lezyonlr (pleksiform, dilte lezyonlr) ve tromotik lezyonlrl yırt edilir. Genellikle pulmoner venlerde tutulum yoktur. 1 gruu: Ess olrk PVOH u kpsr ve septl venlerde ve preseptl venüllerde (sürekli tutulum) tıkyıcı firotik lezyonlr, venöz müskülrizsyon, yygın kpiller prolifersyon (ym trzınd), pulmoner ödem, gizli lveoler knm, lenftik diltsyon ve lenf nodu üyümesi (sinüslerde vsküler trnsformsyon) ve enflmtur infiltrsyonlrl seyreder. Distl pulmoner rterlerdeki tutulumd ise medil hipertrofi, intiml firozis ve seyrek görülen kompleks lezyonlr vrdır. 2. grup, sol klp hstlığın ğlı PH: Bu gruptki ptolojik değişiklikler pulmoner venlerde genişleme ve klınlşm, pulmoner kpiller diltsyon, interstisyel ödem, lveoler knm ve lenf dmrlrınd ve lenf nodlrınd genişleme ile yırt edilir. Distl pulmoner rterlerde medil hipertrofi ve intiml firozis gelişeilir. 3. grup, kciğer hstlıklrın ve/vey hipoksiye ğlı PH: Bu olgulrdki ptolojik değişiklikler rsınd distl pulmoner rterlerde medil hipertrofi ve intiml ostrüktif prolifersyon yer lır. Amfizemli y d firotik lnlrd dmr ytğınd frklı ölçülerde ir thrit d gözlemleneilir. 4. grup, KTEPH: Ptolojik lezyonlr elstik pulmoner rterlerde medi tksın sıkıc tutunrk norml intimnın yerine geçen orgnize tromüslerle yırt edilir. Bunlr lümeni ütünüyle tıkyileceği gii, frklı derecelerde drlık, ğ (we) ve ntlr d oluşturilir. 22 İlginç ir ulgu olrk, tıklı olmyn lnlrd PAH tn yırt edilemeyen ir pulmoner rteriyopti (pleksiform lezyonlr d dhil olmk üzere) gelişeilir. 23 Tm tıknmlrın distlinde kln lnlrın hiç değilse kısmen reperfüzyonunu sğlmk üzere sistemik dolşımdn (ronşiyl, kostl, diyfrgmtik ve koroner rterlerden) kollterl dmrlr gelişeilir. 5. grup, meknizmlrı elirsiz ve/vey çok fktörlü PH: Bu grup etiyolojileri elirsiz y d çok fktörlü ptolojik tlolrı kpsyn heterojen durumlrdn oluşur. 5. Pulmoner hipertnsiyonun iyoptolojisi Çeşitli klinik PH gruplrı frklı iyoptolojik özelliklerle yırt edilmektedir. 1. grup, PAH: PAH t gözlemlenen ptolojik değişiklikleri şltn süreçler kesin olrk henüz ilinmemekle irlikte, PAH iyopto-

8 lojisinde çeşitli iyokimysl yollrı ve hücre tiplerini ilgilendiren irden çok fktörün rolü olduğu kul edilmektedir. PVD rtışınd etkili oln frklı meknizmlr rsınd vzokonstriksiyon, pulmoner dmr duvrlrınd prolifertif ve ostrüktif yeniden içimlenme, enflmsyon ve tromoz syılilir. Aşırı vzokonstriksiyonun düz ks hücrelerindeki potsyum knllrının norml işlevi y d ekspresyonuyl ve endotel işlev ozukluğuyl ilişkili olduğu düşünülmektedir. Endotel işlev ozukluğu NO ve prostsiklin gii vzodilttör ve ntiprolifertif mddelerin üretiminde kronik yetersizliğe ve tromoksn A 2 ve endotelin-1 gii vzokonstriktör ve prolifertif mddelerin şırı ekspresyonun yol çmktdır. PAH hstlrınd vzoktif intestinl peptid gii şk zı vzodilttör ve ntiprolifertif mddelerin plzm düzeylerinde de zlm olduğu gösterilmiştir. Bu normlliklerin çoğu vsküler tonus rtışın neden olmkt ve endotel ve düz ks hücreleri ve firolstlr gii çeşitli hücre tiplerini ilgilendiren prolifertif değişiklikler sonucund vsküler yeniden içimlenmeyi teşvik etmektedir. Bunun ynınd, dventisy tksınd koljen, elstin, fironektin ve tensin gii ekstrselüler mtriks ileşenlerinin üretiminde rtış gözlemlenmektedir. PAH t enflmtur hücrelerin ve tromositlerin de (serotonin yolu rcılığıyl) önemli ir rolü olilir. PAH hstlrınd protromotik normllikler olduğu gösterilmiştir ve gerek ince distl pulmoner rterlerde, gerekse elstik proksiml pulmoner rterlerde tromüsler sptnmktdır. 2. grup, sol klp hstlığın ğlı PH: PAB rtışındn sorumlu meknizmlr irden çoktur; unlr rsınd sınç rtışının psif geri iletimi de ulunmktdır (postkpiller psif PH, Tlo 3). Bu olgulrd trnspulmoner sınç grdynı (TBG = ortlm PAB eksi ortlm PKUB) ve PVD norml yyılım rlığı içindedir. Diğer zı durumlrd PAB dki yükselme PKUB rtışındn dh fzldır (TBG rtışı) ve PVD rtışı d gözlemlenmektedir (postkpiller rektif PH y d orntısız PH, Tlo 3). PVD rtışı pulmoner rterlerdeki vzomotor tonus rtışın ve/vey pulmoner rteriyel direnç dmrlrındki ypısl sit ostrüktif yeniden içimlenmeye ğlıdır: 27 Rektif PH ileşenlerinden irincisi kut frmkolojik test sırsınd geri dönüşlüdür; un krşılık pulmoner rteriyollerdeki medil hipertrofi ve intiml prolifersyonl yırt edilen ikinci ileşen kut yüklemeye ynıt vermez. 12 Rektif (orntısız) PH ye yol çn fktörlerin ne olduğu ve neden zı hstlrd kut uygulmyl geri döndürüleilen vzokonstriktif y d sit ostrüktif ileşenler, ir ölümünde de unlrın ikisinin irlikte geliştiği yeterince ilinmemektedir. Fizyoptolojik meknizmlr rsınd sol triyum ve pulmoner venlerdeki gerilme reseptörlerinden kynklnn vzokonstriktif refleksler ve pulmoner rterlerde dmr duvrı hücrelerinin vzokonstriksiyon ve prolifersyonunu destekleyeilen endotel işlev ozukluğu syılilir. 3. grup, kciğer hstlıklrın ve/vey hipoksiye ğlı PH: Bu olgulrd çok syıd iyoptolojik ve fizyoptolojik meknizm rol oynmktdır; unlr rsınd hipoksik vzokonstriksiyon, kciğerlerdeki şırı hvlnmnın yrttığı meknik stres, kpiller kyı, enflmsyon ve sigrnın toksik etkileri syılilir. Ayrıc, endotel kökenli vzokonstriktör-vzodilttör dengesizliğini destekleyen veriler de ulunmktdır. 4. grup, KTEPH: KTEPH de en önemli iyoptolojik süreç, rezolüsyon uğrmmış kut emolik kitlelerde dh sonr firozis gelişmesi ve pulmoner rterlerde un ğlı olrk gelişen meknik tıknmlrdır. Pulmoner tromoemoliler y d in situ tromoz, tümü de kogülsyon sürecinde iririni etkileyen pıhtılşm şmlrı, endotel hücreleri y d tromositlerdeki normllikler trfındn şltılilir y d ğırlştırılilir. 28 Bzı hstlrd, tromosit normllikleri ve pulmoner vskültürde prokogüln ir ortmın iyokimysl özellikleri hstlığı şltmd lokl tromozlrın potnsiyel rolü olileceğini düşündürmektedir. Olgulrın çoğun- 8 d tromozlrın ve tromosit işlev ozukluğunun hstlığın nedeni mi, yoks sonucu mu olduğu henüz çıklığ kvuşturulmmıştır. Pulmoner endrterektomi (PEA) örneklerinde sık sık enflmtur infiltrsyonlr sptnmktdır. Tromofili çlışmlrı u gii hstlrın yklşık %10 und lupus ntikogüln ntikorlrı sptnildiğini, %20 sinde de ntifosfolipid ntikorlr, lupus ntikogüln ntikorlrı y d her ikisinin irlikte ulunileceğini göstermektedir. Yeni ir çlışmd KTEPH ulunn hstlrın %39 und gerek irincil, gerekse yineleyen venöz tromoemolilerle ğlntılı ir protein oln fktör VIII plzm düzeylerinin yükseldiği gösterilmiştir. Herhngi ir firinoliz normlliği sptnmmıştır. Tıknıklık olmyn lnlrdki distl pulmoner rterlerde gözlemlenen (PAH t gözlemlenenlerle hemen hemen ynı görünümdeki) ostrüktif lezyonlr şındırıcı skı (sher stres), sınç, enflmsyon ve sitokin ve vskülotropik rcılrın slınmsı gii frklı irçok fktörle ilişkili olilir. 5. grup, meknizmlrı elirsiz ve/vey çok fktörlü PH: Bu gruptki iyoptolojik meknizmlr elirsizdir y d irden çok fktörü ilgilendirmektedir. 6. Pulmoner hipertnsiyonun genetiği, epidemiyolojisi ve risk fktörleri Elimizde frklı PH gruplrının prevlnsın ilişkin krşılştırmlı epidemiyolojik veriler yoktur. Bir ekokrdiyogrfi lortuvrınd ypıln rştırmd, hstd PH prevlnsının (PA sistolik sıncının >40 mmhg olmsı şeklinde tnımlnmıştır) %10.5 olduğu elirlenmiştir. PH sptnn 483 olgunun %78.7 sinde sol klp hstlığı (2. grup), %9.7 sinde kciğer hstlıklrı ve hipoksi (3. grup), %4.2 sinde PAH (1. grup), %0.6 sınd KTEPH (4. grup) sptnmış, %6.8 inde ise tnı elirlenememiştir. 1. grup, PAH: Yeni kyıtlrd PAH ın epidemiyolojisi tnımlnmktdır. 3,4 Erişkin nüfust hesplnn en düşük PAH ve İPAH prevlnslrı, sırsıyl milyond 15 ve 5.9 olgudur. En düşük PAH insidnsı ise erişkin nüfust yıl şın milyond 2.4 olgudur. İskoçy dn ve diğer zı ülkelerden ildirilen son verilerde Avrup d genel nüfust PAH prevlnsının milyond rsınd değiştiği doğrulnmktdır. 4 Frnsız kyıtlrınd hstlrın %39.2 sinde İPAH sptndığı, %3.9 und d ile öyküsünde PAH olduğu ildirilmektedir. APAH ltgruundki hstlrın %15.3 ünde ğ dokusu hstlıklrı (BDH; ess olrk sistemik skleroz), %11.3 ünde DKH, %10.4 ünd portl hipertnsiyon, %9.5 inde noreksijenlerle ğlntılı PAH, %6.2 sinde ise insn ğışıklık eksikliği virüsü (HIV) enfeksiyonu vrdır. 3 İlişkili klinik durumlr ğlı olrk PAH frklı ortmlrd gelişeilir. 1 İPAH, ile öyküsünde PAH y d ilinen ir tetikleyici fktör ulunmksızın orty çıkn spordik ir hstlıktır. Bir ilede PAH sptndığınd, olgulrın en z %70 inde kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2 genini ilgilendiren germline mutsyonlrı sptnmktdır. 14,15 Bu genin mutsyonlrı görünürde spordik oln olgulrın %11 40 ınd d sptnmkt, dolyısıyl PAH çısındn şt gelen genetik ytkınlık fktörünü temsil etmektedir. 30 Kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2 geni, dönüştürücü üyüme fktörüβ üst ilesinden oln kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2 yi kodlyn gendir. Bu polipeptidlerin çeşitli iyolojik işlevleri rsınd

9 vsküler hücre prolifersyonunun kontrolü de ulunmktdır. Aktivin reseptörü enzeri kinz tip 1 ve endoglin gii u mddelerle ilgili diğer reseptör mutsyonlrı, ess olrk kişisel y d ilesel öyküsünde klıtsl hemorjik telenjiyektzi (Osler Weer Rendu sendromu) ulunn PAH hstlrınd sptnmktdır. 31 PAH gelişmesiyle ilişkili ir dizi risk fktörü sptnmış ve unlr, hstlığın gelişmesinde rolü olduğundn kuşkulnıln ytkınlık oluşturucu y d kolylştırıcı herhngi ir fktör y d durum olrk tnımlnmıştır. Risk fktörleri PH ile ilişkilerinin gücü ve olsı nedensel rolleri göz önünde tutulrk, kesin, olsı, mümkün y d olsılık dışı şeklinde sınıflndırılmıştır. 1, 1960 lrd işth skılyıcı ilçlrl oluşnlr enzer ir slgın olmsı y d geniş kpsmlı, çok merkezli epidemiyolojik çlışmlrd klinik duruml y d ilçl PAH rsınd ir ğlntı gösterilmesi durumund kesin ilişki olduğu kul edilir. Tek merkezde yürütülmüş ir olgu-kontrol çlışmsı y d çok syıd olgu serisinde ilişkinin gösterilmesi durumund, olsı olduğu kul edilir. Dikkt eksikliği ozukluğunun tedvisinde kullnıln ilçlr gii, etki meknizmlrı kesin y d olsı ktegorilerindekilere enzeyen nck henüz rştırılmmış ilçlr söz konusu olduğund, mümkün ir ilişkiden kuşkulnılilir. Son olrk, kuşkulu fktörün epidemiyolojik çlışmlrd incelendiği ve PAH ile ir ilişkinin gösterilemediği durumlrd ilişkinin olsılık dışı olduğu kul edilir. Kesin klinik ilişkiler APAH durumlrı rsınd sırlnmış (Tlo 4), frklı ilç ve toksinlerin risk düzeyleri ise Tlo 8 de verilmiştir. 2. grup, sol klp hstlığın ğlı PH: Bu grupt PH gelişmesinde ünyesel fktörlerin ir rolü ols ile, özgül genetik ğlntılr kurulmmıştır. 12 Kronik klp yetersizliği oln hstlrd işlevsel ozukluk sınıfı yükseldikçe PH prevlnsı d rtmktdır. Şiddetli sol ventrikül (LV) sistolik işlev ozukluğu ulunn hstlrın %60 ykın ir ölümü, izole LV diystolik işlev ozukluğu ulunn hstlrın d %70 e vrn ir kısmı PH ile şvurilir. 32 Sol trftki vlvüler hstlıklrd, defektin ve semptomlrın şiddeti rttıkç PH prevlnsı d rtmktdır. Şiddetli semptomtik mitrl kpk hstlığı ulunnlrın hemen hepsinde ve semptomtik ort drlığı ulunn hstlrın d %65 e ykın ir ölümünde PH sptnilmektedir. 10,12,33 3. grup, kciğer hstlıklrın ve/vey hipoksemiye ğlı PH: Bir çlışmd kronik ostrüktif kciğer hstlığı (KOAH) ulunn hipoksemik hstlrd PH nin ğırlık derecesinde serotonin geni polimorfizminin elirleyici olileceği gösterilmiştir. 34 Yyımlnmış seriler temelinde, geçmişte en z ir kez solunum yetersizliğinin levlenmesi nedeniyle hstneye ytırılmış KOAH hstlrınd önemli düzeyde PH insidnsının %20 olduğu gösterilmiştir. İlerlemiş KOAH t, PH prevlnsı yüksektir (>%50), 35,36 nck PH genellikle hfif şiddettedir. İnterstisyel kciğer hstlığınd PH prevlnsı %32 ile %39 rsınd değişmektedir. 37 Akciğerlerde mfizemle irlikte firozis ulunmsı durumund PH prevlnsı dh yüksek olilmektedir grup, KTEPH: KTEPH gelişmesiyle özgül genetik mutsyonlr rsınd herhngi ir ğ kurulmmıştır. Son zmnlrd yyımlnn zı ildirilerde kut pulmoner emoli sonrsınd sğ kln hstlrd KTEPH prevlnsının %3.8 e kdr çıkildiğini gösteren sonuçlr olmkl irlikte, 39 uzmnlrın çoğu, kut pulmoner emoliden sonr gerçek KTEPH insidnsının %0.5 2 rsınd değiştiğine innmktdır. Dh önce klinik herhngi ir kut pulmoner emoli y d derin venöz tromoz tğı geçirmemiş hstlrd d KTEPH sptnilmektedir (frklı serilerde u rkm %50 ye kdr çıkmktdır). 40 Tlo 8 PAH neden olduğu ilinen ilç ve toksinlerin güncelleştirilmiş risk düzeyleri Kesin Aminoreks Fenflurmin Deksfenflurmin Toksik kolz yğı Benfluoreks Olsı Amfetminler L-triptofn Metmfetminler PAH = pulmoner rteriyel hipertnsiyon. 5. grup, meknizmlrı elirsiz ve/vey çok fktörlü PH: Bu gruun heterojen olmsı, u kılvuzd genetik ve epidemiyolojik özelliklerinin ve risk fktörlerinin uygun ir tnımının ypılmsını engellemektedir. 7. Pulmoner rteriyel hipertnsiyon (1. grup) Mümkün Kokin Fenilpropnolmin Srı kntron (St John s Wort) Kemoterpi ilçlrı Seçici serotonin gerilım inhiitörleri Pergolid Olsılık dışı Orl kontrseptifler Östrojen Sigr Geçtiğimiz on yıld hstlığın nlşılmsı ve tedvisi yönünde en önemli ilerlemelerin sğlndığı PH tipi PAH tır (tnım için kz. Tlo 5). Aynı zmnd klinik sorunlrın merkezinde PH nin yer ldığı gruptur ve özgül ilç uygulmlrıyl tedvi edileilmektedir. PAH ın (Tlo 4) enzer klinik ve hemodinmik tlolrı pylşn ve kciğer mikrodolşımınd neredeyse iririnin ynı türden ptolojik değişikliklerin gözlemlendiği heterojen ir grup oluşturduğu düşünülmektedir. PAH hstlrın it hücre ve dokulrd çok syıd iyoptolojik meknizmlr sptnmış olmsın krşın, ptolojik süreçlerin şlmsı ve ilerlemesinde u meknizmlr rsındki etkileşimlerin rolü iyi nlşılmmıştır. Bu süreçleri izleyen PVD rtışı sğ ventrikülde (RV) şırı yük, hipertrofi ve diltsyon yol çmkt ve sonund RV yetersizliği ve ölüme neden olmktdır. İPAH hstlrınd RV yetersizliğindeki ilerlemenin sonlnım çısındn önemi, sğ ventrikülün pomp işlevi çısındn üç temel prmetre oln sğ triyl sınç, krdiyk indeks (Kİ) ve PAB ın prognoz üzerindeki etkileriyle 8 doğrulnmktdır. Sğ ventrikülde kronik şırı yüklenme koşullrınd miyokrt kontrktilitesinin u durum yeterince uyum ypmmsının, klp yetersizliğinin ilerlemesinde irincil rol oynyn olylrdn iri olduğu düşünülmektedir. İPAH hstlrınd RV miyositlerindeki drenerjik yollrd değişiklikler gerçekleştiği, unlrın d kontrktilitede zlmy yol çtığı gösterilmiştir. 41 PAH ve KTEPH hstlrınd rtyük uyumsuzluğunun klp yetersizliğinde şlıc elirleyici etmen olmy devm etmektedir; nitekim şrılı PEA y d kciğer trnsplntsyonu uygulmlrındn sonr 42 hemen her zmn RV işlevi klıcı olrk geri gelmektedir. PAH hstlrındki hemodinmik değişiklikler ve prognoz, pulmoner mikrodolşımdki ostrüktif değişikliklerin iler- 9

10 leme (y d gerileme) hızı ile şırı yüklenme ltındki RV nin ynıtı rsındki krmşık fizyoptolojik etkileşimlerle ilişkilidir; u süreçte genetik elirleyicilerin de etkisi olilir Tnı PH den kuşkulnıln hstnın değerlendirme sürecinde, tnının doğrulnmsı, klinik PH gruunun ve PAH gruu içinde özgül etiyolojinin elirlenmesi ve işlevsel ve hemodinmik ozukluğun değerlendirilmesini hedefleyen ir dizi inceleme ypılmsı gerekir. Bu ölümde her inceleme yöntemi çıklnck ve ütünsel ir tnısl lgoritm sunulcktır (Şekil 1). PAH, özellikle de İPAH dışlm yoluyl konuln ir tnı olduğu için, PH den kuşkulnıln olgulrd u lgoritm yrrlı ir şlngıç noktsı oluşturilir Klinik tlo PAH semptomlrı özgül değildir ve hstlrd soluksuz klm, hlsizlik, itkinlik, ngin, senkop ve krınd gerginlik görüleilir. 44 Dinlenme hlinde semptomlr ylnızc çok ileri olgulrd ildirilmektedir. Fiziksel PAH ulgulrı rsınd sol prsternl lift, ikinci klp sesinin pulmoner ileşeninde şiddetlenme, triküspit yetersizliğine ğlı pnsistolik üfürüm, pulmoner yetersizliğe ğlı diystolik üfürüm ve RV ye it üçüncü ir klp sesi ulunur. Dh ileri evrelerdeki hstlr ise jügüler venöz dolgunluk, heptomegli, periferik ödem, ssit ve soğuk ekstremitelerle yırt edilir. 45 Akciğer sesleri genellikle normldir. Muyenede PH nedenine ışık tutn ipuçlrı d sptnilir. Sklerodermd telenjiyektzi, prmk uçlrınd ülserler ve sklerodktili görülür, inspirtur rller ise interstisyel kciğer hstlığın işret edeilir. Spider nevuslr, testiküler trofi ve plmr eritem gii krciğer hstlığı işretleri göz önünde ulundurulmlıdır. İPAH t prmklrd çomklşm sptnırs, DKH y d PVOH gii diğer tnı seçenekleri rştırılmlıdır Elektrokrdiyogrm EKG de RV hipertrofisi ve ventrikül zorlnmsı (strin) ulgusu ve sğ triyl diltsyon gösterilmesi PH yi düşündüren y d destekleyen knıtlrdır. İPAH hstlrının %87 sinde EKG de RV hipertrofisi, %79 und ise sğ eksen deviysyonu vrdır. 44 Bu ulgulrın olmmsı PH yi dışlmycğı gii, şiddetli hemodinmik normllik olmdığını d göstermez. EKG nin duyrlılığı (%55) ve özgüllüğü (%70) önemli oyutlrdki PH nin sptnmsınd ir trm gereci olmsın olnk vermeyecek ölçüde düşüktür. Ventriküler ritmiler ndirdir. İleri evrelerde triyl flutter, htt triyl firilsyon gii suprventriküler ritmiler ulunilir ve unlr kçınılmz ir içimde klinik tlonun ğırlşmsın yol çr Torks grfisi 10 İPAH hstlrının %90 ınd tnı sırsınd torks grfisi normldir. 44 Bulgulr rsınd sntrl pulmoner rterde diltsyon, un krşılık periferik kn dmrlrınd kyıplr (udnm) gözlemlenir. Dh ileri olgulrd sğ triyumd ve RV de genişleme görüleilir. Torks grfisi tloyl ilişkili ort şiddette y d şiddetli kciğer hstlıklrının (3. grup, Tlo 4) y d sol klp hstlığın ğlı pulmoner venöz hipertnsiyonun (2. grup, Tlo 4) dışlnmsını kolylştırır. Genelde, herhngi ir hstd PH derecesi rdyogrfik normlliklerin oyutuyl ğıntılı değildir Solunum fonksiyon testleri ve rteriyel kn gzlrı Solunum fonksiyon testleri ve rteriyel kn gzlrı, ltt ytn hv yolu y d kciğer prnkim hstlığının tloy ktkısını gösterir. PAH hstlrınd genellikle kciğerde kron monoksit difüzyon kpsitesi düşüktür (tipik olrk eklenenin %40 80 i rsınd) ve kciğer hcimlerinde hfif y d ort derecede zlm vrdır. Periferik hv yolu ostrüksiyonu d sptnilir. Dinlenme hlinde rteriyel oksijen gerilimi normldir y d normlin ylnızc irz ltınddır ve rteriyel kron dioksit gerilimi lveoler hiperventilsyon nedeniyle zlmıştır. Hstd rezidüel hcim rtışlrı ve kron monoksit difüzyon kpsitesinde zlm görülmesi ve norml y d rtmış kron dioksit gerilimiyle irlikte geri dönüşsüz hv yolu ostrüksiyonu knıtlrı sptnmsı durumund, hipoksik PH nedeni olrk KOAH tnısı konulur. Kron monoksit difüzyon kpsitesinde zlmyl irlikte kciğer hcminde zlm olmsı interstisyel kciğer hstlığı tnısın işret edeilir. Amfizem ve interstisyel kciğer hstlığının ğırlık derecesi yüksek çözünürlüklü ilgisyrlı tomogrfi (BT) ile elirleneilir. Klinik kuşku vrs, gece oyunc oksimetri y d polisomnogrfi trmsıyl önemli düzeyde ostrüktif uyku pnesi/hipopnesi olsılığı dışlnilir Ekokrdiyogrfi Trnstorsik ekokrdiyogrfi, PAB d dhil olmk üzere sğ klp hemodinmikleriyle ğıntılı irçok değişkenin sptnmsın olnk verir ve PH den kuşkulnıln olgulrd u inceleme mutlk ypılmlıdır. PAB ın hesplnmsınd triküspit doruk gerikçış jet hızı temel lınır. Bsitleştirilmiş Bernoulli denkleminde triküspit gerikçış hızı ile triküspit yetersizliğindeki doruk sınç grdynı rsındki ilişki temel lınmktdır = 4 x (triküspit gerikçış hızı) 2. Bu denklem PA sistolik sınç hesplnmsınd sğ triyl sıncın göz önünde ulundurulmsın olnk vermektedir: PA sistolik sınç = triküspit yetersizliği sınç grdynı + hesplnn sğ triyl sınç. Sğ triyl sınç inferior ven kvnın çpı ve u venin solunum sırsındki değişkenliği temelinde hesplnilir, nck çoğu zmn sit ir değer olrk 5 y d 10 mmhg ess lınmktdır. Doruk triküspit gerikçış hızını ölçmenin güç olduğu olgulrd (önemsiz/hfif triküspit kçğı), kontrst ekokrdiyogrfi (örn. jite slin) kullnılmsı Doppler sinyllerini nlmlı ölçüde rtırrk doruk triküspit gerikçış hızının gerektiği gii ölçülmesine olnk vermektedir. Ayrıc, RV ve PA rsınd olsı sistolik grdynlr d göz önünde ulundurulmlıdır. Teorik olrk, ortlm PAB değerinin PA sistolik sınç değeri temelinde hesplnmsı mümkündür (ortlm PAB = 0.61 x PA sistolik sınç + 2 mmhg). 47 Bu durumd PH nin ortlm PAB 25 mmhg olrk tnımlnmsı temelinde Doppler ölçümleri kullnılmsı mümkün olilir. Ne vr ki, triküspit gerikçış hızı ile triküspit yetersizliği sınç grdynı rsınd güçlü ir ğıntı olmsın krşın, tek tek hstlrd Doppler kökenli sınç hesplrı ynlış sonuç vereilmektedir. Şiddetli triküspit yetersizliği ulunn hstlrd Bernoulli denkleminin sit formunun kullnılmsı PA sistolik sıncının eksik thmin edilmesine

11 PH yi düşündüren semptomlr/ulgulr/öykü PH ile uyumlu invziv olmyn değerlendirme Evet Bşk nedenleri rştırın ve/vey Hyır yeniden değerlendirin 2. Grup: Sol klp hstlığı? Yygın PH nedenleri üzerinde durun Öykü, Semptomlr, Bulgulr, EKG, Torks grfisi, TTE, SFT, YÇBT 3. Grup: Akciğer hstlıklrı ve/vey hipoksi? Evet PH şiddettle orntılı 2. y d 3. Grup: tnı doğrulndı mı? Hyır Evet orntısız PH Altt ytn hstlığı tedvi edin ve ilerlemeyi denetleyin 4. Grup üzerinde durun PVOH PKH BDH Evet PVOH/PKH üzerinde durun Klinik ulgulr, YÇBT, ANA İlçlr Toksinler V/Q trmsı ypın Segmentl perfüzyon defektleri Diğer seyrek nedenler üzerinde durun Öykü SKK ypın (PAH olsılığı) Özgül tnısl testler HIV testi HIV Hyır Evet Fizik muyene, Lortuvr Fizik nlizleri muyene, TTE, US, KFT TÖE, KMR Portopulmoner DKH Diğer nedenleri rştırın Hyır mpap 25 mmhg PKUB 15 mmhg Kronik Hemoliz Şistozomiyz 5. gruptki diğerleri İdiyoptik y d Klıtsl PAH BMPR2, ALK-1, Endoglin (KHT), Aile öyküsü Şekil 1 Tnısl lgoritm. ALK-1 = ktivin reseptörü enzeri kinz; ANA = ntinükleer ntikorlr; BMPR2 = kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2; DKH = doğumsl klp hstlığı; KMR = krdiyk mnyetik rezonns; BDH = ğ dokusu hstlığı; Grup = klinik grup (Tlo 4); KHT = klıtsl hemorjik telenjiyektzi; HIV = insn ğışıklık eksikliği virüsü; TÇBT = yüksek çözünürlüklü ilgisyrlı tomogrfi; KFT = krciğer fonksiyon testleri; mpab = ortlm pulmoner rteriyel sınç (men pulmonry rteril pressure); PAH = pulmoner rteriyel hipertnsiyon; PKH = pulmoner kpiller hemnjiyomtoz; SFT = solunum fonksiyon testleri; PH = pulmoner hipertnsiyon; PVOH = pulmoner venooklüzif hstlık; PKUB = pulmoner kpiller uç sıncı; SKK = sğ klp kteterizsyonu; TÖE = trnsözofgel ekokrdiyogrfi; TTE = trnstorsik ekokrdiyogrfi; US = ultrson; V/Q trmsı = ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisi. *Ayrıc kz. Tlo 12 neden olilir. Ayrıc, PA sistolik sınç hesplrınd 10 mmhg nın üzerinde şırı thminler ypılmsı d yygındır. 47 Dolyısıyl, Doppler ölçümlerine dylı PA sistolik sınç sınır değeri ile güvenilir PH tnımı ypmk mümkün değildir. Görüldüğü gii, hfif, semptomtik PH trmsınd PAB değerinin Doppler trnstorsik ekokrdiyogrfi ölçümleri temelinde hesplnmsı uygun değildir. Ekokrdiyogrfik PH tnısınd ir şk yklşım d triküspit gerikçış hızını sğlıklı genel nüfust ildirilen değerlerle krşılştırmnın temel lınmsıdır. İdel olrk, yş, cinsiyet ve vücut kütle indeksinin etkisi göz önünde tutulmlıdır. 48 Bu yöntemde kümültif htdn kçınılmktdır; nck u yklşımın, ortlm PAB değerini 25 mmhg olrk kul eden hemodinmik PH tnımıyl ğlntısı dh dolylıdır. 11

12 SKK nin referns olrk kullnıldığı çeşitli triküspit gerikçış hızı sınır değerlerinin güvenilirliği geniş kpsmlı iki trm çlışmsınd değerlendirilmiştir. Skleroderm hstlrınd triküspit gerikçış hızının semptomtik hstlrd >2.5 m/sniye y d semptomlrdn ğımsız olrk >3.0 m/s olmsı temelinde ileriye yönelik trm ypılmsının güvenilirliğinin değerlendirildiği ir çlışmd, ekokrdiyogrfik PH tnılrının %45 inde sonucun ylncı pozitif olduğu elirlenmiştir. 2 HIV enfeksiyonlu semptomtik (dispneli) hstlrd PH ölçütü olrk triküspit gerikçış hızının >2.5 ve 2.8 m/s olmsının temel lınmsı durumund sonuçlrın, sırsıyl %72 ve %29 unun ylncı pozitif olduğu ulunmuştur. 49 Bir şk çlışmd, sğ triyl sıncın 10 mmhg (dolyısıyl sistolik PAB değerinin >50 mmhg) olduğu vrsyılrk PH tnısınd sınır değer olrk triküspit yetersizliği sınç grdynının >40 mmhg (triküspit gerikçış hızının >3.2 m/sniye) olmsı temel lınmıştır. 50 Bu ölçütler geçtiğimiz dönemde ileriye yönelik olrk sistemik skleroz hstlrın uygulnmıştır. 51 SKK uygulnn 32 hstnın hepsinde Doppler tnısı doğrulnmıştır. Önceki çlışmlrd olduğu gii, ylncı negtif olgu syısı değerlendirilememiştir. Bütün olgulrd triküspit gerikçış hızındn ğımsız olrk PH den kuşkulnılmsın neden olck y d u kuşkuyu kuvvetlendirecek diğer ekokrdiyogrfik değişkenler değerlendirilmelidir. Pulmoner kpk gerikçış hızınd rtış ve sğ ventrikülden pulmoner rtere kn kışınd hızlnm zmnının kıs olmsı unlr rsınd yer lır. Sğ klp odcıklrının oyutlrının rtmsı, interventriküler septum içim ve işlev normllikleri, RV duvr klınlığınd rtış ve dilte n pulmoner rter de PH yi düşündürür; nck unlr dh çok hstlığın ileri evrelerinde görülür. Bu ulgulrın duyrlılığı trtışmlıdır. Tlo 9 d Görev Gruu muzun önerdiği PH nin vrlığını sptmd triküspit doruk gerikçış hızını ve dinlenme hlinde Doppler ile hesplnn PA sistolik sıncını (norml sğ triyl sıncın 5 mmhg olduğu vrsyılrk) ve PH yi düşündüren ek ekokrdiyogrfik değişkenleri temel ln tkdiri ölçütler sunulmktdır. Ekokrdiyogrfi, PH den kuşkulnıln y d tnının doğrulndığı olgulrd PH nin nedenlerini sptmd yrrlı olilir. DKH leri sptmd iki oyutlu, Doppler ve kontrst incelemeler kullnılilir. Bir şnt sptnmmsın krşın pulse dlg Doppleri/nızlı Doppler incelemesinde hızlı pulmoner kn kışı y d ylnızc ort derecede PH olmsın krşın, proksiml PA d önemli düzeyde genişleme elirlenmesi durumund, sinus venozus tipinde ASD y d pulmoner venöz dönüş nomlisini dışlmk için kontrstlı trnsözofgel inceleme y d krdiyk mnyetik rezonns görüntüleme gerekli olilir. LV diystolik işlev ozukluğundn kuşkulnıln olgulrd, tipik Doppler-ekokrdiyogrfik ulgulr değerlendirilmelidir; nck u ulgulrın güvenilirliği düşüktür ve özgül zı durumlrd SKK gerekli olilir (kz. Bölüm 9.1). İleriye yönelik doğrulyıcı veriler ulunmdığı için, ylnızc egzersiz sırsınd PH ulunn olgulrın sptnmsınd egzersiz sırsınd Doppler ekokrdiyogrfi incelemesinin klinik uygulmd yrrlı olup olmdığı elirsizdir Tlo 9 PH vrlığını sptmd, doruk triküspit gerikçış hızını ve dinlenme hlinde Doppler ile hesplnn PA sistolik sıncını (norml sğ triyl sıncın 5 mmhg olduğu vrsyılrk) ve PH yi düşündüren ek ekokrdiyogrfik değişkenleri temel ln tkdiri ölçütler Ekokrdiyogrfik tnı: PH olsılık dışı Triküspit gerikçış hızı 2.8 m/s, PA sistolik sıncı 36 mmhg ve PH yi düşündüren ek ekokrdiyogrfik değişkenler yok Ekokrdiyogrfik tnı: PH mümkün Triküspit gerikçış hızı 2.8 m/s, PA sistolik sıncı 36 mmhg, m PH yi düşündüren ek ekokrdiyogrfik değişkenler vr Triküspit gerikçış hızı m/s, PA sistolik sıncı mmhg ve PH yi düşündüren ek ekokrdiyogrfik değişkenler vr y d yok Ekokrdiyogrfik tnı: PH olsı I Triküspit gerikçış hızı >3.4 m/s, PA sistolik sıncı >50 mmhg, PH yi düşündüren ek ekokrdiyogrfik değişkenler vr y d yok PH trmsınd egzersiz sırsınd Doppler III ekokrdiyogrfi tvsiye edilmektedir Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. Sınıf Düzey I B Ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisi Tedvi edilme potnsiyeli tşıyn KTEPH hstlrını sptmk mcıyl, PH hstlrınd ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisi ypılmlıdır. Duyrlılığı BT den dh yüksek olduğu için, KTEPH te ventilsyon/perfüzyon sintigrfisi tercih edilen trm yöntemi olmy devm etmektedir. 53 Ventilsyon/perfüzyon sintigrfisinde norml y d düşük olsılık sonucu lınmsı durumund KTEPH tnısı % duyrlılıkl ve % özgüllükle dışlnilir. Ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisinde PAH norml çıkilir, nck perfüzyond periferde eşleştirilemeyen ve segmentl olmyn küçük defektler de sptnilir. Tmmlyıcı inceleme olrk kontrst mddeli BT kullnılilir, nck u yöntem ventilsyon/perfüzyon sintigrfisinin y d geleneksel pulmoner njiyogrfinin yerine geçmez. Öte yndn eşleştirilemeyen perfüzyon defektlerinin PVOH t d görüleileceği unutulmmlıdır Yüksek çözünürlüklü ilgisyrlı tomogrfi, kontrstlı ilgisyrlı tomogrfi ve pulmoner njiyogrfi Yüksek çözünürlüklü BT kciğer prnkimini yrıntılı olrk görüntüler ve interstisyel kciğer hstlığı ve mfizem tnısını kolylştırır. Yüksek çözünürlüklü BT klinik PVOH kuşkusu ulunn olgulrd çok yrrlı olilir. Yygın sntrl uzlu cm görünümü ve interloüler septumlrd klınlşmyl tipik interstisyel ödem değişiklikleri PVOH u düşündürür; ek olrk lenfdenopti ve plevrl efüzyon ulgulrı gözlemleneilir. 54 İki trflı yygın interloüler septum klınlşmsı ve sınırlrı elirsiz, küçük, sentriloüler, nodüler opsiteler pulmoner kpiller hemnjiyomtozu düşündürür. PA d cerrhi yoldn ulşılilecek KTEPH knıtlrı ulunup ulunmdığını elirlemede kontrstlı BT njiyogrfi yrrlı olilir. Bu yöntemle tm tıknm, ntlr ve ğlr (we) gii tipik njiyogrfik KTEPH ulgulrı ve intiml düzensizlikler dijitl sutrksiyon njiyogrfisindeki kdr doğru ve güvenilir içimde sptnilir. 55,56 Bu teknikle, ronşiyl rter kynklı kollterller de sptnilir. II II C C B C

13 Birçok merkezde KTEPH değerlendirmesinde PEA dn yrrlnilecek hstlrın sptnmsı mcıyl geleneksel pulmoner njiyogrfi kullnılmy devm edilmektedir. 22 Şiddetli PH ulunn hstlrd modern kontrst mddeler ve seçilmiş zı enjeksiyonlr kullnılrk deneyimli personel trfındn güvenli ir içimde njiyogrfi uygulnilir. Anjiyogrfi vskülit y d pulmoner rteriyovenöz mlformsyon olsılıklrının değerlendirmesinde de yrrlı olilir Krdiyk mnyetik rezonns görüntülemesi Krdiyk mnyetik rezonns görüntülemesi RV oyutlrı, morfolojisi ve işlevinin doğrudn değerlendirilmesini sğlr ve kn kışıyl ilgili tım hcmi, klp deisi, PA distensiilitesi ve RV kitlesi gii özelliklerin invziv olmyn yoldn sptnmsın olnk verir. 57 Krdiyk mnyetik rezonns verileri, özellikle izleme mcıyl sğ klp hemodinmiğinin değerlendirilmesinde kullnılilir. Bşlngıçt tım hcminde zlm, RV diystol sonu hcminde rtış ve LV diystol sonu hcminde zlm ölçülmesi kötü prognozl ğlntılıdır. İzlemede u üç prognoz ulgusundn RV diystol sonu hcminde rtış, ilerleyen RV yetersizliğine işret eden en önemli gösterge olilir Kn testleri ve immünoloji Bütün hstlrd rutin iyokimy, hemtoloji ve tiroid işlev testleri, yrıc ir dizi diğer önemli kn testi ypılmlıdır. Altt ytn BDH, HIV ve heptit olup olmdığını elirlemede serolojik testler önemlidir. İPAH hstlrının %40 ykın ir ölümünde, genellikle düşük titrelerde (1:80) olmkl irlikte ntinükleer ntikorlr yükselmiştir. 59 Sistemik sklerozd PAH prevlnsı yüksek olduğu için, u hstlık dışlnmsı gereken en önemli BDH dir. Sınırlı sklerodermd genellikle ntisentromer ntikorlr ve dsdna, nti-ro, U3-RNP, B23, Th/To ve U1-RNP gii diğer ntinükleer ntikorlr pozitiftir. Yygın skleroderm formund genellikle U3-RNP pozitiftir. Sistemik lupus eritemtozus ulunn kişilerde ntikrdiolipin ntikorlr ulunilir. KTEPH de ntifosfolipid ntikorlr d dhil olmk üzere tromofili trmsı ypılmlı, lupus ntikogüln ve ntikrdiolipin ntikor trmlrı gerçekleştirilmelidir. HIV testi zorunludur. Krciğer hstlığı ulunn kişilerin %2 kdrınd PAH ulgulrın rstlnır; dolyısıyl klinik normllikler sptnmsı durumund krciğer işlev testleri ve heptit serolojisi de rştırılmlıdır. PAH t tiroid hstlığı yygındır ve özellikle klinik seyirde ni değişikliklerin görüldüğü kişilerde mutlk dikkte lınmlıdır Adominl ultrson görüntülemesi Krciğer sirozu ve/vey portl hipertnsiyon dominl ultrson görüntülemesiyle güvenilir ir içimde dışlnilir. Kontrst mdde kullnılmsı ve renkli-doppler incelemesiyle tnının doğruluğu rtırılilir. 61 Portl hipertnsiyon SKK sırsınd serest ve tıklı (uç) heptik venöz sınç grdynındki rtışl doğrulnilir Sğ klp kteterizsyonu ve vzorektivite PAH tnısını doğrulmk, hemodinmik ozukluk derecesini değerlendirmek ve pulmoner dolşımın vzorektivitesini test etmek için SKK ypılmsı gerekir. Deneyimli merkezlerde ypıldığınd, SKK girişimlerinde moridite (%1.1) ve mortlite (%0.055) düşüktür. 63 SKK sırsınd şu değişkenler kydedilmelidir: PAB (sistolik, diystolik ve ortlm), sğ triyl sınç, PKUB ve RV sıncı. Klp deisi üç kez ölçülmeli ve oksijen tüketimi değerlendiriliyors ölçümlerde tercihen termodilüsyon y d Fick yöntemi kullnılmlıdır. Sistemik-pulmoner şnt olmsı durumund Fick yönteminin kullnılmsı zorunludur. Superior ven kv, PA ve sistemik rter knlrınd oksijen stürsyonu d elirlenmelidir. PVD nin hesplnmsı için u ölçümler gereklidir. Sol klp hstlığın ğlı PH yırıcı tnısı için yeterli PKUB ölçümleri ypılmlıdır. Seyrek zı olgulrd, LV diystol sonu sıncının doğrudn değerlendirilmesi için sol klp kteterizsyonu gerekli olilir. PKUB değerinin >15 mmhg çıkmsı durumund prekpiller PAH tnısı dışlncktır. PAH t en güç yırıcı tnılrdn iri, LV ejeksiyon frksiyonu norml, nck diystolik işlev ozukluğu ulunn klp yetersizliğidir (yrıc kz. Bölüm 9.1). 64 Bu hst topluluğund, dinlenme sırsınd PKUB hfif yükselmiş y d norml yyılım rlığının üst sınırınd olilir. Egzersiz hemodinmikleri y d sıvı yüklemesi ile PKUB değerinde orntısız ir rtış olduğu gösterileilir, nck u ulgunun öneminin kesin olrk gösterilmesi gerekmektedir. Koroner rter hstlığı risk fktörleri ve ngin vrs y d çift kciğer trnsplntsyonu y d PEA listelerinde yer ln KTEPH li hstlrd koroner njiyogrfi gerekli olilir. PAH t tnısl SKK ypılırken, uzun süreli klsiyum knl lokeri (KKB) tedvisinden yrr görecek hstlrı sptmk için vzorektivite testi de ypılmlıdır (yrıc kz. Bölüm 7.3.3). 65,66 Akut vzodilttör testinde ylnızc kıs etkili, güvenli ve koly uygulnilen ve sistemik etkileri olmyn y d sınırlı oln ilçlr kullnılmlıdır. Günümüzde u mçl en yygın kullnıln ilç NO dur (Tlo 9); 66 geçmiş deneyimler ışığınd kullnılilecek diğer iki seçenek de, 65,67,68 intrvenöz (i.v.) epoprostenol y d i.v. denozin olilir (nck sistemik vzodilttör etki riski vrdır) (Tlo 10). İnhle iloprost ve orl sildenfil uygulmsın önemli oyutlrd vzodilttör etkiler eşlik edeilir. KKB tedvisine ynıtın öngörülmesinde u ilçlrın rolü henüz gösterilmemiştir. Yşmı tehdit edici olilecek kompliksyon riski nedeniyle, kut test olrk orl yoldn y d i.v. KKB uygulnmsı desteklenmemektedir. Pozitif kut ynıt (pozitif kut ynıt veren hst) klp deisinin rttığı y d değişmediği koşullrd ortlm PAB değerinde 10 mmhg zlm ile mutlk ortlm PAB değerinin 40 mmhg olmsı şeklinde tnımlnmktdır. 66 Bu ölçütlere İPAH hstlrının ylnızc yklşık %10 u uygun olmktdır. Pozitif kut ynıt veren hstlrd üyük ir olsılıkl uzun süreli yüksek doz KKB tedvisine klıcı ynıt lıncktır ve unlr, u tip tedvinin güvenli ir içimde uygulnileceği yegâne hst gruudur. Pozitif kut ynıt veren İPAH hstlrının yklşık yrısınd KKB lere de uzun süreli pozitif ynıt lıncktır 66 ve ylnızc u olgulrd tek tedvi olrk KKB nin devm ettirilmesi gerekmektedir. Klıtsl PAH, BDH ve HIV hstlrı gii diğer PAH tiplerinde kut vzorektivite testlerinin ve uzun süreli KKB tedvisinin yrrı İPAH hstlrındki kdr çık değildir. Bununl irlikte, uzmnlr kut vzorektivite testlerinin u hstlrd d ypılmsını ve testin pozitif sonuç verdiği hstlrd KKB lere klıcı ynıt lınıp lınmdığının değerlendirilmesini tvsiye etmektedir. DKH ile ğlntılı PH hstlrınd uzun süreli KKB tedvisinin yrrın ilişkin elde veri yoktur ve u hstlrd vzorektivite testi ypılmsının yrrı trtışmlıdır. İkinci, 3., 4. ve 5. klinik gruplrd KKB lere uzun süreli olumlu ynıt verecek 13

14 Tlo 10 Pulmoner vzorektivite testlerinde en yygın kullnıln ilçlrın uygulm yolu, yrılnm ömrü, doz rlığı, doz rtırımı ve uygulm süresi İlç Yol Yrılnm ömrü Doz rlığı Doz rtırımı Süre c Epoprostenol İntrvenöz 3 dkik 2 12 ng/kg/dkik 2 ng/kg/dk. 10 dkik Adenozin İntrvenöz 5-10 sniye µg/kg/dkik 50 µg/kg/dk. 2 dkik Nitrik oksit İnhle sniye p.p.m - 5 dkik d Önerilen şlngıç dozu ve tolere edilen mksimum doz (mksimum doz hipotnsiyon, ş ğrısı, kızrm gii yn etkiler nedeniyle sınırlnmktdır). Her doz rtırımı şmsınd eklenen doz miktrı. c Her şmd uygulm süresi. d NO için doz rlığı içinde tek ir şm önerilmektedir. hstlrı sptmy yönelik kut vzorektivite testleri ypılmsı tvsiye edilmemektedir (Tlo 4). Tlo 11 de SKK ve vzorektivite testine ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir Tnısl lgoritm Şekil 1 de tnısl lgoritm görülmektedir: tnı koym sürecine görece dh yygın klinik PH gruplrıyl şlnmkt (2. grup-sol klp hstlığı ve 3. grup-kciğer hstlıklrı), dh sonr 4. grup oln KTEPH yırt edilmekte, son olrk d tnı konulmkt ve 1. gruu oluşturn PAH ın frklı tipleri ve 5. gruptki dh seyrek görülen durumlr yırt edilmektedir. Efor ğlı dispne, senkop, ngin ve/vey egzersiz kpsitesinde ilerleyici sınırlnm görülen hstlrd, özellikle krdiyovsküler ve respirtur ozukluklrd sık görülen risk fktörleri, semptomlr y d ulgulr sptnmyn hstlrd yırıcı tnıd PAH üzerinde durulmlıdır. Aile öyküsü, BDH, DKH, HIV enfeksiyonu, portl hipertnsiyon, hemolitik nemi y d PAH neden olileceği ilinen ilç ve toksin kullnm öyküsü (Tlo 8) gii PAH gelişmesiyle ğlntılı eşlik eden durumlr ve/vey risk fktörleri ulunn hstlr özel ir dikktle yklşılmlıdır. Günlük klinik uygulmlrd u konunun yeterince frkınd olunmyilir. Dh yygın olrk d, PH ir şk endiksyon için tlep edilen trnstorsik ekokrdiyogrfide, eklenmedik ir içimde sptnmktdır. PH değerlendirmesinde invziv olmyn yklşım uyguns, 2. gruptki sol klp hstlığını y d 3. gruptki kciğer hstlıklrını sptmk için klinik öykü, semptomlr ve ulgulr rştırılır ve EKG, torks grfisi, trnstorsik ekokrdiyogrfi, solunum fonksiyon testleri (gerekiyors noktürnl oksimetri de dhil) ve yüksek çözünürlüklü torks BT si istenir. Bunlr ulunmz y d PH nin u ulgulrın ğırlık derecesiyle orntısız olduğu knısın vrılırs, dh seyrek görülen PH nedenleri rştırılmlıdır. Ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisi üzerinde durulmlıdır. Ventilsyon/perfüzyon sintigrfisinde çoğul segmentl perfüzyon defektleri sptnırs, 4. gruu oluşturn KTEPH tnısındn kuşkulnılmlıdır. Nihi KTEPH tnısı (ve PEA y uygunluk değerlendirmesi) için BT li pulmoner njiyogrfi, SKK ve seçilmiş olgulrd pulmoner njiyogrfi gerekecektir. BT görüntülemesinde 1 gruunu oluşturn PVOH u düşündüren ulgulr d rstlnilir. Ventilsyon/perfüzyon sintigrfisinde norml sonuç lınırs y d yl- 14 Tlo 11 Sğ klp kteterizsyonu (A) ve vzorektivite testi (B) için tvsiyeler A SKK ütün PAH hstlrınd tnıyı doğrulmk ve hstlığın şiddetini değerlendirmek için ve PAH özgü ilç tedvisi düşünüldüğünde endikedir PAH özgü ilç tedvisinin etkinliğini doğrulmk için SKK ypılmlıdır Klinik durumdki kötüleşmenin doğrulnmsı mcıyl ve ir üst tedvi smğın çıkılmsının ve/vey kominsyon tedvisinin etkisini değerlendirmede dynk olrk SKK ypılmlıdır B Vzorektivite testi İPAH, klıtsl PAH ve noreksijen ilç kullnımıyl ğlntılı PAH t yüksek doz KKB tedvisi uygulnilecek hstlrın sptnmsınd endikedir Vzorektivite testine pozitif ynıt, klp deisinin I rttığı y d değişmediği koşullrd ortlm PAB değerinde 10 mmhg zlm ile mutlk ortlm PAB değerinin 40 mmhg olmsı şeklinde tnımlnmktdır Vzorektivite testi ylnızc sevk merkezlerinde ypılmlıdır Vzorektivite testinde vzodilttör olrk nitrik oksit kullnılmlıdır Vzorektivite testi diğer PAH tiplerinde de ypılilir II Vzorektivite testi i.v. epoprostenol y d i.v. denozin ile de ypılilir Akut vzorektivite testinde orl y d i.v. KKB kullnılmsı tvsiye edilmemektedir Diğer PH gruplrınd (2., 3., 4. ve 5. gruplrd) III güvenli ir içimde yüksek doz KKB tedvisi uygulnilecek hstlrı sptmk mcıyl kut vzorektivite testi ypılmsı tvsiye edilmemektedir Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. Sınıf Düzey I II II I II II II III C C C C C C C C C C C

15 Tlo 12 Ekokrdiyogrfik PH tnısı (Tlo 9), semptomlr ve ek klinik ilgiler ışığınd PAH tnısı olsılığı ve önerilen tedvi yklşımı PAH tnısı düşük olsılık Sınıf Düzey Ekokrdiyogrfik tnı PH olsılık dışı, semptom yok: I C ek değerlendirme tvsiye edilmemektedir Ekokrdiyogrfik tnı PH olsılık dışı, semptomlr ve I C ğlntılı durumlr y d 1. grup PAH ı düşündüren risk fktörleri vr: ekokrdiyogrfik izleme tvsiye edilmektedir Ekokrdiyogrfik tnı PH olsılık dışı, semptomlr I C vr nck ğlntılı durumlr y d 1. grup PAH ı düşündüren risk fktörleri yok: diğer semptom nedenlerinin değerlendirilmesi tvsiye edilmektedir Ort derecede PAH olsılığı I C Ekokrdiyogrfik tnı PH mümkün, semptomlr, ğlntılı durumlr y d 1. grup PAH ı düşündüren risk fktörleri yok: ekokrdiyogrfik izleme tvsiye edilmektedir Ekokrdiyogrfik tnı PH mümkün, semptomlr II C vr ve ğlntılı durumlr y d 1. grup PAH ı düşündüren risk fktörleri vr: SKK düşünüleilir Ekokrdiyogrfik tnı PH mümkün, semptomlr II C vr, nck ğlntılı durumlr y d 1. grup PAH ı düşündüren risk fktörleri yok: diğer tnı seçenekleri ve ekokrdiyogrfik izleme üzerinde durulilir. Semptomlr en z ort şiddetteyse SKK düşünüleilir PAH yüksek olsılık I C Ekokrdiyogrfik tnı PH mümkün, semptomlr vr ve ğlntılı durumlr y d 1. grup PAH ı düşündüren risk fktörleri vr y d yok: SKK tvsiye edilmektedir Ekokrdiyogrfik tnı PH mümkün, semptomlr yok ve ğlntılı durumlr y d 1. grup PAH ı düşündüren risk fktörleri vr y d yok: SKK düşünülmelidir II C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. nızc susegmentl ym trzınd perfüzyon defektleri görülürse, 1. grup PAH y d 5. gruptki dh seyrek durumlr yönelik geçici ir tnı konulur. Tlo 12 de PAH olsılığın göre tılilecek diğer dımlr ve SKK endiksyonlrı görülmektedir. Hemtoloji, iyokimy, immünoloji, seroloji ve ultrsonogrfi gii dh özgül tnı testleri nihi tnının konulmsın olnk verecektir. Açık y d torkoskopik kciğer iyopsisinde önemli oyutlrd moridite ve mortlite riski ulunmktdır. Tnı ve tedvide değişikliğe neden olm olsılığı düşük olduğu için, PAH hstlrınd rutin olrk iyopsi ypılmsı desteklenmemektedir. Tlo 13 te tnısl strtejiye ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir. 7.2 Ağırlık derecesinin değerlendirilmesi PAH tnısı konulunc, tedviye ilişkin krrlr verilmeden önce hstlığın ğırlık derecesi değerlendirilir. Hstnın klinik durumunun değerlendirilmesi ilk tedvinin seçilmesinde, tedviye ynıtın değerlendirilmesinde ve gerekiyors ir üst tedvi smğın çıkılmsınd elirleyici rol oynr. Tlo 13 Tnısl strtejiye yönelik tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey Nedeni çıklnmyn PH hstlrınd KTEPH yi I C dışlmk için ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisi tvsiye edilmektedir KTEPH hstlrının değerlendirmesinde PA nın I C kontrstlı BT njiyogrfisi ypılmsı gerekmektedir Bütün PAH hstlrınd ğlntılı özgül durumlrı I C sptmk için rutin iyokimy, hemtoloji, immünoloji ve tiroid işlev testleri ypılmsı gerekmektedir Portl hipertnsiyon trmsı için dominl ultrson I C ypılmsı gerekmektedir PH li ütün hstlrd yüksek çözünürlüklü BT II C düşünülmelidir KTEPH hstlrının değerlendirmesinde geleneksel II C pulmoner njiyogrfi düşünülmelidir PAH hstlrınd çık y d torkoskopik kciğer iyopsisi tvsiye edilmemektedir III C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi Klinik, ekokrdiyogrfik ve hemodinmik prmetreler Gerek klinik, gerekse hemodinmik değerlendirmelerde prognoz konusund klinik tedvi yklşımın kılvuzluk edeilecek önemli ilgiler edinilir. Mevcut veriler hst kohortlrındn elde edilmiştir ve tek tek hstlrd prognozu doğru ynsıtmyilir. Öte yndn, PAH ın etiyolojisi prognozu nlmlı ölçüde etkiler. 69 Frklı kişiler trfındn ypıln ölçümler rsınd üyük değişkenlik olmkl irlikte, Düny Sğlık Örgütü fonksiyonel sınıflrı (DSÖ-FS) (Tlo 14) sğklım çısındn güçlü ir thmin göstergesi olmy devm etmektedir. Tedvi edilmeyen İPAH y d klıtsl PAH hstlrın it geçmiş veriler medyn sğklımın DSÖ-FS IV te 6 y, DSÖ-FS III te 2.5 yıl, DSÖ-FS I ve II de ise 6 yıl olduğunu göstermektedir. 8 Çok genç y d ileri yş (<14 yş y d >65 yş), egzersiz kpsitesinde zlm, senkop, hemoptizi ve RV yetersizliği ulgulrı d İPAH t kötü prognozl ğlntılıdır. Ekokrdiyogrfide çok syıd göstergeye ulşılmktdır; unlrdn, çok değişkenli nlizde prognostik değeri en yüksek çıknlr perikrd efüzyonu, 70,71 sğ triyum ln indeksi/indeksli sğ triyum lnı, 71 eksntrik LV indeksi 71 ve RV Doppler indeksidir. 72,73 Triküspit gerikçış jet hızı temelinde hesplnn sistolik PAB ın prognostik değeri yoktur. 71 Triküspit nüler pln sistolik esneme mesfesinin (TAPSE, tricuspid nnulr plne systolic excursion) prognostik değeri olduğu ildirilmiştir. 74 Dinlenme sırsınd SKK ile ölçülen hemodinmik değerler prognoz çısındn thmin göstergesidir. 8 Bunlr rsınd PA oksijen stürsyonu, sğ triyl sınç, klp deisi, PVD ve elirgin ir vzorektivite ynıtı ulunmktdır. PAB ın d prognostik değeri vrdır, nck hstlığın son evrelerine doğru RV yetersizliğine prlel olrk düşme eğilimi gösterdiği için güvenilirliği giderek zlır. Bzı çlışmlrd rteriyel O 2 stürsyonund zlm, düşük sistolik kn sıncı ve klp hızınd rtışın dh olumsuz ir prognozl ğlntılı olduğunu düşündüren sonuçlr lınmıştır

16 Prognozun thmin edilmesi mcıyl sğ triyl sınç, Kİ ve ortlm PAB değerleri ir formülde ir ry getirilmiştir. 8 Bu formülün güncel klinik prtikte uygulnıp uygulnmycğı çık değildir Egzersiz kpsitesi PAH hstlrınd ojektif egzersiz kpsitesi değerlendirilmesinde, genellikle 6 dkiklık yürüme testi (6DYT) ve krdiyopulmoner egzersiz testi kullnılır. 6DYT teknik çıdn sit, ucuz, yineleneilir ve yeterince stndrtlştırılmış ir testtir. 77 Yürünen mesfe ynınd, efor dispnesi (Borg ölçeği) ve prmktn ölçülen O 2 stürsyonu kydedilmektedir. PAH t 332 m nin 78 y d 250 m nin ltınd yürüme mesfeleri 79 ve %10 un üzerinde O 2 destürsyonu 80 olumsuz prognoz göstergesidir. İPAH hstlrınd tedvi etkileri çısındn ypıln değerlendirmede, 3 y oyunc i.v. epoprostenol uygulmsının rdındn mutlk değerlerin 380 m nin üzerine çıkmsının olumlu sğklıml ğıntılı olduğu, yürüme mesfesinde şlngıc göre rtış sğlnmsının ise sğklımı olumlu etkilemediği ildirilmiştir. 79 Yine de PAH lnındki öncü nitelikteki RKÇ lerin çoğund 6DYT mesfesindeki rtış şlıc son nokt olmy devm etmektedir. Öte yndn, u testin yeterliliği PAH ltgruplrınd yeterince gösterilmemiştir ve test vücut ğırlığı, cinsiyet, oy, yş ve hst motivsyonundn etkilenmektedir (nck u çılrdn düzeltme ypılmmktdır). 77 Krdiyopulmoner egzersiz testinde her smkt sürekli olrk gz değişimi ve ventilsyon kydedilmektedir. PAH t, neroik eşikte ve doruk egzersizde O 2 kullnımı hstlığın şiddetiyle orntılı ir şekilde zlmkt, enzer ir zlm doruk iş yükü, doruk klp hızı, O 2 pulse değeri ve ventiltur etkinlikte de gözlemlenmektedir. 81 Klinik, hemodinmik ve egzersizle ilişkili prmetrelerin çok değişkenli nlizden sonr, İPAH hstlrınd doruk O 2 kullnımının (<10.4 ml O 2 /kg/dk) ve egzersiz sırsınd doruk sistolik rter sıncının (< Tlo 14 DSÖ 1998 sınıflndırmsın göre New York Klp Derneği (New York Hert Assocition) işlevsel sınıflndırmsındn sonr değiştirilmiş pulmoner hipertnsiyon işlevsel sınıflndırmsı 76 Sınıf I Sınıf II Sınıf III Sınıf IV Pulmoner hipertnsiyonu oln, nck un ğlı fiziksel ktivite kısıtlnmsı olmyn hstlr. Olğn fiziksel ktiviteler eklenenin üzerinde dispne y d hlsizlik, göğüs ğrısı y d yılm hissine neden olmz. Pulmoner hipertnsiyonu oln ve un ğlı hfif fiziksel ktivite kısıtlnmsı oln hstlr. Hst dinlenme sırsınd rhttır. Olğn fiziksel ktiviteler eklenenin üzerinde dispne y d hlsizlik, göğüs ğrısı y d yılm hissine neden olur. Pulmoner hipertnsiyonu oln ve un ğlı elirgin fiziksel ktivite kısıtlnmsı oln hstlr. Hst dinlenme sırsınd rhttır. Olğn düzeyin ltınd fiziksel ktivite eklenenin üzerinde dispne y d hlsizlik, göğüs ğrısı y d yılm hissine neden olur. Pulmoner hipertnsiyonu oln ve semptomlr gelişmeden hiçir fiziksel ktivitede ulunmyn hstlr. Bu hstlrd sğ klp yetersizliği ulgulrı vrdır. Dispne ve/vey hlsizlik dinlenme sırsınd ile gözlemleneilir. Her türlü fiziksel ktivitede rhtsızlık rtr. mmhg) ğımsız kötü prognoz göstergeleri olduğu elirlenmiştir. 75 PAH t iki yöntemin sonuçlrı iririyle ğıntılı olmkl irlikte, RKÇ lerde 6DYT sırsınd gözlemlenen düzelme krdiyopulmoner egzersiz testinde doğrulnmmıştır. 82,83 Krdiyopulmoner egzersiz testinin yeterince stndrtlştırılmmsı ve uygulmd yeterince uzmnlşılmmsı u uyumsuzluğu çıklyn temel nedenler olrk elirlenmiştir. 81 Yine de, 6DYT PAH tedvilerinin etkilerini değerlendirmede ugüne kdr Gıd ve İlç Diresi ve Avrup İlç Ajnsı trfındn kul edilmiş yegâne egzersiz son noktsı olmy devm etmektedir. Ayrıntılı tvsiyeler yyımlnmış olmsın krşın, 84,85 PAH t krdiyopulmoner egzersiz testinde veri toplm ve veri nlizi çısındn henüz genel kul gören ir stndrtlştırm gerçekleştirilmemiştir Biyokimysl göstergeler Biyokimysl göstergeler son on yıl içinde PH hstlrınd RV işlev ozukluğunun değerlendirilme ve izlenmesinde invziv olmyn çekici ir rç olrk orty çıkmıştır. Serum ürik sit düzeyi iskemik periferik dokulrd oksidtif metolizm ozukluğu göstergesidir. İPAH hstlrınd yüksek ürik sit düzeylerinin olumsuz sğklıml ğlntılı olduğu elirlenmiştir. 86 Bununl irlikte, PAH hstlrın çoğu zmn llopürinol verilmekte ve hiperürisemi ve diüretikler llopürinolün plzm düzeylerini etkileyerek, ürik sit düzeyleri temelinde klinik izlemenin yrrını zltmktdır. Atriyl ntriüretik peptid ve eyin ntriüretik peptidi (BNP) enzer fizyolojik özelliklere shiptir. Her ikisi de vzodiltsyon ve ntriüreze neden olmkt ve miyokrtdn duvr stresine ynıt olrk slınmktdır. Öte yndn, klinikte kronik PH ye ğlı RV yetersizliğinin izlenmesinde ntriüretik peptidlerin kullnılmsın gösterilen ilgi dh çok BNP üzerinde yoğunlşmıştır. BNP sentezinde nihi dım, öncülü oln yüksek molekül ğırlıklı probnp nin iyolojik olrk ktif olmyn N-terminl segmentine (NT-proBNP) ve düşük molekül ğırlıklı BNP ye yrılmsıdır. NTproBNP nin yrılnm ömrü dh uzundur ve u molekül gerek kn dolşımınd, gerekse örnek lındıktn sonr dh stildir. PAH t RV yetersizliği şlıc ölüm nedenidir ve BNP/NT-proBNP düzeyleri RV işlev ozukluğunun ğırlık derecesini ynsıtmktdır. Ngy ve rkdşlrı 87 şlngıçtki medyn BNP değeriyle (150 pg/ml) prognozun iyi y d kötü olduğu hstlrın yırt edileildiğini göstermişlerdir. Üç ylık hedefli tedviden sonr 60 hstdn 49 und BNP ölçümü tekrrlnmış ve suprmedyn düzeyin (>180 pg/ml) uzun dönemde kötü sonlnıml ilişkili olduğu ir kez dh gösterilmiştir. Plzm BNP düzeyi sğ klck hstlrd nlmlı ölçüde zlmış, oys ölecek hstlrd tedviye rğmen rtmıştır. Skleroderm ile ğlntılı PAH ulunn 68 hstyı kpsyn ir çlışmd, 553 pg/ ml nin ltınd medyn NT-proBNP düzeyinin dh olumlu 6 ylık ve 1 yıllık sğklıml ilişkili olduğu elirlenmiştir. 88 Şiddetli prekpiller PH ulunn 55 hstd lgılyıcı işletim eğrisi (ROC) nlizi, NT-proBNP sınır değerinin 1400 pg/ml olmsının 3 yıllık sonlnım çısındn thmin göstergesi olduğunu orty koymuştur. 89 Prognozun olumlu olduğu ve ykın gelecekte ir üst tedvi smğın çıkılmsı gerekmeyecek hstlrın sptnmsınd serum NT-proBNP değerinin 1400 pg/ml in ltınd olmsının özellikle yrrlı ir gösterge olduğu elirlenmiş ve u ğımsız olrk doğrulnmıştır. 90 Yine de, NT-proBNP için önerilen sınır değerlerin doğrulnmsı için dh geniş kpsmlı sonlnım çlışmlrının ypılmsı gerekmektedir. İzlemede NT-proBNP plzm düzeylerinde rtış olmsının olum-

17 suz prognozl ğlntılı olduğu ildirilmektedir. 88 PAH y d KTEPH hstlrınd yeni ilçlrın değerlendirildiği son irkç çlışmd, ktif tedvi uygulnn hstlrd NT-proBNP değerlerinde plseo uygulnn hstlr göre nlmlı ir zlm olduğu ildirilmiştir. Yüksek plzm krdiyk troponin T ve troponin I düzeyleri özgül miyokrt hsrı göstergeleri olrk kul edilmiştir ve u değerler kut koroner sendromlrd ve kut pulmoner emolide prognoz göstergeleridir. PAH lı 51 hstyı ve KTEPH li 5 hstyı kpsyn tek ir çlışmd 2 yıllık izleme döneminde yüksek krdiyk troponin T değerlerinin ölümcül sonlnım çısındn ğımsız thmin göstergesi olduğu elirlenmiştir. 91 Tedvinin şltılmsındn sonr krdiyk troponin T zı hstlrd geçici y d klıcı olrk plzmdn kyolmuştur. Yine de, PH hstlrınd krdiyk troponin T düzeyini izlemenin yrrı gelecekteki çlışmlrd doğrulnmlıdır. Hlen diğer iyolojik göstergeler rştırılmktdır. 92,93 Sonuç olrk, PAH hstlrınd prognoz çısındn ilgi veren irkç iyolojik gösterge ulunmktdır, nck u göstergelerin günlük klinik uygulmlrdki yrrı henüz kesinleşmemiştir. BNP/NT-proBNP plzm düzeylerinin şlngıçt risk düzeyi elirlenirken ölçülmesi tvsiye edilmektedir; yrıc prognoz çısındn nlmlrı göz önünde tutulrk, u değerlerin tedvi etkilerinin izlenmesi çısındn d ölçülmesi düşünüleilir. PAH t düşük ve stil y d zln BNP/NT-proBNP değerleri şrılı hstlık kontrolü çısındn yrrlı ir gösterge olilir Kpsmlı prognoz değerlendirmesi PAH hstlrının düzenli rlıklrl ypıln kontrollerinde, yukrıd çıklnn prognostik önemi kul edilmiş değişkenler üzerinde durulmlıdır. Tedvi krrlrınd d semptomlrı ve egzersiz kpsitesini ynsıtn ve sonlnımın thmin edilmesi çısındn önemli oln prmetreler temel lınmlıdır. PAH hstlrınd ölçümleri tekrrlnn prmetrelerin hepsi hstlığın ğırlık derecesini değerlendirmede eşit ölçüde uygun değildir. Örneğin, PAB normlde SKK y d ekokrdiyogrfi ile ölçülmektedir. Oys ylnızc PVD deki rtış derecesinin değil, ynı zmnd RV performnsının d elirleyici olmsı nedeniyle, PAB değeri ile semptomlr ve sonlnım rsındki ğıntı zyıftır. Dolyısıyl, terpötik krrlrd PAB tek şın ele lınmmlıdır. Tlo 15 te prognostik önemi ilinen ve izlemede yygın içimde kullnıln ir dizi prmetre sırlnmıştır. Her görüşmede ütün prmetrelerin değerlendirilmesi gerekmez (Tlo 16), ununl irlikte net ir değerlendirme ypilmek için, klinik değerlendirme, egzersiz testleri, iyokimysl göstergeler ve ekokrdiyogrfik ve hemodinmik değerlendirme sonuçlrını kpsyn ir veri gruunun incelenmesi önemlidir. Çeşitli değerlendirmelerde iririyle çelişen sonuçlr elde edileileceği için, tek ir prmetreye dynmmk son derece önem tşır. Bunun ynınd, henüz hiçir prmetre için olumlu ve olumsuz prognozlu hstlrın yırt edilmesine olnk verecek kesinlikte sınır değerler elirlenmemiştir. Tlo 15 te, prognozun olumlu ve olumsuz olduğu hstlr rsınd, prognozu elirlemenin dh güç olduğu ir r grup görülmektedir. Bu olgulrd, yş, etiyoloji ve eşlik eden hstlıklr gii Tlo 15 te yer lmyn ek fktörler de göz önünde ulundurulmlıdır Hstnın durumunun tnımlnmsı Klinik, invziv olmyn ve invziv ulgulr temelinde hstnın klinik durumu stil ve ttmin edici, stil nck ttmin edici değil, stil değil ve kötüleşiyor şeklinde tnımlnilir: Stil ve ttmin edici - Bu durumdki hstlrd Tlo 15 teki dh olumlu prognoz sütunund elirtilen koşullrın çoğu ulunmlıdır. Özellikle de, hstd klinik RV yetersizliği ulgulrı olmmlı, 79 hst stil olrk DSÖ-FS I y d senkopsuz II sınıfınd olmlı, hstnın ireysel durumun göre 6 dkiklık yürüme mesfesi >500 m, 79,95 doruk VO 2 >15 ml/dkik/kg 75,96 ve BNP/NT-proBNP plzm düzeyleri norml y d normle ykın olmlı, 87,89 perikrd efüzyonu olmmlı, 71 TAPSE >2.0 cm, 74 sğ triyl sınç <8 mmhg ve Kİ 2.5 L/dkik/m 2 olmlıdır. 8,79,95,97,98 Tlo 15 PAH t hstlığın ğırlık derecesini, stilitesini ve prognozu değerlendirmede önemi kul edilmiş prmetreler (McLughlin ve McGoon 94 temel lınrk uyrlnmıştır) Prognoz dh olumlu Prognozd elirleyici etmenler Prognoz dh olumsuz Yok Klinik RV yetersizliği knıtlrı Vr Yvş Semptomlrın ilerleme hızı Hızlı Yok Senkop Vr I, II DSÖ-FS VI Dh uzun (>500 m) 6DYT Dh kıs (<300 m) Doruk O 2 tüketimi >15 ml/dkik/kg Krdiyopulmoner egzersiz testi Doruk O 2 tüketimi <12 ml/dkik/kg Norml y d normle ykın BNP/NT-proBNP plzm düzeyleri Çok yüksek ve yükseliyor Perikrd efüzyonu yok TAPSE >2.0 cm Ekokrdiyogrfik ulgulr Perikrd efüzyonu TAPSE <1.5 cm RAB <8 mmhg ve Kİ 2.5 L/dkik/m 2 Hemodinmikler RAB >15 mmhg y d Kİ 2.0 L/dkik/m 2 Yş ğlı. TAPSE ve perikrd efüzyonunun seçilme nedeni, unlrın hstlrın çoğund ölçüleilmesidir. BNP = eyin ntriüretik peptidi; Kİ = krdiyk indeks; 6DYT = 6 dkiklık yürüme testi; RAB = sğ triyum sıncı; TAPSE = triküspit nüler pln sistolik esneme mesfesi; DSÖ-FS = Düny Sğlık Örgütü fonksiyonel sınıfı. 17

18 Tlo 16 PAH hstlrınd önerilen değerlendirmeler ve izleme zmnlrı Klinik değerlendirme DSÖ-FS EKG Bşlngıçt (tedvi öncesinde) 3-6 yd ir Tedvi şltıldıktn y d değiştirildikten 3-4 y sonr Klinik kötüleşme olmsı durumund 6DYT Krdiyopulmoner egzersiz testi BNP/NT-proBNP Ekokrdiyogrfi SKK c d d Ard geçen süreler hstnın kişisel gereksinimlerine uyrlnmlıdır. Genellikle iki egzersiz testinden iri ypılır. c Tvsiye edilmektedir (Tlo 11A). d Ypılmlıdır (To 11A). BNP = eyin ntriüretik peptidi; EKG = elektrokrdiyogrm; SKK = sğ klp kteterizsyonu; 6DYT = 6 dkiklık yürüme testi; DSÖ-FS = Düny Sğlık Örgütü fonksiyonel sınıfı. Stil nck ttmin edici değil - Bu durumdki ir hst stil olmsın krşın, durumu kendisi ve tedvisinden sorumlu hekim çısındn rzu edilir düzeyde değildir. Yukrıd stil ve ttmin edici durumdki hstlrın tnımınd elirtilen ve Tlo 15 in ilk sütunund yer ln sınırlrın ir ölümüne ulşılmmktdır. Bu hstlrın yeniden değerlendirilmesi ve ir sevk merkezinde tm ir değerlendirmeden sonr ilve y d frklı tedviye gerek olup olmdığının elirlenmesi gerekir (tnım için kz. ilgili prgrf). Stil değil ve kötüleşiyor - Bu durumdki hstlrd Tlo 15 teki dh olumsuz prognoz sütunund elirtilen koşullrın çoğu geçerlidir. Özellikle hstd RV yetersizliğinde ilerlemeye işret eden semptom ve ulgulr vrdır, DSÖ-FS de II den III e y d III ten IV e geçiş şeklinde kötüleşme görülmektedir, 6 dkiklık yürüme mesfesi <300 m, 79,95 doruk VO 2 değeri <12 ml/dkik/kg dır, 75 BNP/ NT-proBNP plzm düzeyleri yükselmektedir, 87,89 perikrd efüzyonu ulgulrı vrdır, 71 TAPSE değeri <1.5 cm, 74 sğ triyl sınç >15 mmhg dır ve yükselmektedir y d Kİ 2.0 L/dkik/m 2 dir ve düşmektedir. 8,79,95,97,98 Uyrıcı nitelikte klinik ulgulr ise ödemde rtış ve/vey diüretik tedvisinin rtırılmsı gereksinimi, yeni şlyn y d sıklığı/şiddeti rtn RV işlevinde ozukluğ işret edeilecek ngin ve senkop şlmsı y d senkop sıklığınd rtıştır; u son ulgu krmsr ir prognoz göstergesidir ve düşük deili klp yetersizliğinin öncülü olileceği için derhl değerlendirilmelidir. Bu hstlrd suprventriküler ritmiler de görüleilir ve klinik durumun kötüleşmesine ktkı ypr Tedvi hedefleri ve izleme strtejisi (yrıc kz. Bölüm ve Tlo 22) PAH hstlrınd üzerinde durulilecek tedvi hedefleri Tlo 15 in stil ve ttmin edici tnımınd ve dh iyi prognoz sütunund sırlnn yklşımlrdn oluşmktdır. Hedeflenen değerler ve tedvi hedefleri tek tek hstlrın gereksinimleri temelinde uyrlnmlıdır. Örneğin, PAH hstlrınd 6DYT nin >400 m olmsı genellikle kul edileilir ir değer syılmktdır. Genç hstlr, şiddetli PH ve RV işlev ozukluğun rğmen çoğu zmn 500 m y d fzl ir mesfeyi yürüyeilmektedir. Bu hstlrd, dh güvenilir ir RV işlevi değerlendirmesi ypilmek 18 Tlo 17 Ağırlık derecesi değerlendirmesi ve izlemeye yönelik tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey PAH hstlrınd hstlığın ğırlık derecesinin, klinik I C değerlendirme, egzersiz testleri, iyokimysl göstergeler ve ekokrdiyogrfik ve hemodinmik değerlendirme sonuçlrın dynn ir veri gruu ışığınd değerlendirilmesi tvsiye edilmektedir (Tlo 15) Stil PAH hstlrı d dhil olmk üzere, düzenli I C rlıklrl 3-6 yd ir izleme ypılmsı tvsiye edilmektedir (Tlo 16) PAH hstlrınd hedef yönelimli ir tedvi strtejisi uygulnmsı tvsiye edilmektedir I C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. için krdiyopulmoner egzersiz testiyle ek değerlendirme ve/vey SKK ypılmsı özellikle yrrlıdır. Egzersiz sırsınd doruk VO 2, O 2 pulse değeri, doruk sistolik kn sıncı ve dkiklık ventilsyon/kron dioksit üretim eğimi (ventilsyon etkinliği) egzersiz sırsınd RV işlevine ilişkin önemli ilgiler sğlyn değerlerdir. 75,96 Biyolojik göstergeler, ekokrdiyogrfi ve SKK hstnın stil syılıp syılmycğın krr vermede kullnılilecek yrrlı diğer rçlrdır. Tlo 16 d PAH hstlrınd önerilen izleme strtejileri gösterilmiştir. SKK nin ne zmn ypılmsı ve hngi sıklıkl izleme gerektiği konulrınd evrensel kul gören ir görüş irliği yoktur. Uzmnlşmış merkezlerin hepsinde değil, nck ir ölümünde düzenli rlıklrl, örneğin yıld ir kez SKK ypılmktdır. Bzı merkezlerde SKK tedvi değişikliği gerektiğinde ypılırken, diğer zı merkezlerde hemodinmik değerlerin istenen yyılım rlıklrı içinde kldığındn emin olmk için yeni tedvilerin uygulmy konulmsındn 3 6 y sonr düzenli olrk SKK ypılmktdır. Prognostik önem çısındn, en önemli hemodinmik değişkenler, RV işlevini ynsıtn klp deisi, RAB ve krm venöz oksijen stürsyonudur. Tlo 11 de PAH hstlrınd SKK uygulmlrın ilişkin tvsiyeler verilmiştir. Tlo 17 de ğırlık derecesinin değerlendirilmesi ve izlemeye ilişkin tvsiyeler yer lmktdır.

19 7.3 Tedvi Son irkç yıld, PAH tedvisinde olğnüstü ir gelişme kydedilmiş, unun sonucund ilç ruhstlndırm kurumlrı trfındn uygulm yollrı iririnden frklı sekiz ilç onylnmıştır. Ykın gelecekte diğer zı ilçlrın kullnım sunulmsı eklenmektedir. Modern ilç tedvisiyle hstlrın semptomtik durumund nlmlı düzelme sğlnmkt ve klinik tlonun kötüleşme hızı yvşlmktdır. Bunun ynınd, PAH hstlrıyl gerçekleştirilmiş (Ekim 2008 den önce yyımlnmış) 23 RKÇ yi kpsyn ir met-nlizde, rstgele yöntemle plseo gruun yrılmış hstlrl krşılştırıldığınd özgül ilç tedvisi uygulnn hstlrd mortlitenin %43 zldığı, hstneye ytış ornınd d %61 zlm olduğu ildirilmiştir. 99 Ortlm 14.3 hftlık tedvi döneminden sonr elde edilen u sonuçlr, günümüzde onylnmış PAH tedvilerinin etkin olduğunu göstermektedir. Bu ulguy krşın, PAH tm iyileşme sğlnmyn kronik ir hstlık olmy devm etmektedir. Kldı ki, dh ileri olgulrd tıi ve girişimsel tedvi yklşımlrı invziv olm ve önemli oyutlrd yn etkilere yol çm özelliklerini sürdürmektedir. PAH hstlrının tedvisi sitçe ilç reçetesi yzmk olrk ele lınmz; u süreç hstlığın ğırlık derecesinin değerlendirildiği, destekleyici ve genel önlemlerin uygulndığı, vzorektivitenin değerlendirildiği, etkinliğin elirlendiği ve frklı ilçlrl girişimlerin irlikte uygulndığı krmşık ir tedvi strtejisini kpsr. Her şmd tedviden sorumlu hekimin ilgi ve deneyimleri eldeki olnklrın optimum düzeyde kullnılmsı çısındn elirleyici önem tşımktdır Genel önlemler PAH hstlrın günlük yşmdki genel uğrşlr konusund duyrlı ir yklşıml dnışmnlık ypılmlı ve yşmı tehdit edici nitelikte ciddi ir kronik hstlıkl ğlntılı elirsizliklere uyum ypmlrı sğlnmlıdır. Tnı çoğu zmn hstnın toplumdn elli ölçüde soyutlnmsın neden olur. 100 Hstlrın ve ilelerinin destek gruplrın ktılmy teşvik edilmesi, hstlıkl ş etme, özgüven ve geleceğe kış çılrındn yrrlı ktkılr sğlyilir. Fiziksel ktivite ve gözetim ltınd rehilitsyon Hstlr semptomlr elverdiği ölçüde ktif olmy teşvik edilmelidir. Hfif soluksuz klm kul edileilir, nck hstlr şiddetli nefes drlığın, efor ğlı sersemlik hline ve göğüs ğrısın neden olck düzeyde efordn kçınmlıdır. Yeni ir çlışmd egzersiz performnsını geliştiren ir eğitim progrmının yrrı gösterilmiştir. 101 Dolyısıyl, hstlr sıkıntı verici semptomlr neden oln şırı fiziksel ktiviteden kçınmlı, nck fiziksel çıdn kondisyonsuzlrs gözetim ltınd egzersiz rehilitsyonu ypmlıdırlr. Yeni ir çlışmd egzersiz progrmı uygulnmış PAH lı hstlrd egzersiz kpsitesinin rttığı gösterilmiştir. 101 Uygun tvsiyelerin ypılilmesi için dh fzl veri gerekmektedir. İleri evre PAH hstlrınd periferik ks kütlesinde kyıplr olduğun işret eden knıtlr giderek rtmktdır ve u durum tnımlnmış ir rehilitsyon progrmıyl düzeltileilir. Geelik, doğum kontrolü ve menopoz sonrsı hormon tedvisi DSÖ, mevcut kılvuzlr ve ESC nin Uzmn Görüş Birliği Belgesi inde 102 PAH hstlrınd geeliğin %30 50 mortliteyle ğlntılı olduğu, 103 dolyısıyl PAH ın geelik için ir kontrendiksyon oluşturduğu konusund görüş irliği ulunmktdır. En uygun doğum kontrolü yönteminin ne olduğu konusundki görüşler u kdr çık değildir. Briyer yöntemleri hst çısındn güvenli ols d, sonuç önceden kestirilememektedir. Medroksiprogesteron sett ve etonogestrel gii ylnızc progesteron içeren preprtlr geeliği önlemede etkili yklşımlrdır ve unlr eski kuşktn mini hplrd ulunn östrojenlerden kynklnn sorunlr neden olmmktdır. 104 Endotelin reseptör ntgonisti (ERA) osentnın orl kontrseptif ilçlrın etkinliğini zltileceği gözden kçırılmmlıdır. Miren spirli de etkilidir, nck seyrek zı olgulrd yerleştirme sırsınd vzovgl reksiyon neden olmktdır ve şiddetli PAH hstlrınd u tolere edilemeyeilir. 104 İki yöntemin kominsyonu d kullnılilir. Gee kln hstlr geelik riskinin yüksek olduğu çıklnmlı ve geeliğin son erdirilmesi konusu trtışılmlıdır. Geeliği sürdürmeyi tercih eden hstlrd hstlığı hedef ln tedviler uygulnmlı, önceden plnlnmış elektif doğum ypılmlı ve ostetrisyenlerle PAH ekii rsınd ykın ve etkili ir işirliği sürdürülmelidir. 105,106 PAH ulunn kdınlrd menopoz sonrsınd hormon tedvisi uygulnmsının tvsiye edilip edilmemesi konusund görüş irliği yoktur. Tolere edilemeyen menopoz semptomlrı ulunn hstlrd u tedvinin ntikogülsyonl irlikte uygulnmsı düşünüleilir. Seyht PAH hstlrınd uzun süreli uçuşlr sırsınd O 2 desteği gerekip gerekmediğini elirlemek mcıyl uçuş simülsyonu kullnn çlışmlr yoktur. Hipoksinin ilinen fizyolojik etkileri göz önüne lındığınd, DSÖ-FS III ve IV hstlrd ve rteriyel kn O 2 sıncı sürekli olrk <8 kp (60 mmhg) olnlrd uçuş sırsınd O 2 uygulnmsı düşünülmelidir. Akım hızının 2 L/dkik olmsı durumund inspirsyon sırsınd deniz seviyesindeki O 2 sıncı düzeyine ulşılcktır. Aynı şekilde, u gii hstlr O 2 desteği olmksızın m nin üzerine çıkmmlıdır. Hstlrın PAH verilerini içeren yzılı ilgilerle seyht etmeleri tvsiye edilmeli ve seyht ettikleri ölgelere en ykın PH kliniğiyle nsıl ğlntı kurcklrı konusund ilgilendirilmeleri sğlnmlıdır. Psikososyl destek Birçok PAH hstsınd gelişen nksiyete ve depresyon yşm klitesini olumsuz etkilemektedir. Uygun durumlrd hst zmnınd ir psikiytriste y d psikoloğ sevk edilmelidir. Mesleki olmyn irçok kynktn hstlığın ğırlık derecesine ilişkin ilgilere erişileilmektedir ve hstlrı doğru ve güncel ilgilerle desteklemek, multidisipliner PAH ekiinin önemli görevlerinden iridir. Bu lnd hst destek gruplrı d çok yrrlı olilir ve hstlr u gii gruplr ktılmy teşvik edilmelidir. Enfeksiyonlrın önlenmesi PAH hstlrınd pnömoniye ytkınlık vrdır ve olgulrın %7 sinde ölüm nedeni udur. 44 Kontrollü çlışmlr ulunmmkl irlikte, influenz ve pnömoksik pnömoni şılrı tvsiye edilmektedir. Elektif cerrhi PAH hstlrınd elektif cerrhi riskinin dh yüksek olmsı eklenir. Hngi nestezi tipinin tercih edilmesi gerektiği elli olmmkl irlikte, epidurl nestezinin genel nesteziden dh iyi tolere edilmesi mümkündür. Genellikle orl yoldn idme tedvisi uygulnmkt oln hstlrd, orl yoldn lınn ilçlrı hem yutilecek hem de sore edeilecek hle gelinceye kdr geçici olrk i.v. y d neülize tedviye geçilmesi gerekeilir. 19

20 20 Tlo 18 Genel önlemlere ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey PAH hstlrınd geelikten kçınılmsı tvsiye I C edilmektedir PAH hstlrının influenz ve pnömokok I C enfeksiyonlrın krşı ğışıklnmsı tvsiye edilmektedir Fiziksel çıdn kondisyonsuz PAH hstlrınd gözetim II B ltınd egzersiz rehilitsyonu düşünülmelidir PAH hstlrınd psikososyl destek düşünülmelidir II C DSÖ-FS III ve IV hstlrd ve rteriyel kn O 2 sıncı II C sürekli içimde <8 kp (60 mmhg) olnlrd uçuş sırsınd O 2 uygulnmsı düşünülmelidir Elektif cerrhide mümkünse genel nestezi yerine II C epidurl nestezi kullnılmlıdır PAH hstlrınd solunum sıkıntısın yol çn şırı fiziksel ktivite tvsiye edilmemektedir III C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyiı. Tlo 18 de genel önlemlere ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir Destek tedvisi Orl ntikogülnlr İPAH hstlrınd postmortem vsküler tromotik lezyon prevlnsı yüksektir. 107 Pıhtılşm ve firinoliz normllikleri de ildirilmiştir Bu ulgulr, klp yetersizliği ve hreketsizlik gii özgül olmyn olsı diğer venöz tromoemoli risk fktörleriyle irlikte ele lındığınd, PAH hstlrınd orl ntikogülsyon için kl uygun ir gerekçe oluşturmktdır. Ylnızc İPAH, klıtsl PAH ve noreksijenlere ğlı PAH hstlrınd orl ntikogülsyonu destekleyen knıtlr vrdır; unlr genellikle geriye dönüktür ve tek merkezli çlışmlrdn elde edilen deneyimleri temel lmktdır. 65,107 Diğer PAH formlrı ulunn hstlrd, özellikle şiddetli özofgus vrisleriyle seyreden portopulmoner hipertnsiyon gii knm riskinin yüksek olduğu kişilerde orl ntikogülsyonun potnsiyel yrrlrı risklerle irlikte değerlendirilmelidir. PAH t orl ntikogülsyonun rolü konusunun yeni rştırmlrd dh yrıntılı incelenmesi teşvik edilmektedir. İPAH hstlrınd hedeflenilecek INR (uluslrrsı normlleştirilmiş orn) düzeyine ilişkin öneriler Kuzey Amerik dki merkezlerin çoğund rsınd, Avrup dki merkezlerde ise rsınd değişmektedir. Uzun süreli i.v. prostglndin tedvisi ltındki PAH hstlrınd, kısmen kteterle ilişkili ek ir tromoz riski ulunmsı nedeniyle, eğer kontrendiksyon yoks genellikle ntikogülsyon uygulnmktdır. Tlo 19 Destek tedvisine ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey RV yetersizliği ve sıvı tutulmsı ulgulrı oln PAH I C hstlrınd diüretik tedvisi endiksyonu vrdır Arteriyel kn O 2 sıncı sürekli içimde 8 kp I C (60 mmhg) düzeyinin ltınd oln PAH hstlrınd kesintisiz uzun süreli O 2 tedvisi endiksyonu vrdır c IPAH, klıtsl PAH ve noreksijen kullnımın ğlı II C PAH hstlrınd orl ntikogüln tedvisi üzerinde durulmlıdır APAH hstlrınd orl ntikogüln tedvisi II C düşünüleilir Atriyl tşiritmiler gelişen PAH hstlrınd ventrikül hızını yvşltmk için digoksin düşünüleilir II C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. c Ayrıc kz.: Doğumsl krdiyk şntlrl ğlntılı PAH ilişkin tvsiyeler (Tlo 25). Diüretikler Dekompnse sğ klp yetersizliğinde sıvı tutulmsı, sntrl venöz sınç rtışı, krciğerde konjesyon ğlı üyüme, ssit ve periferik ödem gelişeilir. PAH t diüretiklerin değerlendirildiği RKÇ ler ulunmmsın krşın, klinik deneyimler şırı sıvı yüklenmesi oln hstlr u tedvinin uygulnmsı durumund elirgin semptomtik yrr sğlndığını göstermektedir. Diüretik tedvisinde ilç seçimi ve doz PAH hekimine ırkılilir. Tedviye ldosteron ntgonistlerinin eklenmesi üzerinde de durulmlıdır. Hstlrd hipokleminin ve intrvsküler hcim zlmsının prerenl yetersizliğe yol çmsını önlenmek için, örek işlevinin ve kn kimysının izlenmesi önemlidir. Oksijen PAH hstlrınd O 2 uygulmsıyl PVD nin zldığı gösterilmiş olmkl irlikte, uzun süreli O 2 tedvisinin yrrlı olduğunu düşündüren rstgele yöntemli çlışm verileri ulunmmktdır. DKH ve pulmoner-sistemik şnt ulunnlr dışındki PAH hstlrının çoğund, formen ovle çık değilse dinlenme sırsınd hfif derecelerde rteriyel hipoksemi vrdır. Noktürnl O 2 tedvisinin ileri evre Eisenmenger sendromund hstlığın doğl seyrini etkilemediğini gösteren veriler vrdır. 111 Önerilerde KOAH hstlrındn elde edilmiş veriler temel lınilir; rteriyel kn O 2 sıncı sürekli olrk 8 kp nın (60 mmhg) ltınd olduğund, hstlr günde en z 15 st oyunc >8 kp lık ir rteriyel kn O 2 sıncı elde etmek için O 2 uygulnmsı tvsiye edilmektedir. 112 Semptomtik yrr gözlemlenen ve egzersiz sırsınd oksijenle düzeltileilen destürsyon knıtlrı oln hstlrd yktn O 2 tedvisi düşünüleilir. Digoksin İPAH t digoksinin kut olrk klp deisini iyileştirdiği gösterilmiştir, nck kronik uygulmd u tedvinin etkinliği ilinmemektedir. 113 Atriyl tşiritmiler gelişen PAH hstlrınd ventrikül hızını yvşltmk için digoksin uygulnilir. Genel önlemlere ilişkin tvsiyeler Tlo 19 d özetlenmiştir Özgül ilç tedvisi Klsiyum knl lokerleri Düz ks hücresi hipertrofisi, hiperplzisi ve vzokonstriksiyonunun İPAH ptogenezinde rolü olduğu uzun süredir ilinmektedir ve u nedenle 1980 lerin ortlrınd geleneksel vzodilttörlerin, özellikle de KKB lerin kullnılmsın şlnmıştır. Anck zmn içinde İPAH hstlrının ylnızc SKK sırsınd kut vzodilttör testine olumlu ynıt lınn küçük ir ölümünde KKB lerin yrrlı olduğu nlşılmıştır (yrıc kz. Bölüm ). 65,66

21 Bildirilen çlışmlrd en çok kullnıln KKB ler, özellikle ilk ikisi olmk üzere nifedipin, diltizem ve mlodipindir. 65,66 KKB seçiminde hstnın şlngıçtki klp hızı temel lınmkt, görece rdikrdi ulunn hstlrd nifedipin ve mlodipin, görece tşikrdi ulunn hstlrd ise diltizem tercih edilmektedir. Bu ilçlrın İPAH t etkinliği gösterilmiş günlük dozlrı görece yüksektir; nifedipin günde mg, diltizem ise günde mg uygulnmkt, mlodipin dozund ise 20 mg kdr çıkılmktdır. Tedviye günde iki kez 30 mg yvş slımlı nifedipin, günde üç kez 60 mg diltizem y d günde ir kez 2.5 mg mlodipin gii düşük ir dozl şlnmsı ve dikktle ve yvş yvş rtırılrk tolere edilen mksimum doz çıkılmsı önerilmektedir. Doz rtırımınd sınırlndırıcı fktörler genellikle sistemik hipotnsiyon ve lt ekstremitelerde periferik ödemdir. Pozitif vzodilttör ynıt ölçütlerine uyn ve KKB tedvisi uygulnn İPAH hstlrı gerek güvenlik, gerekse etkinlik çılrındn ykındn izlenmeli ve ilk yeniden değerlendirme tedvinin yınd ypılrk SKK d yinelenmelidir. DSÖ-FS I y d II olrk elirlenmiş, elirgin hemodinmik düzelme oln hstlrd yeterli ynıt (Şekil 2) lınmzs, PAH tedvisine diğer ilçlr eklenmelidir. Vzorektivite değerlendirmesi ypılmyn y d u değerlendirmede negtif sonuç lınn hstlrd şiddetli olilecek yn etkilere (örn. hipotnsiyon, senkop ve RV yetersizliği) yol çileceği için KKB tedvisi şltılmmlıdır. Veriler vzodilttör ynıt pozitifliğinin BDH ulunn PAH hstlrınd KKB tedvisine uzun dönemli olumlu ynıt çısındn thmin göstergesi olmyileceğini düşündürmektedir ve çoğu zmn u gii hstlrd KKB ler iyi tolere edilmemektedir. 114 Prostnoidler Prostsiklin ğırlıklı olrk endotel hücreleri trfındn üretilir ve ütün dmr ytklrınd güçlü vzodiltsyon neden olur. Bu ileşik en güçlü endojen tromosit gregsyonu inhiitörüdür ve hem sitoprotektif, hem de ntiprolifertif etkinliği olduğu düşünülmektedir. 115 PAH hstlrınd prostsiklin metolik süreçlerinde ozukluklr olduğu gösterilmiştir; u ozukluklr pulmoner rterlerde prostsiklin sentz ekspresyonundki ve üriner prostsiklin metolitlerindeki zlm ile değerlendirilmektedir. 116 Frklı frmkokinetik özellikleri oln, nck enzer nitelikte frmkodinmik özellikler tşıyn stil nloglrın sentezlenmesinden sonr prostsiklinin PAH hstlrınd klinik kullnım lnı genişletilmiştir. Epoprostenol. Epoprostenol (sentetik prostsiklin) dondurulrk kurutulmuş stil preprt olrk kullnım sunulmuştur ve i.v. infüzyon için lkli tmpon içinde çözülmesi gerekmektedir. Epoprostenolün yrılnm ömrü kısdır (3 5 dkik) ve od sıcklığınd ylnızc 8 st stildir. Bu d neden ir infüzyon pompsı ve klıcı tünelli kteter rcılığıyl kesintisiz ir şekilde uygulnmsı gerektiğini çıklr. Körleştirme uygulnmyn üç RKÇ de epoprostenolün İPAH hstlrınd 117,118 ve skleroderm hstlık spektrumuyl ğlntılı PAH hstlrınd 119 i.v. yoldn kesintisiz uygulnmsının etkinliği test edilmiştir. Her iki klinik durumd d epoprostenol semptomlrı, egzersiz kpsitesini ve hemodinmiği iyileştirmiştir. Rstgele yöntemli ir çlışmd d u ilcın İPAH hstlrınd sğklımı olumlu etkileyen yegâne tedvi olduğu gösterilmiştir. 118 Epoprostenolün İPAH tki, 79,97 diğer APAH tiplerindeki ve inoperl KTEPH deki 123 etkinliğinin uzun süreli olduğu d gösterilmiştir. Epoprostenol tedvisi günde 2 4 ng/kg/dkik dozund şltılmkt ve doz, yn etkileri (kızrm, ş ğrısı, ishl, ck ğrısı) göz önünde tutn ir hızd rtırılmktdır. Optimum doz hstdn hsty değişir ve genellikle dkikd 20 ile 40 ng/kg dır. 79,97 Uygulm yoluyl ilişkili ciddi istenmeyen olylr rsınd pomp işlev ozukluğu, uygulm yerinde lokl enfeksiyon, kteterin tıknmsı ve sepsis ulunmktdır. Son dönemde sntrl venöz kteterle ilişkili kn dolşımı enfeksiyonlrını önlemeye yönelik ir kılvuz geliştirilmiştir. 124 Bzı hstlrd reound PH ye ve hstlık semptomlrının ğırlşmsın, htt ölüme neden olileceği için, epoprostenol infüzyonu niden kesilmemelidir. İloprost. İloprost kimysl olrk stil ir prostsiklin nloğudur ve i.v., orl ve erosol uygulmlrı kullnım sunulmuştur. PAH hstlrınd inhle tedvi, teorik olrk pulmoner dolşım için seçici olm vntjı ulunn çekici ir kvrmdır. İnhle iloprost ir RKÇ de (AIR) değerlendirilmiş ve PAH ve KTEPH hstlrınd gün oyunc tekrrlnn iloprost inhlsyonlrı (6 9 kere, mg/inhlsyon, günde medyn 30 mg) plseo inhlsyonuyl krşılştırılmıştır. 125 Çlışmy kydoln hstlrd egzersiz kpsitesinde rtış, semptomlrd, PVD de ve klinik olylrd d düzelme olduğu gösterilmiştir. Dh önce osentn tedvisi uygulnmış 60 hstnın değerlendirildiği ir RKÇ de (STEP), tedviye inhle iloprostun eklendiği gru rstgele yöntemle yrıln kişilerin egzersiz kpsitesinde plseoy göre rtış olduğu gösterilmiştir (P <0.051). 126 Genelde, inhle iloprost iyi tolere edilmiştir ve en sık görülen yn etkiler, kızrm ve çene ğrısı olmuştur. Az syıd PAH ve KTEPH hstsını kpsyn küçük ir seride i.v. yoldn kesintisiz iloprost uygulmsının epoprostenol uygulmsı kdr etkili olduğu gösterilmiştir. 127 PAH t orl iloprostun etkileri değerlendirilmemiştir. Treprostinil. Treprostinil epoprostenolün ir trisiklik enzidin nloğudur ve kimysl ypısı od sıcklığınd uygulmy yetecek ölçüde stildir. Bu özellikler ileşiğin hem i.v. yoldn, hem de sukütn yoldn uygulnmsın olnk vermektedir. Sukütn treprostinil uygulmsı ir mikroinfüzyon pompsı ve küçük ir sukütn kteterle gerçekleştirileilir. PAH hstlrınd treprostinilin etkileri, u hstlrl gerçekleştirilmiş düny çpınd en geniş RKÇ de rştırılmıştır ve egzersiz kpsitesi, hemodinmik durum ve semptomlrd iyileşme sğlndığı gösterilmiştir. 128 Egzersiz çısındn en üyük düzelme, şlngıçt durumu dh ozuk oln ve üst dörtte irlik doz smğını (>13.8 ng/kg/dkik) tolere edeilen hstlrd gözlemlenmiştir. Treprostinil ile en yygın istenmeyen etki, infüzyon yerinde ğrıdır ve ktif ilç gruundki hstlrın %8 inde tedvinin kesilmesine, hstlrın ir ölümünde de doz rtırımının sınırlnmsın neden olmuştur. 128 Sonuçlr, tek şın sukütn treprostinil lmy devm eden hstlrın %15 inde sğklımın dh iyi olduğunu düşündürmektedir. 129 Açık yürütülen ir şk uzun süreli çlışmd, ortlm 26 y izlenen İPAH y d KTEPH hstlrınd sukütn treprostinil ile egzersiz kpsitesi ve semptomlrd klıcı düzelme ildirilmiştir. 130 Sukütn treprostinil tedvisi dkikd 1 2 ng/kg dozund şltılmış ve doz, yn etkiler (uygulm yerinde ğrı, kızrm, ş ğrısı) orty çıkn kdr yükseltilmiştir. Optimum doz hstdn hsty değişmektedir ve çoğund dkikd 20 ve 80 ng/kg rsınddır. Geçtiğimiz dönemde ABD de treprostinil PAH hstlrınd i.v. kullnım için de onylnmıştır: sonuçlr iki y d üç kt dh yüksek dozd uygulndığınd ilcın epoprostenole enzer etki yptığını düşündürmektedir. 131,132 Bununl irlikte, rezervurı 12 stte ir değiştirilmesi gereken epoprostenolden frklı olrk, u ilçt 48 stte ir rezervur değişikliği mümkün olduğu için hst çısındn uygulnmsı dh koly 21

22 Geelikten kçının (I-C) İnfluenz ve pnömokok şısı (I-C) Gözetimli rehilitsyon (II-B) Psikososyl destek (II-C) Aşırı fiziksel ktiviteden kçının (III-C) Genel önlemler ve destek tedvisi Uzmn Sevk (I-C) Akut vzorektivite testi (İPAH için I-C) (APAH için II-C) Diüretikler (I-C) Oksijen* (I-C) Orl ntikogülnlr: İPAH, klıtsl PAH ve noreksijenlere ğlı PAH (II-C) APAH (II-C) Digoksin (II-C) VAZOREAKTİF VAZOREAKTİF DEĞİL Vr DSÖ-FS I-III KKB (I-C) Klıcı ynıt (DSÖ-FS I-II) KKB yi sürdürün Yok İLK TEDAVİ Tvsiye-Knıt DSÖ-FS II DSÖ-FS III DSÖ-FS IV I-A Amrisentn, Bosentn Sildenfil Amrisentn, Bosentn, Sitksentn, Sildenfil Epoprostenol i.v., İloprost inhle I-B Tdlfil Tdlfil Treprostinil sukütn, inhle Epoprostenol i.v. II-C Sitksentn İloprost i.v., Treprostinil i.v.. Amrisentn, Bosentn, Sitksentn, Sildenfil, Tdlfil, İloprost inhle ve i.v. Treprostinil sukütn, i.v., inhle Bşlngıçt kominsyon tedvisi II-B Berprost KLİNİK YANIT YETERSİZ KLİNİK YANIT YETERSİZ Ardışık kominsyon tedvisi (II-B) ERA BAS (I-C) ve/vey Akciğer trnsplntsyonu (I-C) Prostnoidler PDE-5 I Şekil 2 Pulmoner rteriyel hipertnsiyon hstlrınd (ylnızc 1. gruptki hstlrd) knıt dylı tedvi lgoritmsı. *Arteriyel kn O 2 sıncını 8 kp (60 mmhg) düzeyinde tutmk için. Avrup Birliği nde ilç ruhstlndırm kurumu incelemesi ltınd. DSÖ-FS II için II-C. APAH = diğer hstlıklrl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon; BAS = lonlu triyl septostomi; KKB = klsiyum knl lokeri; ERA = endotelin reseptör ntgonisti; İPAH = idiyoptik pulmoner rteriyel hipertnsiyon; PDE5 I = fosfodiesterz tip-5 inhiitörü; DSÖ-FS = Düny Sğlık Örgütü fonksiyonel sınıfı. ir tedvidir. Geçtiğimiz dönemde ERA osentn y d fosfodiesterz tip-5 inhiitörü sildenfil uygulnmkt oln hstlrı kpsyn, inhle treprostinile yönelik ir fz III RKÇ (TRIUMPH) tmmlnmıştır ve ilk veriler inhle treprostinil tedvisiyle egzersiz kpsitesinde düzelme olduğunu göstermektedir. 133 Günümüzde PAH hstlrıyl yürütülen RKÇ lerde orl treprostinil değerlendirilmektedir. Berprost. Berprost kimysl çıdn stil ve orl yoldn ktif oln ilk prostsiklin nloğudur. Avrup d gerçekleştirilen RKÇ 22

23 ALPHABET te 134 ve ABD de u ileşikle yürütülen ikinci çlışmd 82 egzersiz kpsitesinde düzelme gözlemlenmiş, nck u düzelme ylnızc 3 6 y kdr sürmüştür. Hemodinmik yrr sğlnmmıştır. En sık ildirilen istenmeyen etkiler ş ğrısı, kızrm, çene ğrısı ve ishldir. Endotelin reseptör ntgonistleri PAH hstlrınd plzmd ve kciğer dokusund endotelin sisteminin ktive olduğu gösterilmiştir. 135 Plzm endotelin-1 düzeylerinde gözlemlenen rtışın PH nin nedeni mi, yoks sonucu mu olduğu ilinmemekle irlikte, 136 u veriler endotelin sisteminin PAH ptogenezinde önemli ir rolü olduğunu desteklemektedir. 137 Endotelin-1, pulmoner vsküler düz ks hücrelerinde iki yrı reseptör izoformu oln endotelin-a ve endotelin-b reseptörlerine ğlnrk vzokonstriktör ve mitojen etkiler yrtır. Endotel hücrelerinde endotelin-b reseptörleri de vrdır ve unlrın ktivsyonu NO ve prostsiklin gii vzodilttörlerin ve ntiprolifertif mddelerin slımın neden olur; u d endotelin-1 in zrrlı etkilerini dengeliyor olilir. Reseptör izoformlrının ktiviteleri rsınd zı frklr olilir, nck PAH t çifte endotelin-a ve endotelin-b reseptör ntgonisti ilçlrın ve seçici ERA ileşiklerinin enzer etkinlikte olduğu düşünülmektedir. Bosentn. Bosentn orl yoldn ktif ir çifte endotelin-a ve endotelin-b reseptör ntgonistidir ve u sınıftn sentezi ypıln ilk moleküldür. Bosentn eş RKÇ de (Pilot, BREATHE-1, BREATHE-2, BREAT- HE-5 ve EARLY) PAH (idiyoptik, BDH ve Eisenmenger sendromu ile ğlntılı) hstlrınd değerlendirilmiş ve egzersiz kpsitesi, işlevsel sınıf, hemodinmik durum, ekokrdiyogrfi ve Doppler değişkenleri ve klinik tlonun ğırlşmsın kdr geçen süre çılrındn düzelme sğldığı gösterilmiştir İki RKÇ ye ylnızc DSÖ-FS II 141 hstlrı y d Eisenmenger sendromlu hstlr dhil edilmiştir. 142 Bu d ilç ruhstlndırm yetkililerinin osentn tedvisini DSÖ-FS II PAH hstlrınd ve ynı zmnd doğumsl sistemik-pulmoner şntlrl ve Eisenmenger sendromu ile ğlntılı PAH hstlrınd kullnılmsını onylmsı sonucunu doğurmuştur. Bosentn tedvisi günde iki kez 62.5 mg dozund şltılmkt ve 4 hft sonr günde iki kez 125 mg dozun çıkılmktdır. Pediytrik hstlrd doz vücut ğırlığın uyrlnrk zltılmktdır. Uzun süreli gözlem çlışmlrınd erişkin İPAH hstlrınd osentnl sğlnn etkinin zmn içinde sürdüğü gösterilmiştir. 98 Ktılımcılrın yklşık %10 und heptik minotrnsferz düzeylerinde rtış olmuş, nck unun doz ğımlı ve doz zltılınc y d kesilince geri dönüşlü ir etki olduğu elirlenmiştir. Bu nedenle, osentn uygulnn hstlrd yd ir kez krciğer işlev testi ypılmlıdır. Hemogloin düzeylerinde zlm ve spermtogenez ozukluğu d gözlemlenmiştir. Sitksentn. Orl yoldn etkin seçici ir endotelin-a reseptör ntgonisti oln sitksentn, DSÖ-FS II ve III PAH hstlrını kpsyn iki RKÇ de (STRIDE 1 ve 2) değerlendirilmiştir. 83,143 Kpsnn etiyolojiler İPAH ve BDH y d DKH ile ğlntılı PAH tır. Çlışmlrd egzersiz kpsitesinde ve hemodinmik durumd düzelmeler gösterilmiştir. Açık yürütülen 1 yıllık ir gözlem çlışmsınd sitksentnl sğlnn etkilerin zmn içinde sürdüğü orty konulmuştur. 144 Onylnmış doz oln günde ir kez 100 mg l krciğer işlev testlerinde norml sonuç insidnsı %3 5 tir. Ayd ir kez krciğer işlev testleri ypılmsı gerekmektedir. Sitksentn vrfrinle etkileşime girer ve u iki ilcın irlikte uygulnmsı sırsınd INR rtışını önlemek için vrfrin dozunun zltılmsı gerekir (Tlo 20). Amrisentn. Amrisentn, endotelin-a reseptörü için seçici oln, propnoik sit sınıfındn sülfonmid olmyn ir ERA dır. Amrisentn ir pilot çlışmd 145 ve iki geniş kpsmlı RKÇ de (ARIES 1 ve 2), değerlendirilmiş ve İPAH ve BDH ve HIV enfeksiyonu ile ğlntılı PAH hstlrınd semptomlr, egzersiz kpsitesi, hemodinmik durum ve klinik tlonun ğırlşmsın kdr geçen süre çılrındn etkin olduğu gösterilmiştir. 146 Çlışmnın çık olrk sürdürülen ölümünde mrisentn ile sğlnn etkilerin en z 1 yıl oyunc sürdüğü gösterilmiştir. 146 Amrisentn DSÖ-FS II ve III hstlrın tedvisinde kullnılmk üzere onylnmıştır. Günümüzde onylnmış doz günde ir kez 5 mg dır ve ilç şlngıç dozund tolere ediliyors günde ir kez 10 mg çıkılilir. Anorml krciğer işlev testi insidnsı %0.8 ile %3 rsınd değişmektedir. Bosentn y d sitksentn tedvisinin krciğer işlev testlerindeki normllikler nedeniyle kesildiği küçük ir hst gruund, 5 mg mrisentn dozu iyi tolere edilmiştir. 147 Bununl irlikte, mrisentn tedvisi uygulnn hstlr yd ir kez krciğer işlev testi ypılmsı gerekmektedir. Amrisentn kullnn hstlrd periferik ödem insidnsınd rtış olduğu ildirilmiştir. Fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri cgmp yıkımındn sorumlu enzim oln fosfodiesterz tip-5 inhiisyonu, u enzimin eksprese edildiği yerlerde NO/cGMP yolu üzerinden vzodiltsyon yol çmktdır. Akciğerlerdeki dmrlrd ol miktrd fosfodiesterz tip-5 ulunduğu için, PAH t fosfodiesterz tip-5 inhiitörlerinin potnsiyel klinik yrrlrı rştırılmıştır. Ayrıc, fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri ntiprolifertif etki ypmktdır. 148,149 Erektil işlev ozukluğu tedvisi için onylnn fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri oln sildenfil, tdlfil ve vrdenfilin üçü de, önemli düzeylerde pulmoner vzodiltsyon neden olmkt ve mksimum etkiler, sırsıyl 60, ve dkik sonr gözlemlenmektedir. 150 Sildenfil. Sildenfil orl yoldn ktif, güçlü ir seçici fosfodiesterz tip-5 inhiitörüdür. Kontrol uygulnmyn ir dizi çlışmd, sildenfilin İPAH t ve BDH, DKH ve KTEPH ile ğlntılı PAH t olumlu etki yptığı ildirilmiştir Günde üç kez 20, 40 y d 80 mg sildenfil tedvisi uygulnn 278 PAH hstsını kpsyn ir RKÇ de (SUPER-1) egzersiz kpsitesi, semptomlr ve hemodinmik durumd iyileşme olduğu doğrulnmıştır. 154 SUPER-1 çlışmsınd BDH ile ğlntılı PAH ulunn 84 hsty sildenfil uygulnmsıyl ilgili ir post hoc nliz gerçekleştirilmiş ve 12 hftd egzersiz kpsitesi, hemodinmik prmetreler ve işlevsel sınıf çılrındn plseoy göre iyileşme olduğu gösterilmiştir. 155 Onylnmış doz günde üç kez 20 mg dır, nck etkinin 1 yıl kdr sürmesinin sdece günde üç kez 80 mg dozund mümkün olduğu gösterilmiştir. Klinik uygulmd sık sık dozun günde üç kez 20 mg düzeyinin üzerinde (genellikle günde üç kez mg ) çıkrılmsı gerekmektedir. Kominsyon tedvisi ölümünde epoprostenol tedvisine sildenfil eklemenin etkilerini ele ln PACES çlışmsı trtışılcktır. 156 Sildenfilin yn etkilerinin çoğu hfif y d ort şiddettedir ve ess olrk vzodiltsyon ğlıdır (ş ğrısı, kızrm, epistksis). Tdlfil. Tdlfil günümüzde erektil işlev ozukluğu tedvisi için onylnmış, günde ir kez uygulnn seçici ir fosfodiesterz tip-5 inhiitörüdür. Günde ir kez 5, 10, 20, y d 40 mg tdlfil uygulnn 406 PAH hstsının (yklşık %50 sine yrıc osentn tedvisi) değerlendirildiği RKÇ de (PHIRST), en yüksek dozd egzersiz kpsi- 23

24 Tlo 20 Hedefli PAH tedvilerinde potnsiyel ilç etkileşimleri PAH ilçlrı Etkileşim meknizmlrı Etkileşen ilçlr Etkileşim Amrisentn? CYP3A4 indükleyici CYP3A4 sustrtı CYP3A4 sustrtı Siklosporin, Ketokonzol Sildenfil Siklosporin Eritromisin Amrisentnın ketokonzol ve siklosporinle irlikte uygulnmsınd dikktli olunmlıdır. Sildenfil düzeyleri %50 düşer; osentn düzeyleri %50 rtr. İki ilçt d doz yrlmsı gerekmeyeilir. Siklosporin düzeyleri %50 düşer; osentn düzeyleri 4 kt rtr. Kominsyon kontrendikedir. Bosentn düzeyleri rtr. Kıs süreli tedvide osentn dozunun yrlnmsı gerekmeyeilir. CYP3A4 sustrtı Ketokonzol Bosentn düzeyleri 2 kt rtr. CYP3A4 sustrtı + sfr tuzu pompsı inhiitörü Glienklmid Aminotrnsferzlrd yükselme insidnsı rtr. Glienklmidin hipoglisemik etkisinde potnsiyel zlm. Bosentn CYP2C9 ve CYP3A4 sustrtı Flukonzol, miodron Bosentn düzeyleri önemli ölçüde rtr. Kominsyon potnsiyel olrk kontrendikedir. CYP2C9 ve CYP3A4 indükleyici Rifmpisin, fenitoin Bosentn düzeyleri %58 düşer. Doz yrlmsı gereksinimi konusu elirsizdir. CYP2C9 indükleyici HMG CoA redüktz inhiitörleri Simvsttin düzeyleri %50 zlır; torvsttinle de enzer etkiler görüleilir. Kolesterol düzeyi izlenmelidir. CYP2C9 indükleyici CYP2C9 ve CYP3A4 indükleyici Vrfrin Hormonl kontrseptifler Vrfrin metolizmsını rtırır, vrfrin dozunun yrlnmsı gerekeilir. Tedvi şlngıcınd vrfrinin yoğun ir içimde izlemesi tvsiye edilir, m genellikle doz yrlmsı gerekmez. Hormon düzeyleri zlır. Kontrsepsiyon güvenilir değildir. Sitksentn CYP2C9 inhiitörü Vrfrin Vrfrin metolizmsını inhie eder, sitksentn şltılırken vrfrin dozunun %80 zltılmsı ve INR nin izlemesinin yoğunlştırılmsı gerekir.? OATP tşıyıcısı inhiisyonu Siklosporin Sitksentn düzeylerini rtırır; kominsyon kontrendikedir. CYP3A4 sustrtı Bosentn Sildenfil düzeyleri %50 düşer; osentn düzeyleri %50 rtr. İki ilçt d doz yrlmsı gerekmeyeilir. CYP3A4 sustrtı HMG CoA redüktz inhiitörleri Metolizmy yönelik yrışm yoluyl simvsttin/torvsttin düzeyleri yükseleilir. Sildenfil düzeyleri rtilir. Rdomiyoliz riskinde rtış olilir. Sildenfil CYP3A4 sustrtı HIV protez inhiitörleri CYP3A4 indükleyici Fenitoin Sildenfil düzeyi düşeilir. Sildenfil düzeyleri ritonvir ve skinvir ile elirgin ölçüde rtr. Genellikle sildenfil dozunun yrlnmsı gerekir. CYP3A4 sustrtı Eritromisin Sildenfil düzeyi rtr m kıs süreli tedvide doz yrlmsı gerekmeyeilir. CYP3A4 sustrtı Ketokonzol Sildenfil düzeyi rtr. Doz yrlmsı gerekmeyeilir. CYP3A4 sustrtı Simetidin Sildenfil düzeyi rtr. Doz yrlmsı gerekmeyeilir. Tdlfil cgmp CYP3A4 sustrtı cgmp Nitrtlr, Nikorndil Yoğun sistemik hipotnsiyon, kominsyon kontrendikedir. Bosentn Tdlfil plzm düzeyleri %42 zlır, osentn düzeylerinde nlmlı değişiklik olmz. Doz yrlmsı gerekmeyeilir. Nitrtlr, Nikorndil Yoğun sistemik hipotnsiyon, kominsyon kontrendikedir. cgmp = siklik gunozin monofosft; OATP = orgnik nyon tşıyıcı proteinler. Tlo İngiltere ve İrlnd Ulusl Pulmoner Hipertnsiyon Merkezleri nden uyrlnmıştır. Consensus Sttement on the Mngement of Pulmonry Hypertension in Clinicl Prctice in the UK nd Irelnd. Hert 2008;94(Suppl 1):

25 tesi, semptomlr, hemodinmik durum ve klinik tlonun ğırlşmsın kdr geçen süre çılrındn olumlu sonuçlr elde edilmiştir. 157 Etkinin sürdüğü de gösterilmiştir. Yn etki profili sildenfile enzemektedir. Deneysel ileşikler ve lterntif tıi strtejiler PAH tedvisinde kydedilen ilerlemelere krşın, u hstlrd işlevsel kısıtlılık ve sğklım düzeyleri ttmin edici olmktn uzktır. Bu nedenle, çeşitli iyoptolojik değişiklikleri hedefleyen, semptomlrı ve prognozu dh olumlu etkileyecek şk terpötik strtejiler rştırılmktdır. Hlen şu ileşiklerle fz II ve III çlışmlr sürdürülmektedir: NO dn ğımsız cgmp uyrıcı ve ktivtörleri, inhle vzoktif intestinl peptid, prostnoid olmyn prostsiklin reseptör gonistleri, dokusl çifte ERA, tirozin kinz inhiitörleri (tromosit kökenli üyüme fktörü inhiitörleri) ve serotonin ntgonistleri. Ayrıc şu ileşikler de henüz erken geliştirme şmsınddır: rhokinz inhiitörleri, vsküler endotel üyüme fktörü reseptör inhiitörleri, njiyopoietin-1 inhiitörleri ve elstz inhiitörleri. Hyvn modellerinde gen tedvisi strtejileri test edilmiştir. Monokrotlin sıçn modelinde kök hücre tedvisinin etkili olduğu knıtlnmıştır ve hlen u tedvi PAH hstlrınd kvrm knıtlm ve doz elirleme çlışmlrınd test edilmektedir. Kominsyon tedvisi Kominsyon tedvisi terimiyle ERA lr, fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri, prostnoidler ve diğer yeni mddeler gii PAH özgü ilç sınıflrındn irden çok ilcın eşzmnlı olrk kullnılmsı ifde edilmektedir. Kominsyon tedvisinin uzun süreli güvenlik ve etkinliğinin henüz tm olrk rştırılmmsın krşın, günümüzde u yklşım irçok PAH merkezinde stndrt tedvi olmuştur. Çok syıd olgu serisine it veriler çeşitli ilç kominsyonlrının güvenli ve etkili olduğunu düşündürmektedir. 140, Bir seride, önceden tnımlnmış tedvi hedeflerine göre smklndırılmış kominsyon tedvisi uygulnmsının eski ir kontrol gruun göre dh olumlu ir sonlnıml ğlntılı olduğu gösterilmiştir. 162 PAH t kominsyon tedvisini değerlendiren z syıd RKÇ sonucu yyımlnmıştır. Görece küçük çplı BREATHE-2 çlışmsınd 140 şlngıçt epoprostenol-osentn kominsyonu uygulnmsının hemodinmik etkilerinin, tek şın epoprostenol tedvisine göre dh iyi olduğu yönünde ir eğilim sptnmıştır. STEP-1 çlışmsınd hft oyunc osentn ek olrk inhle iloprost tedvisi uygulnmsının güvenlik ve etkinliği ele lınmış ve inhlsyon sonrsı 6 dkiklık yürüyüş mesfesinde +26 m düzeyinde mrjinl ir rtış olduğu elirlenmiştir (P = 0.051). İnhlsyon öncesinde ölçüldüğünde, plseoy göre düzeltilmiş 6 dkiklık yürüyüş mesfesinde sğlnn düzelme +19 m dir (P = 0.14). On iki hftlık tedviden sonr iloprost gruund inhlsyon öncesi hemodinmikte herhngi ir düzelme olmmıştır, nck iloprost gruund klinik tlonun ğırlşmsın kdr geçen süre nlmlı ölçüde dh uzundur (plseo gruund 5 oly krşılık, tedvi gruund 0 oly; P = 0.02). Bunun tersine, yine osentn inhle iloprost eklenmesinin etkilerinin değerlendirildiği ir şk RKÇ oln COMBI çlışmsı, önceden plnlnmış ir yrrsızlık nlizinde 6 dkiklık yürüyüş mesfesi y d klinik tlonun ğırlşmsın kdr geçen süre üzerinde herhngi ir etki gösterilememesi nedeniyle erken sonlndırılmıştır. 164 Kominsyon tedvisinin incelendiği diğer iki RKÇ tmmlnmıştır: TRIUMPH 133 ve PACES. 156 TRIUMPH dh önce osentn y d sildenfil tedvisi uygulnmış hstlrd inhle treprostinilin etkisini rştırmıştır. Birincil son nokt oln doruk ilç düzeyinde 6DYT sonucu plseoy göre 20 m iyileşmiştir (P <0.0006). İlc mruz klmnın en düşük olduğu düzeyde, yni inhlsyondn >4 st sonr rdki frk treprostinil gruu lehine 14 m dir (P <0.01). Borg dispne indeksi, işlevsel sınıf ve klinik tlonun ğırlşmsı çılrındn iki grup rsınd nlmlı ir frk sptnmmıştır. PACES çlışmsınd 267 PAH hstsınd epoprostenol tedvisine sildenfil eklenmesinin etkileri değerlendirilmiştir. Bu çlışmdki en önemli ulgulr, 12 hft sonr 6DYT de ve klinik tlonun ğırlşmsın kdr geçen sürede nlmlı düzelme gözlemlenmesidir. Çlışm süresi içinde ölen yedi hstnın hepsinin plseo gruundn olmsı dikkte değerdir. Öte yndn, ERA lr ile fosfodiesterz tip-5 inhiitörlerinin irlikte uygulndığı RKÇ lerde elde edilmiş veriler de ulunmktdır. EARLY çlışmsın 141 ktıln hstlrdn dh önce sildenfil tedvisi uygulnmış (DSÖ-FS II PAH hstlrınd osentn) ltgrupt tedviye osentn eklenmesinin hemodinmik etkisi, dh önce sildenfil tedvisi uygulnmmış hstlrdn frklı değildir. Sırsıyl, sitokrom P450 CYP3A4 indükleyici y d inhiitörü oln osentn ile sildenfil rsınd frmkokinetik ir etkileşim olduğu ildirilmiştir. İki mddenin irlikte uygulnmsı durumund sildenfil plzm düzeyleri düşmekte, osentn plzm düzeyleri ise rtmktdır. 165 Bugüne kdr u etkileşimin güvenlikte zlm ile ğlntılı olduğun işret eden ir ulgu elde edilmemiştir, 166 nck sildenfilin klinik etkinliğinin önemli ölçüde zlıp zlmdığı konusu trtışmlı olmy devm etmektedir. Sildenfil ile piysdki diğer iki ERA oln sitksentn ve mrisentn rsınd herhngi ir frmkokinetik etkileşim ildirilmemiştir. PHIRST çlışmsınd 157 tdlfil ve osentn kominsyonuyl egzersiz kpsitesinde, isttistiksel çıdn nlmlılık düzeyi sınırd oln ir düzelme gözlemlenmiştir (ltgrup nlizi). Bu iki ileşik rsınd d frmkokinetik etkileşim olduğu gösterilmiştir (Tlo 20). Kominsyon tedvisi konusund, kominsyon ilçlrının seçimi, optimum zmnlm [ilk kominsyon (ilç tedvisi uygulnmmış hstlr) y d rdışık kominsyon (ilk ilc lınn ynıt göre)], ne zmn ilç değişikliği ypılcğı ve ne zmn kominsyon geçileceği gii irçok soru ynıt eklemektedir. Kominsyon tedvisi düşünüldüğünde, hstlr mümkün oln her durumd klinik çlışmlr y d kyıtlr çerçevesinde tedvi edilmelidir. Monoterpiye yeterince ynıt vermeyen hstlr kul edilmiş PAH ilçlrıyl kominsyon tedvisi tvsiye edilmektedir, nck kominsyon tedvisi ylnızc uzmnlşmış merkezlerde uygulnmlıdır. Monoterpiye lınn ynıtın yeterli olup olmdığın ylnızc ireysel temelde krr verileilir. Böyle ir krr lınırken, elli ir hstd monoterpiye ve geçmişte uygulnmış optimum düzeyde tedviye rğmen klinik ynıtın yetersiz olmsı temel lıncktır (Şekil 2 ve Tlo 22). PAH t tirozin kinz inhiitörlerinin güvenliği ve etkinliği dh yrıntılı değerlendirilmelidir ve günümüzde u ilçlrın kullnımı RKÇ lerle sınırlndırılmlıdır. İlç etkileşimleri Tlo 20 de PAH hstlığınd kullnıln özgül tedvilerle ilgili önemli ilç etkileşimleri görülmektedir. Bu tlod ilinen önemli etkileşimler vurgulnmkt, nck teorik olrk test edilmemiş, yine de klinik çıdn önemli olilecek etkileşimler üzerinde durulmmktdır. Bosentn sitokrom P450 izoenzimleri CYP3A4 ve CYP2C9 u indükleyici etki ypr. Bu izoenzimler trfındn metolize edilen ilçlr osentn ile irlikte uygulndığınd plzm konsntrsyonl- 25

26 rı düşecektir. Bosentn d u enzimler trfındn metolize edilir, dolyısıyl u enzimlerin inhiisyonu plzm osentn konsntrsyonund d rtış neden olilir. Tlo 20 de gösterilen etkileşimler ynınd, güçlü ir CYP3A4 inhiitörünün (ketokonzol y d ritonvir) ve/vey ir CYP2C9 inhiitörünün (örn. miodron y d flukonzol) osentn ile kominsyon hlinde uygulnmsı, osentnın plzm düzeylerinde kontrendiksyon oluşturilecek düzeyde nlmlı ir rtış neden olilir ve u uygulmlr kontrendikedir. Teorik olrk osentnl itrkonzol, tkrolimus, sirolimus, krmzepin, fenitoin, fenoritl, dpson ve srı kntron (St John s Wort) rsınd d etkileşimler olilir. Sitksentn sitokrom P450 izoenzim CYP2C9 inhiitörü, zyıf olrk d CYP3A4/5, CYP2C19 ve CYP2C8 inhiitörüdür. CYP2C9 ve CYP3A4/5 trfındn metolize edilmektedir. Sitksentn orgnik nyon tşıyıcı proteinler için sustrt d olilir ve siklosporin, zı sttinler ve tüerküloz ilçlrı gii orgnik nyon tşıyıcı proteinlerle etkileşime giren ilçlrl irlikte uygulndığınd plzm sitksentn düzeyleri yükseleilir. Orl kontrseptif ilçlrl irlikte uygulndığınd, sitksentn östrojene mruz klm düzeyini yükselteilir, dolyısıyl d teorik olrk tromoemoli riskini rtırilir. Sildenfil sitokrom P450 izoenzimleri CYP3A4 (mjör yol) ve CYP2C9 (minör yol) trfındn metolize edilmektedir. CYP3A4 sustrtlrıyl ve CYP3A4 sustrtlrı rtı et drenoseptör lokerleriyle irlikte uygulndığınd, sildenfil iyoyrrlnımınd rtış ve klirensinde zlm olur. Krmzepin, fenitoin, fenoritl, rifmpisin ve srı kntron (St John s Wort) gii CYP3A4 indükleyici mddeler sildenfil düzeylerinde nlmlı zlmy neden olilir. Zyıf ir CYP3A4 inhiitörü oln tze greyfurt suyuyl sildenfil düzeylerinde hfif ir rtış olur. Son olrk, özgül PAH ilçlrı ile et drenoseptör lokerleri, njiyotensin dönüştürücü enzim inhiitörleri gii ntihipertnsif ilçlr irlikte uygulndığınd, şırı sistemik hipotnsiyonun önlenmesi için dikktli olunmlıdır Aritmi tedvisi PAH hstlrınd ritmiler önemi giderek rtn ir klinik sorun oluşturmktdır. Sol klp hstlığı ulunn kişilerin tersine, PAH hstlrınd ventriküler tşikrdi, ventriküler flutter ve ventriküler firilsyon gii his ventriküler ritmiler seyrek görülür. PAH hstlrınd tnık olunmuş 132 krdiyk rest olgusunu kpsyn ir seride, olgulrın ylnızc %8 inde ventriküler firilsyon gözlemlenmiştir. 168 Altı yıl oyunc izlenen 231 PAH y d KTEPH hstsını kpsyn ir şk seride herhngi ir his ventriküler ritmi ildirilmemiştir. 46 Bu serilerde görülen suprventriküler tşiritmi insidnsı yıld %2.8 dir. Atriyl flutter ve triyl firilsyon eşit sıklıkt görülmektedir ve her iki ritmi de sğ klp yetersizliği ulgulrıyl irlikte klinik tlonun kötüleşmesine neden olmktdır. Atriyl flutter tedvisinin triyl firilsyon tedvisinden dh şrılı olduğu nlşılmıştır. Stil sinüs ritminin geri getirilmesi uzun dönemli sğklım çısındn dh olumlu sonuçl, triyl firilsyonun sürmesi ise 2 yıllık mortlitenin >%80 olmsıyl ğlntılıdır. 46 İleriye yönelik ve kontrollü veriler ulunmmsın krşın, u ulgulr stil sinüs ritminin sürdürülmesinin PAH hstlrınd önemli ir tedvi hedefi olduğunu düşündürmektedir. Stil sinüs ritminin sğlnilmesi için, etkinliğine ilişkin özgül veriler ulunmmkl irlikte, miodron gii negtif inotrop etkileri olmyn (etkileşimler için kz. Tlo 20) ntiritmik ilçlrl profilksi üzerinde durulmlıdır Blonlu triyl septostomi Eisenmenger sendromlu hstlrd ve formen ovle çıklığı ulunn İPAH hstlrınd, formen ovle çıklığı ulunmyn hstlr göre ir sğklım üstünlüğü vrdır; 169 u d İPAH t tedvi mcıyl triyl septostomi uygulnmsı düşüncesini desteklemiştir. İntertriyl sğsol şnt yrtılmsı sğ klp odcıklrındki sıncı zltilir ve LV önyükünü ve klp deisini rtırilir. 170,171 Bunun ynınd, u işlem rteriyel O 2 destürsyonun rğmen sistemik O 2 tşım kpsitesini rtırır 170 ve semptik hiperktiviteyi zltır. Tvsiye edilen teknik, şmlı diltsyon uygulnn lonlu triyl septostomidir; u teknikle hemodinmik durumd ve semptomlrd orijinl lde tekniğine eşdeğer düzelme sğlnmktdır, nck risk dh zdır. Diğer teknikler deneysel kul edilmelidir. 172 Girişim öncesinde dikktli ir risk değerlendirmesi, mortlite riskini zltmktdır. Bşlngıçt ortlm RAB değeri >20 mmhg, dinlenme hlinde O 2 stürsyonu ise od sıcklığınd <%80 oln son evre hstlrd lonlu triyl septostomi (BAS) uygulnmmlıdır. BAS uygulmsını düşünmeden önce hstlr, i.v. inotrop ilçlrl ön koşullmnın d dhil olileceği optimum ilç tedvisi uygulnıyor olmlıdır. Knıtlr ilç tedvisine ynıt vermeyen y d şiddetli senkop enzeri semptomlrl seyreden DSÖ-FS IV sğ klp yetersizliği ulunn hstlrın u işlemden yrr göreileceğini düşündürmektedir. 170,171 Bu teknik trnsplntsyon ekleyen y d ilç tedvisi uygulm olnğı ulunmyn hstlrd d düşünüleilir. Erişkinlerde şlıc BAS endiksyonunun İPAH olduğu kul edilmektedir, nck diğer endiksyonlr rsınd cerrhi yöntemle düzeltilen DKH ile ğlntılı PAH, BDH, distl KTEPH, PVOH ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz ulunmktdır. Knıtlr Kİ de sğlnn düzelmenin sğ triyl sıncı düşürdüğünü ve 6DYT sonucunu olumlu etkilediğini göstermektedir. 170,171 BAS ın uzun süreli sğklım üzerindeki etkileri RKÇ lerde gösterilmemiştir. 170,171 BAS ylnızc u yöntemde deneyim kznmış merkezlerde uygulnmsı gereken, plytif y d geçici ir işlem olrk ele lınmlıdır Trnsplntsyon Şiddetli PAH t özgül tedvilerin geliştirilmesiyle, kciğer trnsplntsyonu progrmlrın sevk edilen hst syısı zlmıştır. 42 İlç tedvisi uygulnn hstlrd uzun süreli sğklım kesin değildir ve u tedviyle şrılı sonuç lınmyn hstlrd trnsplntsyon ir seçenek olmy devm etmelidir. Çlışmlr İPAH hstlrının %25 e ykın ir ölümünde özgül tedvinin şrısız olduğunu göstermektedir ve işlevsel sınıflrı DSÖ-FS III y d IV olmy devm eden hstlrd prognoz kötüdür. 79,97 Uluslrrsı Klp ve Akciğer Trnsplntsyon Derneği trfındn sevki ve listelemeyi kolylştırmk mcıyl uluslrrsı kılvuzlr yyımlnmıştır. 173 PAH t prognoz etiyolojiye göre değişmektedir ve BDH ile ğlntılı PAH t prognoz, prostnoid tedvisi uygulns ile İPAH tn dh kötüdür; öte yndn DKH ile ğlntılı PAH hstlrınd sğklım dh iyidir. Etkili ilç tedvileri ulunmmsı nedeniyle en kötü prognoz PVOH ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz hstlrınd gözlemlenmektedir ve u hstlr tnı konulur konulmz trnsplntsyon listesine lınmlıdır. Her durumd, mksimum ilç tedvisine rğmen prognozun kötü olduğun işret eden özellikler sptnn hstlr (Tlo 15) trnsplntsyon listesine lınmk üzere sevk edilmelidir.

27 PAH için hem klp-kciğer, hem de çifte kciğer trnsplntsyonu ypılmktdır, nck RV sistolik işlev ozukluğu ve/vey LV diystolik işlev ozukluğu için geriye dönüşsüz eşik değerlerin ne olduğu ilinmemektedir. Bunun sonucund, her merkez tek tek hstlrd hngi trnsplntsyon tipinin seçileceğini elirlemek üzere kendi strtejisini geliştirmiştir. Anck, verici orgn syısının z olmsı nedeniyle hstlrın çoğund çifte kciğer trnsplntsyonu üzerinde durulmktdır. Öte yndn, çifte kciğer trnsplntsyonundn sonr RV rtyükünün hemen zlmsın krşın, RV sistolik ve LV diystolik işlevler derhl düzelmemekte ve erken postopertif dönemde hemodinmik dengesizlik yygın ir sorun olmy devm etmektedir. Hem tek, hem de iki trflı işlemler uygulnmıştır ve göründüğü kdrıyl sğklım enzerdir. Bununl irlikte, tek kciğer trnsplntsyonundn sonr llogreftte herhngi ir kompliksyon gelişmesi durumund şiddetli hipoksemi gelişeilmektedir. Uluslrrsı Klp ve Akciğer Trnsplntsyonu Derneği Kyıtlrı ndki rkmlrın gösterdiği gii, günümüzde tüm dünyd hstlrın üyük çoğunluğun iki trflı kciğer trnsplntsyonu uygulnmktdır. 174 Bsit şntlr ğlı Eisenmenger sendromlu hstlrın izole kciğer trnsplntsyonu ve krdiyk defektin onrımı yoluyl tedvi edilmesine krşın, 174 ventriküler septl defekt ulunn hstlrd klp-kciğer trnsplntsyonuyl sonlnım dh iyi olilmektedir. 175 PAH t trnsplntsyonun rdındn toplm 5 yıllık sğklım %45 50 dir ve knıtlr yşm klitesinin iyi olmy devm ettiğini göstermektedir Tedvi lgoritmsı Şekil 2 de PAH hstlrın yönelik ir tedvi lgoritmsı sunulmuştur. 176 Tlo 21 de PAH tedvisinde tvsiye sınıflrı ve knıt düzeyleri gösterilmektedir. 177 Tlo 22 de ise tedviye klinik ynıt tnımlrı ildirilmiştir. Tlo 23 te PAH t uygulnn ilç tedvilerine ilişkin ülkelere özgü ilç ruhstlndırm kurumu onylrı ve endiksyon ilgileri verilmiştir. Tlo 20 de ise potnsiyel ilç etkileşimleri gösterilmiştir. Şekil 2 ve Tlo 21 ve 23 te lfetik sıryl ilç sınıflrı (ERA lr, fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri, prostnoidler) ve her sınıf içinde yer ln ileşikler listelendirilmiştir. Bu tedvi lgoritmsı diğer klinik gruplrdki hstlrd, özellikle de 2. grup (sol klp hstlığı) y d 3. grup (kciğer hstlıklrı) ile ğlntılı PH de geçerli değildir. Ayrıc, İPAH, klıtsl PAH, noreksijen ilç kullnımıyl ğlntılı PAH ve BDH y d DKH (cerrhi onrım ypıln y d ypılmyn) ile ğlntılı PAH t frklı tedvilerin değerlendirildiği RKÇ ler ulunmktdır. Diğer PAH ltgruplrınd tvsiye sınıflrı ve knıt düzeyleri dh düşüktür (kz. özgül PAH ltgruplrı ölümü). PAH tnısı konulmsının rdındn, önerilen ilk tedvi yklşımı genel önlemlerin lınmsı, destek tedvisinin şltılmsı ve hstnın u lnd uzmnlşmış ir merkeze sevk edilmesidir. Akut pozitif ynıt olsılığı en yüksek oln ve yüksek doz KKB tedvisinden en fzl yrr görecek hstlr İPAH, klıtsl PAH ve noreksijen ilç kullnımıyl ğlntılı PAH hstlrı olmkl irlikte, 1. gruptki PAH hstlrının hepsine kut vzorektivite testi ypılmlıdır. Yukrıd tnımlndığı şekilde vzorektif oln hstlr tolere edileilen optimum dozd KKB tedvisi uygulnmlıdır (kz. Bölüm 7.3.3); yeterli ynıt olup olmdığı 3 4 ylık tedviden sonr doğrulnmlıdır. Akut vzorektivite testine ynıt vermeyen DSÖ-FS II hstlr ERA y d fosfodiesterz tip-5 inhiitörleriyle tedvi edilmelidir. Akut vzorektivite testine ynıt vermeyen y d ynıt vermekle irlikte DSÖ-FS III sınıfınd kln (y d u sınıf geçen) hstlr ERA y d fosfodiesterz tip-5 inhiitörü gruplrındn ilçlrl y d prostnoidlerle tedvi için dy kul edilmelidir. Frklı ileşikler rsınd ireir krşılştırmlr ulunmdığı için, irinci sır tedvi seçeneği konusund knıt dylı öneriler ypmk mümkün değildir. Bu durumd ilç seçiminde, ony durumu, uygu- Tlo 21 Pulmoner rteriyel hipertnsiyond (1. grup) DSÖ fonksiyonel sınıfın (DSÖ-FS) göre özgül ilç tedvisi, lonlu triyl septostomi ve kciğer trnsplntsyonunun etkinliğine ilişkin tvsiyeler Ölçüm/tedvi Tvsiye sınıfı knıt düzeyi DSÖ-FS II DSÖ-FS III DSÖ-FS IV Klsiyum knl lokerleri I-C I-C - Endotelin reseptör ntgonistleri Amrisentn I-A I-A II-C Bosentn I-A I-A II-C Sitksentn II-C I-A II-C Fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri Sildenfil I-A I-A II-C Tdlfil I-B I-B II-C Prostnoidler Berprost - II-B - Epoprostenol (intrvenöz) - I-A I-A İloprost (inhle) - I-A II-C İloprost (intrvenöz) - II-C II-C Treprostinil (sukütn) - I-B II-C Treprostinil (intrvenöz) - II-C II-C Treprostinil (inhle) - I-B II-C Bşlngıçt ilç kominsyon tedvisi - - II-C Ardışık ilç kominsyon tedvisi II-C II-B II-B Blonlu triyl septostomi - I-C I-C Akciğer trnsplntsyonu - I-C I-C Ylnızc kut vzorektivite testlerine ynıt veren hstlrd I, idiyoptik PAH, klıtsl PAH ve noreksijenlere ğlı PAH için; II, APAH durumlrı için. Avrup Birliği nde ilç ruhstlndırm kurumlrı trfındn gözden geçirilmektedir. 27

28 lm yolu, yn etki profili, hstlrın tercihleri ve hekimlerin deneyimleri gii frklı irçok fktör elirleyici olcktır. Bzı uzmnlr DSÖ-FS III hstlrd, sğklım yrrlrı nedeniyle irinci sır tedvi seçeneği olrk i.v. epoprostenol kullnmy devm etmektedir. DSÖ-FS IV PAH hstlrınd sğlnn sğklım yrrı nedeniyle, u hst ltgruund irinci sır tedvi seçeneği olrk kesintisiz i.v. epoprostenol kullnılmsı tvsiye edilmektedir. ABD de DSÖ- FS IV hstlrın tedvisinde sukütn ve i.v. treprostinil uygulnmsı d onylnmıştır. İloprostun i.v. yoldn uygulnmsın ilişkin RKÇ ulunmmkl irlikte, Yeni Zelnd d u prostsiklin nloğu onylnmıştır. ABD de DSÖ-FS IV hstlrd mrisentn, osentn ve sildenfil kullnılmsı onylnmış olmkl irlikte, u ilçlrl ypıln RKÇ lere u hstlrın ylnızc küçük ir ölümü dhil edilmiştir. Dolyısıyl, u tedviler uzmnlrın çoğu trfındn ileri evre hstlıkt ikinci sır tedvi seçeneği olrk kul edilmektedir. DSÖ-FS IV hstlrd kominsyon tedvisi şlngıçt d düşünülmelidir. Klinik ynıtın yetersiz olmsı durumund (Tlo 22, Şekil 2), rdışık kominsyon tedvisi üzerinde durulmlıdır. Kominsyon tedvisinde ir ERA rtı ir fosfodiesterz tip-5 inhiitörü y d ir prostnoid rtı ir ERA y d ir prostnoid rtı ir fosfodiesterz tip-5 inhiitörü kullnılilir. Kominsyon tedvilerinde olsı yn etkilerin zltılmsı için uygun zmnlm ve doz protokolleri oluşturulmsı gerekmektedir. Uzmnlşmış merkezlerde üçlü kominsyon tedvisi de ele lınmktdır. Optimum ilç tedvisine rğmen yeterli klinik ynıt lınmyn y d ilç tedvisinin mümkün olmdığı PAH hstlrınd BAS ve/ vey kciğer trnsplntsyonu endiksyonu vrdır (Tlo 22). Bu girişimler ylnızc deneyimli merkezlerde ypılmlıdır Yşm sonu kımı ve etik konulr Klinik PH tlosu, rd kut dekompnssyon tklrının yer ldığı ilerleyici ir ozulmyl seyreder. İlerleyici klp yetersizliği nedeniyle ölüm yvş y d niden geleilir, u yüzden hstnın ne zmn öleceğini öngörmek güçtür. Hstlrın kımındn sorumlu hekimlerin prognoz konusund şırı iyimser olduğu ve sık sık hstlrının isteklerini ynlış nldıklrı gösterilmiştir. Hstlrl çık ve duyrlı ir yklşıml iletişim kurmk, kliteli kım çısındn son derece önemli oln geleceğe ilişkin plnlr ypm ve hstlrın korku, kygı ve isteklerini trtışm olnğı sğlr. İlk tnı sırsınd prognozu trtışm fırstı yrtılmlıdır. Şiddetli PH de krdiyopulmoner resüsitsyond sonlnımın kötü olduğunun kul edilme- 28 Tlo 22 PAH tedvilerine yeterli ynıt tnımlrı (yrıc kz. Bölüm ve 7.2.6) Bşlngıçt DSÖ-FS II y d III oln hstlrd yetersiz klinik ynıt: (1) Vrıln klinik durum stil nck ttmin edici değil şeklinde tnımlnmış (2) Vrıln klinik durum stil değil ve kötüleşiyor şeklinde tnımlnmış Bşlngıçt DSÖ-FS IV oln hstlrd yetersiz klinik ynıt: (1) DSÖ-FS III y d dh iyi ir şmy hızlı geçiş yok (2) Vrıln klinik durum stil nck ttmin edici değil şeklinde tnımlnmış Tlo 23 PAH t özgül ilç tedvisi konusund ilgili ülkelere özgü ruhstlndırm kurumlrı ony ve sınıflndırmsı Tvsiye Ülke Sınıflndırm Etiyoloji DSÖ-FS Klsiyum knl - - lokerleri Amrisentn ABD, PAH II-III-IV Knd Avrup PAH II-III Birliği Bosentn Avrup PAH II-III Birliği ABD, PAH II-III-IV Knd Sitksentn Avrup PAH III Birliği Sildenfil ABD, PAH II-III-IV Knd Avrup PAH II-III Birliği Tdlfil ABD PAH II-III-IV Berprost Jpony, PAH II-III-IV Kore Epoprostenol Avrup c PAH III-IV (intrvenöz) ABD, İPAH ve PAH-BDH III-IV Knd İloprost (inhle) Avrup İPAH III Birliği ABD PAH III-IV İloprost (intrvenöz) Yeni İPAH, PAH-BDH ve III-IV Zelnd KTEPH Treprostinil ABD PAH II-III-IV (sukütn) Knd PAH III-IV Avrup İPAH III Birliği d Treprostinil ABD e PAH II-III-IV (intrvenöz) Knd PAH III-IV Treprostinil (inhle) ABD PAH III Özgül olrk doğumsl sistemik-pulmoner şntlrl ğlntılı PAH t ve Eisenmenger fizyolojisinde de onylnmıştır. Avrup Birliği nde ilç ruhstlndırm kurumlrı trfındn gözden geçirilmektedir. c Avrup d epoprostenol EMEA nın merkezi prosedürüyle ruhstlndırılmmıştır, nck frklı Avrup ülkelerinde ulusl temelde onylnmıştır. d Avrup d treprostinil EMEA nın merkezi prosedürüyle ruhstlndırılmmıştır, nck Frns d ve diğer zı Avrup ülkelerinde krşılıklı tnım işlemiyle ulusl temelde onylnmıştır. e Sukütn formun tolere edilememesi durumund. BDH = ğ dokusu; KTEPH = kronik tromoemolik pulmoner hipertnsiyon; EMEA = Avrup İlç Ajnsı; İPAH = idiyoptik pulmoner rteriyel hipertnsiyon; PAH = pulmoner rteriyel hipertnsiyon; DSÖ-FS = Düny Sğlık Örgütü fonksiyonel sınıfı. si, resüsitsyon uygulmyın tlimtı verilmesiyle sonuçlnilir. Bu d hstlrın yşm sonund tercih ettikleri yerde kılm şnslrını rtırilir. Yşmın sonun yklşn hstlrın tüm gereksinimlerinin irden çok disiplini kpsyn ir ekip trfındn sık sık değerlendirilmesi gerekir. Solunum sıkıntısı yrtn semptomlrın kontrol ltın lınmsı-

29 n ve gereksiz ilçlr kesilirken, uygun ilçlrın şltılmsın dikkt edilmelidir. Kliteli psikolojik, sosyl ve ruhsl destek de elirleyici önem tşır. Gereksinimleri PH ekiinin uzmnlık lnının dışınd oln hstlrd plytif kım uzmnlrın dnışılmlıdır. 7.4 Özgül pulmoner rteriyel hipertnsiyon ltgruplrı Birinci PAH gruun dhil edilmiş zı durumlr, İPAH ile enzerlikleri olmsın krşın, yrıc üzerinde durmyı gerektirecek ölçüde frklılıklr d göstermektedir. Bunlr rsınd pediytrik PAH ve DKH, BDH, portl hipertnsiyon ve HIV enfeksiyonu ile ğlntılı APAH formlrı ulunmktdır (Tlo 4). Bu frklrın yırt edilmesi elirleyici önem tşımktdır; u frklr ylnızc tnısl yklşımı etkilemekle klmz, ynı zmnd PAH tedvisine genel yklşımı d etkileyeilir Pediytrik pulmoner rteriyel hipertnsiyon Büyüyen çocuklrd kciğerlerin gelişmesi sürse de, pediytrik PH erişkinlerdeki hstlığ enzer. En kötü prognozun çocuklrd görüldüğü ve erişkinlerde medyn sğklım 2.8 yılken, çocuklrd unun 10 y olduğu 8 doğrulnmmıştır. Çocuklrd gerçek PH insidns ve prevlnsının ne olduğu ilinmemektedir. Klinik sınıflndırmy dhil edilmiş ütün PH formlrı (Tlo 4) çocuklrd d tnımlnmıştır, nck hstlrın çoğund DKH ile ğlntılı y d idiyoptik/klıtsl PH formlrı görülmektedir. Bun krşılık, BDH, portl hipertnsiyon, HIV enfeksiyonu ve ilç ve toksinlerle ğlntılı PH prevlnsı dh düşüktür. Premtüriteye ğlı kronik kciğer hstlığı ulunn topluluk giderek üyümektedir. Yenidoğnın ısrrcı pulmoner hipertnsiyonu d PAH içinde sınıflndırılmktdır. Anck u, doğl seyir, tedvi ve sonlnım çılrındn u trtışmnın dışın çıkrılmsını hklı gösterecek ölçüde frklı oln ir tlodur. 178 Çocuklrd ve erişkinlerde PAH gelişmesinde rolü oln meknizmlr rsınd elirgin frklılıklr sptnmmıştır. Tnı Eski çlışmlr dynılrk İPAH ulunn çocuklrın %40 ının vzorektif olduğu düşünülmekteydi, oys yeni rkmlr u ornın erişkin hst topluluğun ykın olduğunu, kut ynıt verenlerin %10 15 rsınd değiştiğini, htt dh düşük olduğunu düşündürmektedir. 179,180 Çocuklr genellikle erişkinlerden dh ğır ir tloyl şvurmktdır. Dispne, hlsizlik ve yetersiz üyüme yygın semptomlrdır. Senkop çocuklrd dh sık görülür, nck çık RV yetersizliği geç ir olydır ve çocuk RV yetersizliği gelişmeden önce niden öleilir. Erişkinlere enzer ir tnısl değerlendirme ypılmsı önerilmektedir. Bzı ğlntılr çok seyrek ols d, unlr kesin tnıdn önce dışlnmlıdır. Kpsmlı ir ile öyküsü ve geelik, doğum ve postntl döneme ilişkin yrıntılrl hstnın özgeçmişinin ilinmesi zorunludur. 6DYT ve krdiyopulmoner egzersiz testi ypılilir, nck uzmnlık gerektirir ve test yş uyrlnmlıdır. Tnı için SKK ve vzorektivite testi gerekir ve u işlemler erişkinlerdeki gii ypılır. Çocuklrd u işlemler genel nestezi gerektireilir, u d riskin rtmsı nlmın gelmektedir. Tedvi Tedviye ynıtı öngörmek güçtür ve zı hstlrd çrpıcı ynıtlr lınırken, zılrınd ir üst tedvi smğın çıkılmsı gerekmektedir. Özgül RKÇ sonuçlrı olmmkl irlikte, çocuklrd kullnıln tedvi lgoritmsı erişkinlerdeki ile ynıdır. Bu lnd uzmnlşmış zı merkezlerde özgül tedvi lgoritmlrı önerilmiş ols d, unlr erişkin lgoritmlrın çok enzemektedir. 179 Yeni tedvilerin çocuklrd kullnılck dozlrını kesin olrk doğrulmk üzere pek z çlışm ypılmıştır. Tedvi ykındn izlenmelidir. Üst y d lt solunum yolu enfeksiyonlrınd tlonun hızl kötüleşmesi tehlikesi olduğundn u hstlr derhl tedvi edilmelidir. Çocuklrd çlışm ypılmdığı için, ntikogülsyon kullnm konusu trtışmlıdır. Küçük çocuklrd risk yrr profili sorunludur. Kumdin yerine spirin kullnılmsı d trtışmlıdır. Açık sğ klp yetersizliği ulunn hstlrd ntikogülsyon uygulnmsı konusund görüş irliği ulunmktdır. Ynıt veren hstlrd KKB ler kullnılmktdır, nck uzun süreli tedvide sonuç şrısız olileceği için hstnın ykındn izlenmesi zorunludur. Bosentnın frmkokinetiği ir çlışmd değerlendirilmiş ve veriler elde edilmiştir. 181 Çocuklrl ilgili kontrolsüz zı çlışmlrd erişkinlere enzer pozitif sonuçlr lınmıştır; 1 yıllık sğklım ornlrı %80 90 dır. 182 Geçtiğimiz dönemde Avrup İlç Kurumu trfındn yeni ir pediytrik formül onylnmıştır. Henüz seçici endotelin-a reseptör ntgonistleriyle ilgili veri ulunmmktdır. Sildenfilin elli ölçüde etkin olduğu gösterilmiştir 183 ve doz ve etkinliğin elirlenmesini mçlyn ir RKÇ hlen sürmektedir. Epoprostenol endiksyonlrı erişkinlerdekine enzerdir. Olğn şlngıç dozu genellikle dkikd 2 ng/kg dır ve doz hızl rtırılır. Optimum doz çısındn hstlr rsınd önemli frklr vrdır ve dozun her hstnın gereksinimlerine göre yrlnmsı gerekmektedir. 184,185 İntrvenöz iloprost ve trepostinilin erişkinlerdeki gii uygulndığı ildirilmiştir. Az syıd ülkede orl erprost kullnılmktdır, nck etkinlikle ilgili knıt olmmsı sorun oluşturmktdır. Bir seçenek de sukütn trepostinil olilir, nck uygulm yerinde ğrı çocuklrd ciddi ir sorundur. İnhle iloprost d zordur, nck yeni ir ildiride elli ölçüde etkin olduğu gösterilmiştir. 186 Henüz u lnd yeterli knıt ulunmmsın krşın, giderek rtn syıd pediytrik hsty kominsyon tedvisi uygulnmktdır. 187 Çocuklrd triyl septostomi ve Pott şntı 188 uygulnilir ve sonuçlr iyidir. Erişkinlerde olduğu gii, PAH t tm iyileşme ylnızc kciğer trnsplntsyonuyl sğlnmktdır, nck şlıc sorun uygun verici ulunmmsıdır. Tlo 24 te pediytrik PAH konusundki tvsiyeler özetlenmiştir. Tlo 24 Pediytrik PAH ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey Erişkinlerde PH tnısın yönelik değerlendirme önerileri II C çocuklrd d göz önünde ulundurulmlıdır Erişkinlerde önerilen tedvi lgoritmsı çocuklrd d göz önünde ulundurulmlıdır II C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. 29

30 7.4.2 Doğumsl krdiyk şntlrl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon DKH ile ğlntılı PAH klinik PH sınıflndırmsınd 1. grupt ele lınmktdır (Tlo 4). DKH ile ğlntılı PAH ulunn her hstyı dh iyi tnımlyilmek için, özgül ir klinik sınıflndırm (Tlo 6) ve ntomik fizyoptolojik ir sınıflndırm (Tlo 7) yrrlıdır. 1,16 Erişkinlerde görülen DKH olgulrınd PAH prevlnsını değerlendiren herhngi ir çlışm ypılmdığı için pek z epidemiyolojik veri ulunmktdır, nck yeni ir çlışmd prevlnsın %5 10 rsınd değişeileceği ildirilmiştir. 189 Sistemik-pulmoner şntlr ve sınç rtışı nedeniyle pulmoner dmrlrın uzun süre yüksek kn kışın mruz klmsı durumund tipik ir pulmoner ostrüktif rteriyopti gelişeilir (diğer PAH formlrınd olduğu gii), u d PVD rtışın neden olur. PVD sistemik vsküler dirence yklşır y d onu geçerse, şnt tersine döner (Eisenmenger sendromu). 190 Tnı Eisenmenger sendromundki ulgulr ve semptomlrın kynğınd PH, düşük rteriyel O 2 stürsyonu ve ikincil eritrositoz vrdır. Semptomlr rsınd şı çekenler dispne, hlsizlik ve senkoptur. Şntın tersine dönmediği DKH ile ğlntılı PAH hstlrınd siynoz ve eritrositozun şiddeti hfif y d ort düzeyde olilir. Eisenmenger sendromlu hstlrd ise hemoptizi, sererovsküler olylr, eyin pseleri, pıhtılşm normllikleri ve ni ölüm de görüleilir. Eisenmenger sendromu ulunn kişilerde yşm eklentisi kıslmıştır, nck u hstlrın çoğu otuzlu kırklı yşlr kdr, htt zılrı yetmişli yşlr kdr hytt klilmektedir. 191 Tıi tedvi olnğı ulunmyn dönemlerde kciğer y d klp kciğer trnsplntsyonu listelerine dhil edilen hstlrdn Eisenmenger sendromu ulunnlrd sğklım İPAH tn dh iyidir ve 3 yıllık sğklım ornlrı tedvi edilmeyen İPAH t %35 ken, Eisenmenger sendromlu hstlrd %77 dir. 192 Öte yndn, egzersiz tolernsındki zlm çısındn DKH hstlrı rsınd en şiddetli sorun yşynlr Eisenmenger sendromlu hstlrdır. 193 Sğklımd düzelme RV işlevinin korunmsındn kynklnilir; unun nedeni de doğumd RV nin yeniden içimlenmemesi ve hipertrofik olmy devm etmesidir. 194 RV sğdn-sol şntl d rhtlmkt, edeli hipoksemi ve siynoz olmkl irlikte sistemik klp deisi sürdürülmektedir. DKH hstlrınd (özellikle şnt ulunmynlrd) sol klp hstlığın ğlı (2. grup, Tlo 4) y d eşzmnlı kciğer hstlıklrın ğlı (3. grup, Tlo 4) PH de gelişeilir. Bu gii olgulrd, Bölüm de elirtildiği gii kpsmlı ir tnısl değerlendirme ypılmsı tvsiye edilmektedir. Tedvi DKH ile ğlntılı PAH t, özellikle de Eisenmenger sendromlu hstlrd tedvi strtejisinde knıt dylı formel yklşım değil, uzmnlrın klinik deneyimleri temel lınmktdır. 190 Geçtiğimiz dönemde Şekil 2 dekine enzer özgül ir tedvi lgoritmsı önerilmiştir. 16 Eisenmenger sendromlu hstlr uzmnlşmış merkezlerde tedvi edilmelidir. Hst eğitimi, dvrnış değişiklikleri ve potnsiyel tıi risk fktörlerinin frkın vrılmsı tedvinin önemli oyutlrıdır. Eisenmenger sendromlu hstlrın klinik durumu, genel nestezi ltınd klp dışı cerrhi girişimler, dehidrtsyon, kciğer enfeksiyonlrı ve yüksek irtif gii frklı durumlrd kötüleşeilir. Zorlyıcı egzersizden kçınılmsı tvsiye edilmekte, nck hfif ktivitelerin yrrlı 30 olduğu düşünülmektedir. Geelik gerek nne, gerekse fetüs çısındn çok risklidir. Hst geelikten vzgeçirilmedir ve doğum kontrolü endikedir. Evde uzun süreli O 2 tedvisiyle, semptomlrd düzelme sğlnilir, nck en zındn ylnızc gece uygulndığınd hstlrd sğklımı değiştirdiği gösterilememiştir. 111 Tutrlı ir içimde rteriyel oksijen stürsyonunu rtırdığı ve semptomlrı zlttığı gösterilen olgulrd O 2 destek tedvisi tvsiye edilmektedir. Eisenmenger sendromund orl ntikogüln tedvisi trtışmlıdır: PA tromoz ve inme insidnsının yüksek olduğu ildirilmektedir, nck knm ve hemoptizi riskinde rtış d olilir. 195 Bu konud veri yoktur, u nedenle de kesin tvsiyeler ypılmmktdır. Klp yetersizliği ulgulrı oln ve hemoptizi gelişmeyen y d ylnızc hfif şiddette hemoptizi ulunn PA tromozu hstlrınd orl ntikogülsyon düşünüleilir. 195 İkincil eritrositoz knd yeterli O 2 tşınmsı ve dokulr iletilmesi çısındn yrrlıdır ve rutin fleotomiden kçınılmlıdır. Hiperviskozite semptomlrı vrs, genellikle hemtokrit >%65 olduğund izovolümik replsmnl fleotomi ypılmlıdır. Demir eksikliği düzeltilmelidir. Eisenmenger sendromlu hstlrd KKB uygulmsını destekleyen yeterli knıt yoktur ve mpirik KKB tedvisi tehlikelidir ve uygulnmmlıdır. Özgül ilç tedvisine ilişkin ir RKÇ vrdır: DSÖ-FS III hstlrd 16 hftlık osentn tedvisinin 6DYT sonucunu iyileştirdiği ve PVD yi zlttığı gösterilmiştir. 142 Uzun süreli (40 hftlık) izlemede klıcı düzelme sğlndığı görülmüştür. 196 Hlen Avrup d DSÖ-FS III Eisenmenger sendromlu hstlrd osentn kullnılmsı onylnmıştır. Bu hstlrd diğer ERA lrın kullnılmsın ilişkin herhngi ir çlışm mevcut değildir. Fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri sildenfil 197 ve tdlfille 198 ilgili nekdot niteliğindeki deneyimler, DKH ile ğlntılı PAH ve Eisenmenger sendromlu hstlrd olumlu işlevsel ve hemodinmik sonuçlr lındığını orty koymktdır. Eisenmenger sendromlu hstlrd i.v. epoprostenol kullnıldığı ve hemodinmik durum ve egzersiz kpsitesi üzerinde olumlu etkiler sptndığı ildirilmiştir, nck sntrl kteterler hstlrı prdoks emoli ve sepsis riskiyle krşı krşıy ırkmktdır. 120 Diğer prostnoidlerin kullnımın ilişkin veri ulunmmktdır. Kominsyon tedvisi konusund yyımlnmış veri yoktur, nck urd d İPAH tki gerekçeler geçerlidir. Eisenmenger sendromund hedefli tedvilerin kullnım sunulmsındn u yn, hemodinmik değişiklikler (çok yüksek PVD) nedeniyle inoperl syıln Eisenmenger sendromu öncesi hstlr yönelik ilgi, pulmoner vsküler ytğı yeniden içimlendirmek ve girişimsel y d cerrhi onrım uygulmk çısındn giderek rtmktdır. Ylnızc nekdot niteliğinde olgulr ildirildiğinden u koşullrd herhngi ir tvsiye sunm olnğı yoktur. İlç tedvisine ynıt vermeyen özel zı olgulrd klp kciğer y d klp cerrhisiyle irlikte kciğer trnsplntsyonu ir seçenek olilir, nck orgn syısının z olmsı u yklşımı sınırlndırmktdır. Klp kciğer trnsplntsyonunun rdındn kıs ve uzun süreli sğklım yüzdeleri diğer PAH formlrın enzerdir. Eisenmenger sendromlu hstlrd thmini sğklımın uzun olmsı, u hstlrın orgn trnsplntsyonu listesine lınıp lınmycğı y d ne zmn lıncğı konusund krr verilmesini güçleştirmektedir. 16 Tlo 25 te pulmoner rteriyel hipertnsiyon ğlntılı doğumsl krdiyk şntlr ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir.

31 Tlo 25 Doğumsl krdiyk şntlrl ğlntılı PAH ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey ERA osentn tedvisi Eisenmenger sendromlu DSÖ-FS I B III hstlrd endikedir Eisenmenger sendromlu hstlrd diğer ERA lr, II C fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri ve prostnoidler üzerinde durulmlıdır PA tromozu y d klp yetersizliği ulgulrı oln II C hstlrd önemli oyutlrd hemoptizi yoks orl ntikogülsyon tedvisi düşünülmelidir Arteriyel oksijen stürsyonund sürekli ir rtış ve II C semptomlrd zlm sğlnilen olgulrd O 2 destek tedvisi düşünülmelidir Hiperviskozite semptomlrı vrs, genellikle II C hemtokrit >%65 olduğund izovolümik replsmnl fleotomi düşünülmelidir Eisenmenger sendromlu hstlrd kominsyon II C tedvisi düşünülmelidir Eisenmenger sendromlu hstlrd KKB tedvisi tvsiye edilmemektedir III C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi Bğ dokusu hstlıklrıyl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon Sistemik skleroz, 114 sistemik lupus eritemtozus, krm BDH, dh z olrk d romtoid rtrit, dermtomiyozit ve Sjögren sendromu gii BDH lerde PAH iyi ilinen ir kompliksyondur. Kyıtlrd İPAH tn sonr en yygın PAH tipi BDH ile ğlntılı PAH tır. 3,4 Sistemik skleroz, özellikle de sınırlı vryntı (CREST sendromu), PAH ile ğlntılı şlıc BDH yi oluşturmktdır. Sistemik skleroz ulunn geniş çplı hst kohortlrınd hemodinmik çıdn knıtlnmış PAH prevlnsı %7 ile %12 rsınd değişmektedir. 2,114 Bu hstlrd, PAH interstisyel firozis ile ğlntılı olileceği gii, izole pulmoner rteriyoptinin ir sonucu d olilir. Ayrıc, u hstlrd sol klp hstlığın ğlı pulmoner venöz hipertnsiyon d ulunilir. Tedvi un göre şekilleneceği için, hngi meknizmnın söz konusu olduğunu sptmk elirleyici önem tşımktdır. BDH ile ğlntılı PAH tki histoptolojik değişiklikleri klsik İPAH tn yırt etmek genellikle mümkün değildir, nck u olgulrd pulmoner venlerde tutulum dh sık görülür. 199 BDH hstlrınd PAH gelişmesine yol çn fizyoptolojik meknizmlr ilinmemektedir. Anck kciğer dmrlrınd ntinükleer ntikor, romtoid fktör, immünogloülin G ve komplemn frksiyonu irikmesi immünolojik ir meknizmnın rolü olileceğini düşündürmektedir. Tnı İPAH ile krşılştırıldığınd, BDH ve PAH ulunn hstlr çoğunlukl kdındır (kdın/erkek ornı 4:1), yşlrı dh ileridir (tnı sırsınd ortlm yş 66), şvurud eşzmnlı şk ozukluklr (pulmoner firozis, sol klp hstlığı) olilir ve sğklım süresi dh kısdır. 114 İPAH ile krşılştırıldığınd sistemik sklerozl ğlntılı PAH t düzeltilmemiş ölüm riski 2.9 dur 200 ve sonlnım çısındn thmin göstergeleri İPAH ile ynıdır (RAP, PAB ve Kİ). Semptomlr ve klinik tlo İPAH çok enzer ve İPAH ulunduğu düşünülen zı hstlrd immünolojik trm testleriyle BDH ile ğlntılı PAH sptnilmektedir. Eşlik eden interstisyel kciğer hstlığı olup olmdığını değerlendirmede yüksek çözünürlüklü BT yrrlıdır. Sistemik sklerozl ğlntılı PAH t izole kron monoksit difüzyon kpsitesi zlmsı sık görülen ir normlliktir. Asemptomtik skleroderm hstlık spektrumund yıld ir kez, diğer BDH lerde ise ylnızc semptomlr vrs ekokrdiyogrfik PH trmsı tvsiye edilmiştir. Semptomlrı temel ln trmyl krşılştırıldığınd, u strtejinin mliyet-etkinliği henüz çıklığ kvuşturulmmıştır (yrıc kz. Bölüm 7.1.5). Diğer PAH formlrınd olduğu gii, BDH ile ğlntılı PAH tn kuşkulnıln ütün olgulrd tnıyı doğrulmk, ğırlık derecesini sptmk ve sol klp hstlığını dışlmk için SKK tvsiye edilmektedir. Hedefli tedvilerin düşünülmesi durumund SKK zorunludur. Akut vzodilttör testine ynıt veren hst ornı İPAH tn dh düşüktür. 66 Tedvi BDH ile ğlntılı PAH hstlrının tedvisi diğer İPAH hstlrındn dh krmşık olilmektedir. Glukokortikosteroidler ve siklofosfmid kominsyonuyl ğışıklığı skılyıcı tedvi sistemik lupus eritemtozus y d krm BDH ile ğlntılı PAH hstlrınd klinik düzelme sğlyilir. 201 Vzorektif hstlrd KKB tedvisine uzun süreli olumlu ynıt lınmsı genellikle İPAH tn dh seyrektir. Orl ntikogülsyonun risk-yrr ornı yeterince nlşılmmıştır. BDH ve PAH ulunn hstlrın tedvisinde İPAH tki tedvi lgoritmsı ynen uygulnmlıdır (Şekil 2). Bu tvsiyenin temelinde, kominsyon tedvisi de dhil olmk üzere PAH tedvisinin onylnmsı mcıyl gerçekleştirilen şlıc RKÇ lere BDH hstlrının d dhil edilmiş olmsı ytmktdır. Bosentn, 139 sitksentn, 202 sildenfil 155 ve sukütn treprostinil 203 ile gerçekleştirilen RKÇ lere kydedilmiş skleroderm hstlrını kpsyn ltgrup nlizlerinde olumlu etkiler sptnmıştır. Bu çlışmlrın ir ölümünde BDH ile ğlntılı PAH ltgruundki ynıtın oyutlrı İPAH gruundn dh düşüktür. Skleroderm hstlık spektrumu ulunn hstlrın 3 y oyunc değerlendirildiği ir RKÇ de kesintisiz i.v. epoprostenol tedvisinin egzersiz kpsitesi, semptomlr ve hemodinmik durumd iyileşme sğldığı gösterilmiştir. 119 Bununl irlikte, geriye dönük nlizde, i.v. epoprostenol ile İPAH hstlrınd sğklım çısındn elde edilen etkinin skleroderm hstlrdn dh iyi olduğunu düşündüren sonuçlr elde edilmiştir. İlç tedvisinin şrısız olmsı durumund, BDH nin vrlığı tek şın kciğer trnsplntsyonu için ir kontrendiksyon oluşturmmktdır. Tlo 26 d BDH ile ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir Portl hipertnsiyonl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon Kronik krciğer hstlıklrınd PAH iyi tnınn ir kompliksyondur. 204,205 PAH gelişmesinde şlıc risk fktörünün, doğrudn krciğer ozukluğu değil, portl hipertnsiyon olduğu düşünülmektedir. 204 PAH topluluğunun yklşık %10 unu portl hipertnsiyonl ğlntılı PAH ın (portopulmoner hipertnsiyon dıyl d ilinmektedir) 31

32 temsil ettiği düşünüldüğünde, u ndir görülen ir durum değildir. 3 Krciğer hstlığı ve portl hipertnsiyon ulunn hstlrın %1 2 sinde PAH gelişeceğine innılmktdır, nck krciğer trnsplntsyonu çısındn değerlendirilen ilerlemiş krciğer hstlığı ulunn kişilerde PAH prevlnsı %5 e ulşilmektedir. 206 Ptogenez elirsizdir ve portosistemik şntlr nedeniyle krciğerde elimine edilemeyen ve gstrointestinl knldn lınn, u yoll kciğer endoteline zrr veren toksik mddelerin rolü olilir. Bir şk olsılık d yüksek klp deisinin PAH neden olmsıdır. Tnı Portopulmoner hipertnsiyon ulunn hstlrd klinik tlo İPAH tn yırt edilemeyeileceği gii, ltt ytn krciğer hstlığın ğlı semptom ve ulgulrın ir kominsyonunu d kpsyilir. 204 Krciğer hstlıklrı ulunn kişilerde ekokrdiyogrfik PH trmsı semptomtik hstlrd ve/vey krciğer trnsplntsyonu dylrınd ypılmlıdır. Sistolik PAB rtışı sptnn ütün hstlrd SKK ile ltt ytn hemodinmik değişiklikler sptnmlı ve unlrın prognostik ve terpötik önemi elirlenmelidir. İPAH hstlrıyl krşılştırıldığınd, portopulmoner hipertnsiyon ulunn hstlrd klp deisi nlmlı ölçüde dh yüksek, sistemik vsküler direnç ve PVD ise nlmlı ölçüde dh düşüktür. Geriye dönük ir çlışmd, 204 portopulmoner hipertnsiyon ulunn hstlrd sğklım yüzdesinin İPAH hstlrındn dh olumlu olduğu ildirilmiştir, nck u konu henüz trtışmlıdır. Tedvi Portopulmoner hipertnsiyon PAH hstlık spektrumunun ir prçsıdır ve genel olrk krciğer hstlığının vrlığı ve tedvileri çısındn sonuçlrı göz önünde ulundurulrk, diğer PAH formlrın enzer şekilde tedvi edilmelidir. Tedvi lgoritmsı (Şekil 2) elli uyrlmlrl u hstlr çısındn d geçerlidir. Knm riski yüksek oln hstlrd ntikogülsyon uygulnmmlıdır. Portl hipertnsiyon hstlrınd vris knmsı riskini zltmk için sık sık kullnıln β-drenoseptör lokerler, portopulmoner 32 Tlo 26 Bğ dokusu hstlıklrıyl ğlntılı PAH ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey BDH ile ğlntılı PAH hstlrınd İPAH hstlrın I A yönelik tedvi lgoritmsının uygulnmsı tvsiye edilmektedir Skleroderm hstlık spektrumu ulunn semptomtik I B hstlrd PH nin sptnmsı için ekokrdiyogrfik trm tvsiye edilmektedir Diğer ütün BDH li semptomtik hstlrd PH nin I C sptnmsı için ekokrdiyogrfik trm tvsiye edilmektedir BDH ile ğlntılı PAH tn kuşkulnıln ütün I C olgulrd, özellikle özgül ilç tedvisi düşünülüyors SKK endiksyonu vrdır Bireysel temelde orl ntikogülsyon düşünülmelidir II C Skleroderm hstlık spektrumu ulunn semptomtik hstlrd PH nin sptnmsı için ekokrdiyogrfik trm düşünüleilir II C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. Tlo 27 Portl hipertnsiyonl ğlntılı PAH ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey Krciğer hstlıklrı ulunn ve/vey krciğer I B trnsplntsyonu için dy oln semptomtik hstlrd PH nin sptnmsı için ekokrdiyogrfik trm tvsiye edilmektedir Portl hipertnsiyonl ğlntılı PAH hstlrınd, eşlik II C eden hstlıklr göz önünde ulundurulrk İPAH hstlrın yönelik tedvi lgoritmsının uygulnmsı düşünülmelidir Knm riski rtmış hstlrd ntikogülsyon tvsiye III C edilmemektedir Ortlm PAB 35 mmhg ve/vey PVR 250 din (dyn).s.cm 5 olduğund önemli oyutlrd PAH ulunmsı krciğer trnsplntsyonu için kontrendiksyon oluşturmktdır III C Tvsiye sınıf Knıt düzeyi PAH hstlrınd hemodinmik durumu ve egzersiz kpsitesini olumsuz etkilemektedir. 207 PAH ile ilişkili hemen ütün RKÇ lerde portopulmoner hipertnsiyon ulunn hstlr dışlnmıştır. Olgu serileri, seçilmiş zı hstlrd epoprostenol, osentn ve sildenfilin yrrlı hemodinmik ve klinik etkileri olileceğini düşündürmektedir Geriye dönük ir çlışmd osentn tedvisinin inhle iloprosttn dh iyi olileceği ildirilmiştir. 211 ERA ileşiklerinin heptotoksik etkileri nedeniyle, u tedvi şltılcks hst dikktle izlenmelidir. PAH, krciğer trnsplntsyonuyl ğlntılı riskleri önemli ölçüde rtırmkt ve ortlm PAB ın 35 mmhg ve/vey PVR nin 250 din(dyn).s.cm 5 olmsı durumund, PAH krciğer trnsplntsyonu için genellikle ir kontrendiksyon syılmktdır Krciğer trnsplntsyonu öncesinde hemodinmik durumu iyileştirmek için PAH yönelik özgül ilç tedvisi uygulnmsı gerektiği ileri sürülmüştür, nck krciğer trnsplntsyonunun sonlnımı üzerindeki etkileri yeterince rştırılmmıştır. Son evre krciğer hstlığı ve şiddetli PH ulunn seçilmiş zı hstlrd komine krciğer kciğer y d krciğer klp kciğer trnsplntsyonu düşünüleilir. Bugüne kdr ildirilen en geniş kpsmlı krciğer kciğer trnsplntsyonu serisinde 3 yıllık sğklımın %62 olduğu ildirilmiştir. Bu tedvi seçeneği düny çpınd ylnızc z syıd merkezde sunulmktdır. 213 Tlo 27 de portl hipertnsiyonl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir İnsn ğışıklık eksikliği virüsüyle ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon Yüksek ktiviteli ntiretrovirl tedvinin kullnılmsı ve fırstçı enfeksiyonlrın gresif yklşıml tedvi edilmesi, HIV enfeksiyonlu hstlrd yşm eklentisinin rtmsını sğlmıştır. Bunun sonucund, kompliksyon yelpzesinde, dilte krdiyomiyopti, perikrdiyl ozukluklr, enfeksiyöz olmyn tromotik endokrdit, hızlnmış teroskleroz gii krdiyovsküler hstlıklr ve PAH dhil, diğer uzun dönemli sorunlr doğru ir kym olmuştur. Önceki PAH prevlnsının % ve yıllık insidnsın %0.1 olduğu sptnmıştır. 214

33 Yüksek düzeyde ktif ntiretrovirl tedvinin HIV enfeksiyonuyl ğlntılı PAH sıklığını zltileceği ileri sürülmüş olmkl irlikte, geçtiğimiz dönemde Frns d toplumd yürütülen ir çlışmd u hipotezle çelişen sonuçlr elde edilmiş ve HIV le ilişkili minimum PAH prevlnsı yüksek ktiviteli ntiretrovirl tedvi çğı öncesine çok enzer ir rkm oln %0.46 olrk hesplnmıştır. 49 HIV le ilişkili PAH ın ptogenezi ilinmemektedir. Bu hstlrdn lınn kompleks pleksiform lezyon örneklerinde virl prtiküllere rstlnmmsı, virl enfeksiyonun enflmsyon ve üyüme fktörleri üzerinde dolylı etkisi olileceğini, unun d ytkınlığı oln hstlrd tetikleyici olrk işlev göreileceğini düşündürmektedir. 49 Tnı HIV le ilişkili PAH t klinik tlo İPAH enzer. Tnı sırsınd hstlrın %71 81 inde ileri evre DSÖ-FS sptnır. 49,122 Hstlrd, krciğer hstlığı (kronik heptit B y d C), ilç y d toksinlere mruz klm y d i.v. mdde kötüye kullnımın ğlı pulmoner emoli gii şk PAH risk fktörleri ulunilir. HIV le ilişkili PAH ulunn hstlrın erkek ve i.v. mdde kötüye kullnnlrdn olmsı dh olsıdır. 49 Bu hstlrın %80 in üzerinde ir ölümü yüksek ktiviteli ntiretrovirl tedviyle kontrol ltınddır ve CD4 syılrının PAH çısındn risk fktörü olmdığı düşünülmektedir. 49,122 Asemptomtik HIV enfeksiyonlu kişilerde PAH trmsı ypılmmlıdır. Ekokrdiyogrfik değerlendirme nedeni çıklnmyn dispne ulunn hstlrd, miyokrdit, krdiyomiyopti y d PAH gii HIV le ilişkili krdiyovsküler kompliksyonlrı sptmk mcıyl ypılmlıdır. HIV le ilişkili PAH tnısı koymk ve sol klp hstlığı ulunmdığını elirlemek için SKK ile doğrulm zorunludur. HIV enfeksiyonlu hstlrd PAH ölüm çısındn ğımsız ir risk fktörüdür ve 3 yıllık sğklım ornı hfif ölçüde semptomtik hstlrd %84 ken, en ileri olgulrd (DSÖ-FS III/IV) %21 e düşmektedir. 122 Tek ir merkezde yürütülen ir çlışmd CD4 syısının >212 hücre/µl olmsının ve hsty yüksek ktiviteli ntiretrovirl tedvi ile epoprostenol tedvisi uygulnmsının dh iyi ir sonlnıml ilişkili olduğu gösterilmiştir. 122 Tedvi HIV le ilişkili PAH tedvisi diğer PAH formlrın göre dh elirsizdir. HIV le ilişkili PAH ulunn hstlrının dhil edilmesine izin verilmiş RKÇ syısı ylnızc üçtür ve irinde orl yoldn ktif ir prostnoid oln erprostun, 134 diğer ikisinde ise seçici endotelin reseptör ntgonisti mrisentnın incelendiği u çlışmlrd 146 HIV le ilişkili PAH olgulrı çlışm topluluğunun <%5 ini oluşturmuştur. Knm riskinin yüksek olmsı, tedviye uyum sorunlrı olileceğinin düşünülmesi ve ilç etkileşimleri nedeniyle, ntikogülsyon rutin olrk tvsiye edilmemektedir. HIV le ilişkili PAH ulunn hstlr genellikle vzorektivite testlerine 66 ynıt vermemektedir, dolyısıyl u hstlr KKB uygulnmmlıdır. Kontrol uygulnmyn irkç çlışmd HIV le ilişkili PAH hstlrınd i.v. epoprostenol, 122 sukütn treprostinil 215 ve inhle iloprostun 216 egzersiz tolernsı, hemodinmik durum ve semptomlrd iyileşme sğlyileceğini düşündüren sonuçlr lınmıştır. Açık yürütülen iki çlışmd HIV le ilişkili PAH hstlrınd osentnın etkileri rştırılmış 217,218 ve 6DYT, DSÖ-FS, Doppler le ölçülen hemodinmik değişkenler ve invziv hemodinmik durumu kpsyn ütün etkinlik ölçütlerinde iyileşme olduğu gösterilmiştir. Heptik tolere edileilirlik çısındn sonuçlr dh önce diğer PAH formlrı Tlo 28 HIV enfeksiyonuyl ğlntılı PAH ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey Açıklnmyn dispne ulunn hstlrd HIV ile ilişkili I C krdiyovsküler kompliksyonlrı sptmk için ekokrdiyogrfi endiksyonu vrdır HIV enfeksiyonuyl ğlntılı PAH hstlrınd, eşlik II C eden hstlıklr ve ilç etkileşimleri göz önünde ulundurulrk İPAH hstlrın yönelik tedvi lgoritmsının uygulnmsı düşünülmelidir Knm riski rtmış hstlrd ntikogülsyon tvsiye III C edilmemektedir Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. konusund ildirilen gözlemlere enzemektedir. Küçük örneklem syısı ve çık yürütülmüş olmsı u çlışmlrın yorumlnmsını sınırlndırmktdır. Sildenfil kullnılmsı durumund, eşzmnlı ritonvir ve skinovir tedvisi gören hstlrd ilç etkileşimlerini önlemek için dozun yrlnmsı gerekmektedir (Tlo 20). Bzı merkezler özgül ir progrm uyguls ile, HIV enfeksiyonu genellikle kciğer trnsplntsyonu için dışlnm nedenidir. Tlo 28 de HIV enfeksiyonuyl ğlntılı pulmoner rteriyel hipertnsiyon ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir. 8. Pulmoner venooklüzif hstlık ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz (1 gruu) PVOH ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz seyrek görülen, nck PAH nedeni olrk giderek dh fzl ildirilen durumlrdır. 219 Birinci gruptki diğer PAH formlrındn ptolojik, klinik ve terpötik çılrdn frklılık göstermeleri nedeniyle, u iki durum klinik sınıflndırmd özgül ir ltgrupt (Tlo 4, 1 gruu) ele lınmktdır. Litertürde ildirilen PVOH ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz olgu syısı 200 ün ltınddır. PVOH ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz, kciğer prnkiminde dh önce tnımlnn değişiklikler şt gelmek üzere zı çılrdn iririne enzemektedir. 20 Ailesel PVOH oluşumu ildirilmiş ve u hstlığın ulunduğu ir hstd kemik morfogenetik protein reseptörü-2 mutsyonu sptnmıştır. 220 Bu ulgulr PAH ve PVOH un tek ir hstlık spektrumund yer ln frklı fenotipik tlolr olileceğini düşündürmektedir. İPAH ın tersine, PVOH 221 olgulrınd erkekler ğır smktdır ve prognozun erkeklerde dh kötü olileceği düşünülmektedir. 8.1 Pulmoner venooklüzif hstlık Tnı Klinik kuşku, fizik muyene, ronkoskopi ve rdyolojik inceleme ulgulrı irlikte değerlendirildiğinde yüksek ir olsılıkl PVOH tnısı konulilir. 221 Hstlrın çoğund invziv olmyn u yklşım kciğer 33

34 iyopsisi (PVOH tnısının doğrulnmsınd ltın stndrt) ypılmsını engelleyeilir. Birçok hst İPAH tn yırt edilemeyen ir klinik tlo oln efor dispnesi ve hlsizlikten ykınır. Fizik muyenede diğer PAH formlrınd sırdışı ulgulr oln çomk prmk ve kciğer oskültsyonund iki trflı zl rller sptnilir. Olgu serileri diğer PAH formlrındn frklı olrk, PVOH hstlrınd hipokseminin dh yoğun olduğunu ve kron monoksit difüzyon kpsitesinin çok dh düşük olduğunu düşündürmektedir. 54,221,222 Bu d tipik PVOH ulgusu oln kronik interstisyel pulmoner ödeme ve/vey klp deisinin düşük olmsın ve/vey formen ovle çıklığı ulunmsın ğlı olilir. Torks grfisinde diğer tipik PH ulgulrı ynınd Kerley B çizgileri ve periferik interstisyel infiltrsyon görüleilir. Tercih edilen inceleme yöntemi yüksek çözünürlüklü BT görüntülemesidir. PVOH u düşündüren tipik ulgulr klınlşmış suplevrl septl çizgilerin, sentriloüler uzlu cm opsitelerinin (İPAH tki pnloüler dğılımın tersine) vrlığı ve medistinl lenfdenoptidir. 54 PAH olgulrınd u üç ulgunun ir ry gelmesi PVOH için %100 özgül ve %66 duyrlı ir sonuçtur. 54 Ayrıc, u ulgulrın epoprostenol tedvisinde pulmoner ödem riskiyle ykındn ğıntılı olduğu düşünülmektedir. 223,224 PVOH gizli lveoler knm ile ğlntılı olileceği için, tnısl strtejide ronkolveoler lvjl ronkoskopi yrrlı ir yöntem olilir. Geriye dönük ir çlışmd, İPAH tn kuşkulnıln 19 hstd gerçekleştirilen ronkolveoler lvj sonuçlrı nliz edilmiştir. 222 İPAH l krşılştırıldığınd, sekiz PVOH olgusund hücre syısı nlmlı ölçüde dh yüksek, hemosiderin yüklü mkrofj yüzdesi dh fzl ve Golde skoru elirgin ölçüde dh yüksek ulunmuştur. Mkrofj, lenfosit ve nötrofil yüzdeleri enzer düzeylerdedir. PVOH t hemodinmik tlo İPAH enzemektedir. Önemli ir ulgu olrk, ptolojik değişiklikler küçük venüllerde gerçekleştiği ve dh üyük pulmoner venlerde tutulum olmdığı için, PKUB hemen her zmn normldir. Vzorektivite testinde kompliksyon olrk kut pulmoner ödem gelişeilir Tedvi PVOH için yerleşik ir ilç tedvisi ulunmmktdır. En önemlisi de, pulmoner ödem riskinin yüksek olmsı nedeniyle vzodilttörler ve hele prostnoidler üyük ir dikktle kullnılmlıdır. 223,224 Bununl irlikte, u ilçlrl tedvi edilen hstlrd klıcı klinik düzelme olileceği ildirilmektedir. PVOH ve pulmoner kpiller hemnjiyomtoz tedvisinde ERA lr y d fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri gii dh yeni ilç tedvilerinin kullnılmsın ilişkin herhngi ir veri ulunmmktdır. Dolyısıyl, PVOH tedvisi ylnızc PH tedvisinde kpsmlı deneyimleri oln merkezlerde yürütülmeli ve riskler konusund hstlr tm olrk ilgilendirilmelidir. Atriyl septostomi düşünüleilir, nck çoğu zmn hipoksemi nedeniyle u olnk sınırlıdır. PVOH ve pulmoner kpiller hemnjiyomtozd tm iyileşme sğlyilen yegâne tedvi kciğer trnsplntsyonudur ve İPAH t olduğu gii, trnsplntsyondn sonr hstlık yinelemesi ildirilmemiştir. PVOH hstlrı tnı kesinleşir kesinleşmez ir trnsplntsyon merkezine sevk edilmelidir. Tlo 29 d PVOH ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir. 34 Tlo 29 Pulmoner venooklüzif hstlıkl ilgili tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey PVOD ulunn hstlr tnı kesinleşir kesinleşmez I C değerlendirme için ir trnsplntsyon merkezine sevk edilmelidir Özgül PAH ilç tedvisi şltıldıktn sonr kciğer ödemi riski ulunmsı nedeniyle, PVOD ulunn hstlr ylnızc PAH lnınd kpsmlı deneyimleri oln merkezlerde tedvi edilmelidir II C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. 8.2 Pulmoner kpiller hemnjiyomtoz Bu hstlık çok seyrek görülen ve PVOH tn yırt edilmesi güç, tnısl ve terpötik çılrdn d on çok enzeyen ir tlodur. Çoğu zmn, iki durumu yırt etmek ylnızc ptolojik incelemede mümkün olilmektedir Sol klp hstlığın ğlı pulmoner hipertnsiyon (2. grup) PH tedvisinde sğlnn gelişmelerin çoğu PAH lnınd gerçekleştirilmiştir. Bu süre içinde, sol klp hstlıklrı, kciğer hstlıklrı y d KTEPH ulunn hstlrd krşılşıln çok dh yygın PH formlrı konusund hemen hiç ir ilerleme kydedilmemiştir. Veri olmmsın krşın, PAH t etkinliği knıtlnmış ilçlr diğer PH formlrınd giderek dh fzl kullnılmktdır. Klinikte u yklşım dikktle seçilmiş zı hstlrd yrrlı sonuç vereilir; nck hstlrın üyük ir ölümünde yrrsız, htt zrrlı d olilir. Bu durum kygılr neden olmktdır ve uzmnlşmış merkezler dışınd PAH ilçlrının diğer PH formlrınd uygulnmsı desteklenmemektedir. Sol klp hstlığın ğlı PH nin ptolojisi, fizyoptolojisi ve epidemiyolojisi dh önce trtışılmıştır. Kronik klp yetersizliği ulunn hstlrd PH olumsuz ir prognoz neden olmktdır. 225 Bir çlışmd 28 ylık izlemeden sonr mortlite ort şiddette PH hstlrınd %57 yken, PH ulunmyn hstlrd %17 olmuştur. Ayrıc, PVD değeri 6 8 Wood üniteyi ( din (dyn).s.cm 5 ) geçen hstlrd klp trnsplntsyonunun rdındn postopertif RV yetersizliği riski dh yüksektir. 9.1 Tnı Sol klp hstlığın ğlı PH de tnısl yklşım PAH enzer ve trm mcıyl kullnıln en iyi yöntem Doppler ekokrdiyogrfidir. Dilte sol triyum, triyl firilsyon, mitrl kış profilinde, pulmoner venöz kış profilinde ve mitrl nüler doku Doppler sinyllerinde krkteristik değişiklikler ve LV hipertrofisi vrs, LV diystolik işlev ozukluğundn kuşkulnılmlıdır. 64,226 Doku Doppler incelemesi verileri erken mitrl kpk kış hızının (E) erken diystolik (E ) uzm hızlrın ölünmesini ifde eden E/E ornının, LV dolum sınçlrıyl ykındn ğıntılı olduğunu göstermektedir: E/E ornı 15 in üzerine çıktığınd LV dolum sınçlrı yükselmekte, u orn 8 in ltın indiğinde ise LV dolum sınçlrı düşmektedir; Eğer 15 >E/E >8 ise,

35 Tlo 30 Doppler ekokrdiyogrfisinde pulmoner hipertnsiyon sptnmsı durumund sol ventrikül diystolik işlev ozukluğu tnısını düşündüren fktörler Klinik özellikler Yş >65 Sistolik kn sıncı yüksek Nız sıncı yüksek Oezite, metolik sendrom Hipertnsiyon Koroner rter hstlığı Dietes mellitus Atriyl firilsyon Ekokrdiyogrfi Sol triyl genişleme LV de konsntrik yeniden içimlenme (görece duvr klınlığı >0.45) LV hipertrofisi Ekokrdiyogrfide LV doluş sıncı yüksekliği göstergelerinin vrlığı 64,226 Ar değerlendirme (ekokrdiyogrfiden sonr) Diüretiklere semptomtik ynıt Egzersiz sırsınd sistolik kn sıncınd şırı rtış Klp yetersizliğiyle uyumlu torks grfisinin yeniden değerlendirilmesi 226 Hoeper ve rk.; değiştirilerek yyımlnmıştır. LV = Sol ventrikül. invziv olmyn ek değerlendirmelerin ypılmsı gerekmektedir. 64 Tlo 30 d LV diystolik işlev ozukluğu ile ğlntılı PH nin yırt edici klinik ve ekokrdiyogrfik özellikleri görülmektedir. 227 Sol trftki dolum sınçlrındki rtış Doppler ekokrdiyogrfisiyle hesplnilir, 64,228 nck sol klp hstlığın ğlı PH tnısını doğrulmk için invziv PKUB y d LV diystol sonu sıncı ölçümleri gerekli olilir (yrıc kz. Bölüm ). 64 PKUB ve LV diystol sonu sıncı, özellikle diüretik tedvisi gören hstlrd psödonorml olilir. Bu durumd, egzersiz sırsınd sptnn hemodinmik hcim değişiklikleriyle LV işlev ozukluğunun sptnileceği ileri sürülmüştür, nck u tnısl rçlrın dh fzl stndrtlştırılmsı gerekmektedir. Trnspulmoner grdyn (ortlm PAB eksi ortlm PKUB) rtışının 12 mmhg nın üzerinde olmsı, psif PKUB rtışındns pulmoner dolşımdki intrinsik değişikliklerin dh önemli olduğunu düşündürür. Bzı hstlrd, özellikle de sınırd (15 18 mmhg) PKUB değerleri olnlrd PAH ı LV işlev ozukluğu ile ğlntılı PH den yırt etmek güç olilir. PH ulunn hstlrd sol klp hstlığı tnısınd BNP plzm düzeylerinin yrrı çok iyi sptnmmıştır, çünkü her iki fizyoptolojik durumd d BNP rtışı gözlemleneilmektedir. Efor y d sıvı yükleme testiyle hemodinmik değerlendirme ypmnın yrrı d tm olrk ilinmemektedir. Sol klp hstlığın ğlı PH de frmkolojik testlerin rolü, nlmı ve ypılm koşullrı yeterince çıklığ kvuşmmıştır, nck kut postopertif RV yetersizliği riski yüksek hstlrı sptmk için klp trnsplntsyonu dylrınd gerçekleştirilmesi tvsiye edilmektedir. 229 Klp trnsplntsyonu dylrınd, PVD de >2.5 Wood ünitesi ve/vey TBG de >15 mmhg düzeyinde ısrrcı rtışlr RV yetersizliği ve erken posttrnsplntsyon mortlite riskinde 3 kt kdr rtışl ğlntılıdır. 230 PVD nin frmkolojik yoldn (örn. i.v. nitroprusid ile) düşürülmesi durumund, u risk zltılilir. 231 Stndrtlştırılmış ir protokol üzerinde görüş irliğine vrılmmsı, pulmoner dolşım ynıtının test edilmesinde inotrop ilçlr, vzodilttörler, prostnoidler, NO ve fosfodiesterz tip-5 inhiitörleri gii frklı irçok mddenin kullnılmsın neden olmktdır. Bşlngıçt pulmoner hemodinmiği norml oln hstlrd kut postopertif RV yetersizliği de gözlemleneilir; u d süreçte şk zı meknizmlrın d rolü olileceğini düşündürmektedir. 9.2 Tedvi Günümüzde, sol klp hstlığın ğlı PH de özgül herhngi ir tedvi yoktur. Bir dizi ilçl (diüretikler, nitrtlr, hidrlzin, ACE inhiitörleri, β-drenoseptör lokerleri, nesiritid ve inotrop mddeler) y d girişimlerle (LV destek cihzı implntsyonu, vlvüler cerrhi, resenkronizsyon tedvisi ve klp trnsplntsyonu) sol trftki dolum sınçlrı düşürülerek PAB hızlı y d yvş ir içimde zltılilir. 12 Dolyısıyl, sol klp hstlığın ğlı PH tedvisinde ltt ytn hstlığın optimum tedvisi hedef lınmlıdır. PH nedeniyle kontrendike oln herhngi ir klp yetersizliği ilcı yoktur. 226 Günümüzde PAH t tvsiye edilen ilçlrın rolü pek z çlışmd rştırılmıştır. İlerlemiş klp yetersizliğinde uzun süreli epoprostenol 232 ve osentn 233,234 kullnımını değerlendiren RKÇ ler, rştırm ilcı kullnıln grupt oly sıklığının geleneksel ilçlrl tedvi edilen gruptn dh yüksek olmsı nedeniyle erken sonlndırılmıştır. Yeni ypıln küçük kpsmlı ir çlışmd sol klp hstlığın ğlı PH hstlrınd sildenfil ile egzersiz kpsitesinin ve yşm klitesinin iyileşeileceğini düşündüren sonuçlr lınmıştır. 235 Klp yetersizliğinde ilç tedvisinin trihi, gösterge niteliğindeki son noktlr üzerinde pozitif etkiler ypn, nck sonund zrrlı olduğu nlşıln fosfodiesterz tip-3 inhiitörleri gii ilç örnekleriyle doludur. Dolyısıyl, sol klp hstlığıyl ğlntılı orntısız PH şt gelmek üzere u ln yönelik uzun dönemli çlışmlrd güçlü veriler elde edilene kdr, özgül PAH ilçlrının kullnılmsı tvsiye edilmemektedir (Tlo 3). PH cerrhi girişim çısındn ir risk fktörü oluşturs d, mitrl kpk hstlığı nedeniyle Tlo 31 Sol klp hstlığın ğlı PH ye ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey Sol klp hstlığın ğlı PH ulunn hstlrd ltt I C ytn sol klp hstlığının optimum tedvisi tvsiye edilmektedir Sol klp hstlığın ğlı orntısız PH ulunn II C hstlr (Tlo 3) özgül PH ilç tedvilerinin değerlendirildiği RKÇ lere dhil edilmelidir Doppler ekokrdiyogrfisiyle sol trft doluş II C sınçlrındki rtış hesplnilir Sol klp hstlığın ğlı PH tnısının doğrulnmsı II C için invziv PKUB y d LV diystol sonu sıncı ölçümleri gerekli olilir Sol klp hstlığın ğlı şiddetli PH yi düşündüren II C ekokrdiyogrfik ulgulr sptnn hstlrd SKK düşünüleilir Sol klp hstlığın ğlı PH ulunn hstlrd özgül PAH ilç tedvisi tvsiye edilmemektedir III C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. 35

36 şrıyl meliyt edilen hstlrın çoğund irkç hft y d irkç y içinde PH de klıcı ir zlm sğlnmsı eklenmektedir. 33,236 Tlo 31 de sol klp hstlığın ğlı PH ye ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir. 10. Akciğer hstlıklrın ve/vey hipoksiye ğlı pulmoner hipertnsiyon (3. grup) Bu durumlrın ptolojisi, fizyoptolojisi ve epidemiyolojisi dh önce trtışılmıştır. KOAH t PH sptnmsı dh kıs sğklıml 237 ve sık sık tekrrlyn levlenmelerle ğlntılıdır. 238 PH, interstisyel kciğer hstlıklrınd d olumsuz ir prognoz fktörüdür ve PAB mortlite çısındn en önemli thmin göstergesidir Tnı Solunum yolu ozukluklrı oln hstlrd PH ye özgü klinik semptomlrı ve fizik ulgulrı sptmk güç olilir. Ayrıc, KOAH t periferik ödem RV yetersizliğin ir elirtisi olmyilir, çünkü hipoksemi ve hiperkpninin renin njiyotensin ldosteron sistemi üzerindeki etkileri sonucund d gelişmiş olilir. Kldı ki, çoğu zmn kronik solunum yolu hstlıklrıyl ilişkili oln eşzmnlı sol klp hstlığı d PAB ın yükselmesine ktkıd ulunilir. Diğer PH formlrınd olduğu gii, ekokrdiyogrfi PH değerlendirilmesinde en yrrlı trm yöntemidir. Bununl irlikte, ilerlemiş solunum yolu hstlıklrınd u yöntemin tnısl yrrı PAH t olduğundn dh zdır. Güvenilir ir sistolik PAB değerlendirilmesi olgulrın ylnızc sınırlı ir ölümünde gerçekleştirileilmektedir; sistolik PAB thminleri htlı olilmektedir. Sistolik PAB değerlerinin PH nin sptnmsı çısındn özgüllüğü düşüktür, ulunl irlikte negtif thmin değeri kul edileilir düzeydedir. 239,240 KOAH t ve interstisyel kciğer hstlıklrınd PH trmsı için ekokrdiyogrfi endiksyonlrı şunlrdır: (i) ileri derecede PH nin dışlnmsı, (ii) eşzmnlı sol klp hstlığının değerlendirilmesi ve (iii) SKK için hst seçimi. Kesin PH tnısı SKK ile ypıln ölçümlerle elde edileilir. İlerlemiş kciğer hstlığınd SKK endiksyonlrı şunlrdır: (i) cerrhi tedviye (trnsplntsyon, kciğerde hcim zltm) dy oln hstlrd doğru PH tnısı koyilmek, (ii) özgül PAH ilç tedvileriyle yürütülen RKÇ lere kydedilme potnsiyeli tşıyilecek orntısız PH den kuşkulnılmsı, (iii) sık gelişen RV yetersizliği tklrı ve (i.v.) kuşku düzeyi yüksek olgulrd ekokrdiyogrfik değerlendirmede ir sonuc vrılmmsı Tedvi Hlen KOAH y d interstisyel kciğer hstlıklrıyl ğlntılı PH için özgül herhngi ir tedvi ulunmmktdır. KOAH t uzun süreli O 2 uygulmsının PH deki ilerlemeyi kısmen zlttığı gösterilmiştir. Bununl irlikte, u tedviyle PAB ender olrk norml değerlere inmekte ve pulmoner dmrlrdki ypısl normllikler değiştirilememektedir. 112 İnterstisyel kciğer hstlıklrınd PH deki ilerlemede 36 Tlo 32 Akciğer hstlıklrın ğlı PH ye ilişkin tvsiyeler Tvsiye Akciğer hstlıklrın ğlı PH nin değerlendirilmesinde trm yöntemi olrk ekokrdiyogrfi tvsiye edilmektedir Akciğer hstlıklrın ğlı PH kesin tnısı için SKK tvsiye edilmektedir Akciğer hstlıklrın ğlı PH de, kronik hipoksemi ulunn hstlrd uzun süreli O 2 tedvisi de dhil olmk üzere ltt ytn kciğer hstlığın yönelik optimum tedvi uygulnmsı tvsiye edilmektedir Akciğer hstlıklrın ğlı orntısız PH ulunn hstlr özgül PAH ilçlrın değerlendirildiği RKÇ lere dhil edilmelidir Akciğer hstlıklrın ğlı PH ulunn hstlrd özgül PAH ilç tedvisi tvsiye edilmemektedir Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. Sınıf Düzey I C uzun süreli O 2 tedvisinin rolü u kdr çık değildir. Geleneksel vzodilttörlerle tedvi, hipoksik pulmoner vzokonstriksiyon inhiisyonu sonucund gz değişimine zrr vereileceği 241,242 ve uzun süre kullnıldığınd etkili olmdığı için u hstlrd tvsiye edilmemektedir. 243,244 Özgül PAH ilç tedvisine ilişkin yyımlnmış deneyimler zdır ve kut etkileri değerlendiren çlışmlrl 245,246 ve kontrol uygulnmyn küçük serilerle sınırlıdır KOAH y d interstisyel kciğer hstlığı ve ununl ğlntılı PH ulunn hstlrdn hipoksemik olnlrd tercih edilecek tedvi seçeneği, uzun süreli O 2 tedvisidir. Akciğer hstlıklrın ğlı orntısız PH (kciğerdeki meknik ozukluklrl yeterince çıklnmyn dispne ve dinlenme hlinde ortlm PAB değerinin mmhg olmsı ile yırt edilir) ulunn hstlr uzmnlşmış merkezlere sevk edilmeli ve PAH ı hedef ln özgül ilç tedvisinin değerlendirildiği klinik çlışmlr kydedilmelidir. Günümüzde KOAH y d interstisyel kciğer hstlıklrı ulunn ve ortlm PAB değeri <40 mmhg oln hstlrd hedefli PAH tedvisi uygun ulunmmktdır. Tlo 32 de kciğer hstlıklrın ğlı PH ye ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir. 11. Kronik tromoemolik pulmoner hipertnsiyon (4. grup) Bu durumun ptolojisi, fizyoptolojisi ve epidemiyolojisi dh önce trtışılmıştır. KTEPH en yygın PH formlrındn iridir. Bununl irlikte, ütün hstlrd kut pulmoner emoli öyküsü olmdığı için, toplm KTEPH prevlnsını sptmk neredeyse imkânsızdır. Akut pulmoner emoli klinikte sessiz seyredeileceği gii, 252 dh önce pulmoner emoli geçirmeyen hstlrd d KTEPH gelişeileceğine işret eden knıtlr giderek rtmktdır. 40 Bu gii olgulrd, hstlığın kökeninde pulmoner dmrlrdki tromotik y d enflmtur lezyonlr olilir. Dmr tıknmlrı PAB rtışın neden olck kdr rttığınd, pulmoner vsküler yeniden içimlenme süreci şlmkt, u d yeni tromoemolik olylr olms ile PH sürecini kendiliğinden klıcılştırmktdır. 253 Dh önce splenektomi uygulnmsı, hid- I I II III C C C C

37 rosefli tedvisi için ventrikülo-triyl şnt, miyeloprolifertif ozukluklr ve kronik enflmtur ğırsk hstlıklrı gii zı durumlr KTEPH riskinde rtışl ğlntılıdır. Bu gii durumlrı KTEPH e ğlyn meknizmlr tm olrk orty çıkrılmmıştır, nck kronik enflmsyon y d kronik kn dolşımı enfeksiyonu elirleyici ir rol oynyilir Tnı Nedeni çıklnmyn PH sptnn ütün hstlrd KTEPH rştırılmlıdır. Hstd tromoemoli öyküsü vrs, kuşku dh d fzl olmlıdır. Akut pulmoner emoli sonrsınd sğ kln hstlr, kut tğın rdındn KTEPH ulgu y d semptomlrı çısındn izlenmelidir. Akut pulmoner emoli nedeniyle hstnede ytış sırsınd herhngi ir şmd PH y d RV işlev ozukluğu ulgulrı sptnmış hstlr turcu edildikten sonr (genellikle 3 6 y sonr) PH nin düzelip düzelmediğini elirlemek için ir izleme ekokrdiyogrfisi ypılmlıdır. Açıklnmyn PH ulunn hstlrd, KTEPH i dışlmk üzere ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisi tvsiye edilmektedir. Ventilsyon/perfüzyon sintigrfisinin norml sonuç vermesi durumund KTEPH dışlnilir. Ventilsyon/perfüzyon kciğer sintigrfisinde elirsiz sonuç lınır y d perfüzyon defektleri sptnırs, çok kesitli BT njiyogrfi ypılmlıdır. Modern çok kesitli BT çğınd ile, BT njiyogrfi sonucunun norml çıkmsı durumund operl KTEPH tnısının dışlnileceğini düşündüren yeterli knıt yoktur. Ventilsyon/perfüzyon sintigrfisinde ve/vey BT njiyogrfide KTEPH ile uyumlu ulgulr sptnırs, hst u gii hstlrın tıi ve cerrhi tedvisinde uzmnlşmış ir merkeze sevk edilmelidir. Uygun tedvi strtejisini sptmk için, genellikle SKK ve geleneksel pulmoner njiyogrfi gii invziv yöntemlere şvurulmsı gerekir. PEA dylrınd ve koroner rter hstlık riskinin yüksek olduğu hstlrd koroner njiyogrfi endiksyonu vrdır. Riskleri ve tekrrlnn girişimleri en z indirmek için, u rştırmlr sevk eden hstnelerde değil, u lnd uzmnlşmış merkezde ypılmlıdır. 63 Nihi KTEPH tnısınd, elstik pulmoner rterlerde (n, loer, segmentl, susegmentl) çoğul kronik/orgnize tıkyıcı tromüsler/emoliler sptnn hstlrd prekpiller PH nin (ortlm PAB 25 mmhg, PKUB 15 mmhg, PVD >2 Wood ünitesi) vrlığı temel lınır Tedvi KTEPH hstlrın yşm oyunc ntikogülsyon uygulnmlıdır; genellikle u mçl vitmin K ntgonistleri uygulnır ve doz INR değerinin 2.0 ve 3.0 olmsı hedeflenerek yrlnır. KTEPH hstlrının nsıl tedvi edileceği konusundki krr, iç hstlıklrı uzmnlrı, rdyologlr ve uzmn cerrhlrın ktıldığı disiplinlerrsı trtışmlr dynrk u lnd uzmnlşmış merkezlerde verilmelidir. Tm iyileşme potnsiyeli tşıyn ir tedvi yklşımı olduğu için, PEA KTEPH hstlrınd tercih edilen tedvi seçeneğidir. Kurl olrk, deneyimli ir cerrh trfındn incelenmedikçe hst inoperl olrk kul edilmemelidir. Ameliyt öncesi yrıntılı hst değerlendirmesi ve seçimi, cerrhi teknik ve deneyim ve meliyt sonrsı titiz kım u girişimin şrısı için vzgeçilmez önkoşullrdır. 55 Cerrhi girişim için hst seçiminde PH derecesiyle ğlntılı olrk ve hstnın yşı ve eşlik eden hstlıklr göz önünde ulundurulrk orgnize tromüsün oyutu ve yeri temel lınır. Proksiml orgnize tromüsler idel ir endiksyon oluştururken, dh distl tıknmlr girişimin şrılı sonuç vermesini önleyeilir. Elektif cerrhi girişimden sonr, PVD de çrpıcı ir düşüş ve pulmoner hemodinmiğin neredeyse normlleşmesi ekleneilir. Mortlite %10 un ltınd olmk üzere yıld en z 20 PEA meliytı ypn ir merkez u lnd yeterince deneyimli syılilir. Seçilmiş zı KTEPH hstlrınd özgül PAH ilç tedvisine yer olilir; u durum üç frklı senryod ele lınilir: (i) hstnın cerrhi girişime dy olmdığın krr verilmesi; (ii) hemodinmik durumu iyileştirmek için meliyt öncesi tedvinin uygun kul edilmesi; (iii) hstnın pulmoner endrterektomi cerrhisi sonrsınd semptomtik rezidüel/yineleyen PH ile şvurmsı. Kontrol uygulnmmış irkç klinik çlışmd, hstlrın operl y d inoperl syılmsındn ğımsız olrk KTEPH hstlrınd prostnoidler, ERA lr ve fosfodiesterz tip-5 inhiitörleriyle hemodinmik ve klinik yrrlr sğlnileceğini düşündüren sonuçlr lınmıştır Bugüne kdr ilç tedvisinin güvenlik ve etkinliğini değerlendiren yegâne rstgele yöntemli, plseo kontrollü klinik çlışm BENEFIT çlışmsıdır; u çlışmd, inoperl KTEPH hstlrınd 16 hft oyunc uygulnn osentn tedvisinin etkileri rştırılmıştır. 261 Bu çlışmd osentn gruund PVD nin nlmlı ölçüde düştüğü gözlemlenmiş, nck 6DYT, işlevsel sınıf y d klinik tlonun ğırlşmsın kdr geçen süre çılrındn nlmlı değişiklik olmmıştır. Bu sınırlı veriler göz önüne lındığınd, KTEPH hstlrınd ilç tedvilerinin etkilerine ilişkin yeni çlışmlr ypılrk uzun dönemli güvenilir veriler elde edilmesi ve mümkün oln her durumd u hstlrın klinik çlışmlr dhil edilmesi gerekir. Bugün için, Avrup Tlo 33 Kronik tromoemolik pulmoner hipertnsiyon ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey KTEPH tnısınd elstik pulmoner rterlerde (n, I C loer, segmentl, susegmentl) çoğul kronik/ orgnize tıkyıcı tromüs/emoli ulunn hstlrd prekpiller PH (ortlm PAB 25 mmhg, PKUB 15 mmhg, PVD >2 Wood ünitesi) sptnmsı temel lınır KTEPH ulunn hstlrd yşm oyunc I C ntikogülsyon uygulnmsı gerekir KTEPH hstlrınd tvsiye edilen tedvi cerrhi I C pulmoner endrterektomidir Perfüzyon sintigrfisinde ve/vey BT njiyogrfide II C KTEPH ile uyumlu ulgulr sptnır sptnmz, hst cerrhi pulmoner endrterektomide deneyimli ir merkeze sevk edilmelidir Cerrhi girişim için hst seçiminde orgnize II C tromüsün oyutu ve yeri, PH derecesi ve eşlik eden hstlıklr olmsı temel lınmlıdır Cerrhi girişime dy olmyn y d pulmoner endrterektomi cerrhisinden sonr rezidüel PH ulunn hstlr gii seçilmiş zı KTEPH hstlrınd özgül PAH ilç tedvisine yer olilir III C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. 37

38 y d ABD de KTEPH için onylnmış herhngi ir ilç tedvisi ulunmmktdır. PEA için uygun olmyn ilerlemiş olgulrd iki trflı kciğer trnsplntsyonu ir seçenek olilir. Tlo 33 te KTEPH ye ğlı PH ye ilişkin tvsiyeler özetlenmiştir. 12. Pulmoner rteriyel hipertnsiyon sevk merkezinin tnımı Sevk merkezlerinde ütün PH nedenlerinin değerlendirilmesi ve rştırılmsı, rutin olrk uygun hstlr özgül PAH ilç tedvilerinin verilmesi, hstlrd en iyi sonuçlrı lmk için diğer sğlık çlışnlrıyl irlikte çlışılmsı ve inceleme, rştırm ve eğitim ypılmsı mçlnır. Genelde en iyi sonuçlrın hst syısı fzl oln merkezlerde lınmsı nedeniyle, ir sevk merkezinin u durum geleilmesi için uzun süreli tedvi uygulnn yeterince hstsı olmsı ve merkeze yeni sevkler ypılıyor olmsı gerekir. Sevk merkezlerinde en z 50 PAH y d KTEPH hstsı izlenmeli ve merkeze PAH y d KTEPH ulunduğu elgelenmiş yd en z iki yeni hst sevk edilmelidir. Bu rkmlr her ülkenin özelliklerine (nüfus dğılımı, coğrfi sınırlmlr, v.) uyrlnilir. Bir sevk merkezinde ulunmsı gereken uzmnlıklr ve olnklr: 180 (1) Sevk merkezlerinde hizmetler multiprofesyonel ir ekip trfındn sunulur ve en zındn şunlrı kpsmlıdır: Özel olrk PH ile ilgilenen iki uzmn hekim (normlde iri y d ikisi de krdiyoloji ve solunum hstlıklrı uzmnı) Klinik uzmn hemşire PH görüntülemesinde uzmnlşmış rdyolog Ekokrdiyogrfide uzmnlşmış krdiyolog Psikolojik ve sosyl dnışmnlık ve destek hizmetlerine erişim olnğı Telefonl şvuru ynıtlrının gereken kpsmd ve yeterlilikte olmsı. (2) Sevk merkezlerinde şu olnklr ulunmlıdır: Personelin PH konusund uzmnlştığı ir koğuş Gerekli uzmnlığ ship ir yoğun kım irimi Uzmnlık hizmeti verilen yktn şvuru servisi Acil kım Tnısl inceleme olnklrı rsınd ekokrdiyogrfi, BT görüntülemesi, nükleer sintigrfi, mnyetik rezonns görüntülemesi, ultrson, egzersiz testi, solunum fonksiyon testleri ve kteterizsyon lortuvrı (vzorektivite testini uygulmd uzmnlşmış olmlıdır) Tlo 34 Pulmoner hipertnsiyon sevk merkezine ilişkin tvsiyeler Tvsiye Sınıf Düzey Sevk merkezlerinin multiprofesyonel ir ekiple I C (krdiyoloji ve solunum hstlıklrı uzmnlrı, klinik uzmn hemşire, rdyolog, psikolojik ve sosyl dnışmnlık, telefonl şvurulr ynıt uzmnlığını kpsyn) hizmet sunmsı gerekmektedir Sevk merkezlerinin diğer servislerle (örn. BDH I C servisi, ile plnlmsı servisi, PEA servisi, kciğer trnsplntsyonu servisi, erişkin doğumsl klp hstlığı servisi) doğrudn ğlntısının olmsı ve hızlı sevk yollrı ulunmsı gerekmektedir Bir sevk merkezinde en z 50 PAH y d KTEPH II C hstsı izlenmeli ve merkeze yd en z 2 PAH y d KTEPH ulunduğu elgelenmiş yeni hst sevk edilmelidir Sevk merkezlerinde PAH hstlrın yıld en z 20 II C vzorektivite testi ypılmlıdır Sevk merkezleri PAH yönelik fz II ve fz III klinik çlışmlrı kpsyn ortk klinik rştırmlr ktılmlıdır II C Tvsiye sınıfı. Knıt düzeyi. Ülkede kullnım sunulmuş ütün özgül PAH ilç tedvilerine erişim olnklrı. (3) Mutlk ynı merkezde yer lm koşulu olmksızın, diğer servislerle sğlm ğlntılrı (örn. sevk ölçütleri, hstd izlenecek yol ve klinik tedvi protokolleri) olcktır: Genetik servisi (rştırm mçlı) BDH servisi Aile plnlmsı servisi PEA servisi Akciğer trnsplntsyon servisi Erişkin doğumsl klp hstlığı servisi. (4) Sevk merkezlerinde sğklım nlizini de kpsyn ir klinik sonlnım denetim progrmı uygulnıyor olmsı gerekir. (5) Sevk merkezleri PAH lnınd fz II ve fz III klinik çlışmlrı kpsyn ortk klinik rştırmlr ktılcktır. (6) Sevk merkezleri sğlık çlışnlrını PH nin ütün klinik yönleri çısındn düzenli eğitecektir. (7) Sevk merkezleri ulusl ve/vey Avrup çpındki pulmoner hipertnsiyon hstlrı derneği ile ğ kurcktır. Tlo 34 te PH sevk merkezlerine ilişin tvsiyeler özetlenmiştir. Bu CME Metni Enfektif endokrdit tnı, önleme ve tedvi kılvuzu (2009 güncellemesi) Avrup Krdiyoloji Akreditsyon Kurulu trfındn onylnmıştır (EBAC, Europen Bord for Accredittion in Crdiology). EBAC, Avrup Tıp Uzmnlrı Birliği nin (UEMS, Europen Union of Medicl Specilists) ir kuruluşu oln Sürekli Tıi Eğitim İçin Avrup Akreditsyon Konseyi nin (EACCME, Europen Accredittion Council for Continuing Medicl Eduction) klite stndrtlrın göre çlışmktdır. EBAC/EACCME kılvuzlrın uygun olrk, u progrm ktıln tüm yzrlr mklede ir ynlılığ neden olilecek olsı çıkr çtışmlrını çıklmışlrdır. Orgnizsyon Komitesi, progrm ile ğlntılı tüm olsı çıkr çtışmlrının CME etkinliklerinden önce ktılımcılr çıklnmsını güvence ltın lm sorumluluğunu tşımktdır. Bu mkle için CME sorulrı için: Europen Hert Journl ve Europen Society of Crdiology 38

39 Türk Krdiyoloji Derneği nin Türkiye deki durum için zorunlu eki: Pulmoner Arteril Hipertnsiyon d (PAH) hstlığın doğsı gereği ndir görülmesi nedeniyle u konud deneyim irikimi güç ve zmn ln ir süreçtir. Türkiye de hstlığın görülme sıklığı, gidişi ve uygulnn tedviler ile ilgili veriler mlesef mevcut değildir. Bu hstlrın konu ile özelleşmiş merkezlerde izlemi ve u merkezler rsı veri pylşımı ülkemizdeki u eksikliği giderecektir. Ülkemizdeki sorunlr hstlığın tnı şmsınd şlmktdır. Tnıyı koymk için ekokrdiyogrfi yeterli olmyıp muhkkk hstlr sğ klp kteterizsyonu ypılmlıdır. Kılvuz idioptik PAH t reverziilite testinin ypılmsını gerekli görmektedir. Bu test ile klsiyum knl loker tedviden yrr görecek hstlrın elirlenmesi mçlnmktdır. Dolyısıyl diğer nedenlere ğlı gelişen PAH hstlrınd (örneğin ğ dokusu hstlığı vey konjenitl klp hstlığın ğlı) u tedviden yrr görmek söz konusu olmdığı için testin ypılmsı gerekli görülmemektedir. ESC kılvuzund reversiilite testi için öncelikli olrk NO (nitrik oksit) önerilmektedir. Alterntif olrk IV epoprostenol vey IV denozin in kullnılileceği elirtilmektedir. Ülkemizde NO irkç merkezde mevcut iken diğer iki jn ülkemizde mevcut değildir nck Eczcılr Birliği ne şvurrk getirtilmesi mümkün olmktdır. Dolyısıyl u testin uygulnmsınd konu ile ilgilenen merkezlerin hepsi sorun yşmktdır. Ülkemizde mevcut oln inhle iloprost kılvuzd yer lms d vzorektivite testinde kullnılilir. 1 Anck u jnl ypıln testin değerinin ve prognoz elirleyici özelliğinin diğer jnlr kıysl nerede olduğu kesinlik kznmmıştır. Kılvuzd klsiyum knl loker gruu ilçlrın vzorektivite testi için ASLA kullnılmmsı vurgulnmktdır. Tnı için sğ klp kteterizsyonu ve reversiilite testinin nck konu ile deneyim kznmış merkezlerde ypılmsı desteklenmelidir. Merkezlerimiz ylnız tnı değil tedvi ile ilgili lnd d sorunlr yşmktdır. Ülkemizde hlen ruhstlndırılmış üç ilç, BOSENTAN (PO), İLOPROST (inhlsyon formu ve prenterl formu) ve SİLDENAFİL (PO) mevcuttur. Bu ilçlrın hstlrd kullnılilmesi için knlık gerekli rporlrın her üç yd ir yenilenmesini gerekli görmektedir. Son evre hstlrd (fonksiyonel kpsite IV) kılvuzlr IV epoprostenol ilk tercih edilmesi gereken ilç olrk önermektedir. Ülkemizde u jnın olmmsı ileri evre olgulrın tedvisinde üyük ir eksiklik yrtmktdır, evre IV de kullnılilecek mevcut tek iv. jn iloprosttur. Orl kullnım içinde osentn ve sildenfil mevcuttur. Bu kılvuzd en önemli yeniliklerden iri fonksiyonel kpsitesi NYHA II oln hstlr tedvi önerilmesidir. Konjenitl klp hstlığı ile ilişkili PAH olgulrınd ise yine nck fonksiyonel kpsitesi III oln olgulr tedvi şlnmsı uygun görülmüştür. Konjenitl klp hstlığın ğlı olmyn PAH oln hst gruplrın evre II de BOSENTAN, AMBRİSENTAN, SİLDENAFİL, SİTEXANTAN vey TADALAFİL in verileileceği elirtilmektedir. Çok phlı oln u ilçlrın ülkemizde fonksiyonel kpsitesi II oln her hsty şlnıp şlnmmsını trtışmk yrrlı olcktır. Tüm fonksiyonl kpsitesi II oln hstlr u ilçlrı şlnmktns, dh kötü fonksiyonl kpsite II oln olgulr tnımlnıp tedvinin u hstlr şlnmsı ülkemiz msrflrını zltmk çısındn yrrlı olilir. Dh kötü fonksiyonel kpsite II hstlrının elirlenmesinde hstnın kliniği ve zı diğer prmetreleri değerlendirmekte yrr vrdır. Genelde sğ ventrikül disfonksiyonu ve diltsyonu, sğ trium sınç yüksekliği, krdiyk dei düşüklüğü, periferik vsküler direnç 320 dyn/cm 2 üzeri oln hstlrd prognoz dh kötüdür. 2 Bunun ynısır Skleroderm gii hızlı ilerleyen hstlrd d prognoz dh kötüdür. Bu hstlr tedvinin Evre II de şlnmsı gerekeilir. Ülkemizde u hstlığın tnınmsı, tedvisi, izlemi çısındn eksikliklerin mevcut olduğu kuşkusuzdur. Konu ile ilgili merkezlerin oluşturulmsı, merkezler rsı işirliğinin sğlnmsı, yine e merkezler ile sğlık knlığı rsınd iletişimin rttırılmsı hstlrımızın ve doktorlrımızın yrrın olcktır. Referns Iloprost for pulmonry vsodiltor testing in idiopthic pulmonry rteril hypertension. Eur Resp J 2009:33; ACCHF/AHA 2009 Expert Consensus Document on Pulmonry Hypertension. Circultion 2009; pulished online Mrch 30, 2009 Türk Krdiyoloji Derneği dın Prof. Dr. Lle Tokgözoğlu Prof. Dr. Serdr Küçükoğlu Prof. Dr. Snem Nlntgil 39

40 References Kynklr 1. Simonneu G, Roins I, Beghetti M, Chnnick RN, Delcroix M, Denton CP, Elliott CG, Gine S, Gldwin MT, Jing ZC, Krowk MJ, Lngleen D, Nknishi N, Souz R. Updted clinicl clssifiction of pulmonry hypertension. J Am Coll Crdiol 2009;54:S43 S Hchull E, Gressin V, Guillevin L, Crpentier P, Diot E, Siili J, Khn A, Cne J, Frnces C, Luny D, Mouthon L, Allnore Y, Kiet PT, Clerson P, de Groote P, Humert M. Erly detection of pulmonry rteril hypertension in systemic sclerosis: A French ntionwide prospective multicenter study. Arthritis Rheum 2005;52: Humert M, Siton O, Chout A, Bertocchi M, Hi G, Gressin V, Yici A, Weitzenlum E, Cordier JF, Chot F, Dromer C, Pison C, Reynud-Guert M, Hloun A, Lurent M, Hchull E, Simonneu G. Pulmonry rteril hypertension in Frnce: results from ntionl registry. Am J Respir Crit Cre Med 2006;173: Pecock AJ, Murphy NF, McMurry JJV, Cllero L, Stewrt S. An epidemiologicl study of pulmonry rteril hypertension. Eur Respir J 2007;30: Duffels MGJ, Engelfriet PM, Berger RMF, vn Loon RLE, Hoendermis E, Vriend JWJ, vn der Velde ET, Bresser P, Mulder BJM. Pulmonry rteril hypertension in congenitl hert disese: n epidemiologic perspective from Dutch registry. Int J Crdiol 2007;120: Condliffe R, Kiely DG, Gis JS, Corris PA, Pecock AJ, Jenkins DP, Hodgkins D, Goldsmith K, Hughes RJ, Sheres K, Tsui SSL, Armstrong IJ, Torpy C, Crckett R, Crlin CM, Ds C, Coghln JG, Pepke-Z J. Improved outcomes in mediclly nd surgiclly treted chronic thromoemolic pulmonry hypertension ptients. Am J Respir Crit Cre Med 2008;177: Htno S, Strsser T. World Helth Orgniztion Primry pulmonry hypertension. Genev: WHO; D Alonzo GE, Brst RJ, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundge BH, Detre KM, Fishmn AP, Goldring RM, Groves BM, Kernis JT. Survivl in ptients with primry pulmonry hypertension. Results from ntionl prospective registry. Ann Intern Med 1991;115: Kovcs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonry rteril pressure during rest nd exercise in helthy sujects. A systemtic review. Eur Respir J 2009;doi: / Bdesch BD, Chmpion HC, Gomez-Snchez MA, Hoeper M, Loyd J, Mnes A, McGoon M, Neije R, Olschewski H, Oudiz R, Toricki A. Dignosis nd ssessment of pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2009;54:S55 S Neije R, Melot C, Niset G, Delcroix M, Wgner PD. Mechnisms of improved rteril oxygention fter peripherl chemoreceptor stimultion during hypoxic exercise. J Appl Physiol 1993;74: Oudiz RJ. Pulmonry hypertension ssocited with left-sided hert disese. Clin Chest Med 2007;28: Simonneu G, Gliè N, Ruin LJ, Lngleen D, Seeger W, Domenighetti G, Gis S, Lerec D, Speich R, Beghetti M, Rich S, Fishmn A. Clinicl clssifiction of pulmonry hypertension. J Am Coll Crdiol 2004;43:S5 S Mchdo RD, Aldred MA, Jmes V, Hrrison RE, Ptel B, Schwle EC, Gruenig E, Jnssen B, Koehler R, Seeger W, Eickelerg O, Olschewski H, Elliott CG, Glissmeyer E, Crlquist J, Kim M, Toricki A, Fijlkowsk A, Szewczyk G, Prm J, Armowicz MJ, Glie N, Moriski H, Kyotni S, Nknishi N, Moriski T, Humert M, Simonneu G, Siton O, Sourier F, Coulet F, Morrell NW, Tremth RC. Muttions of the TGF-et type II receptor BMPR2 in pulmonry rteril hypertension. Hum Mutt 2006;27: Mchdo R, Eickelerg O, Elliott CG, Gerci M, Hnok M, Loyd J, Newmn J, Phillips JA, Sourier F, Tremth R, Chung WK. Genetics nd genomics of pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2009;54:S32 S Gliè N, Mnes A, Plzzini M, Negro L, Mrinelli A, Gmetti S, Mriucci E, Donti A, Brnzi A, Picchio FM. Mngement of pulmonry rteril hypertension ssocited with congenitl systemic-to-pulmonry shunts nd Eisenmenger s syndrome. Drugs 2008;68: Lp MS, Ferreir EV, Jrdim C, Mrtins BC, Arkki JS, Souz R. [Clinicl chrcteristics of pulmonry hypertension ptients in two reference centers in the city of So Pulo]. Rev Assoc Med Brs 2006;52: Gldwin MT, Schdev V, Jison ML, Shizukud Y, Plehn JF, Minter K, Brown B, Coles WA, Nichols JS, Ernst I, Hunter LA, Blckwelder WC, Schechter AN, Rodgers GP, Cstro O, Ogniene FP. Pulmonry hypertension s risk fctor for deth in ptients with sickle cell disese. N Engl J Med 2004;350: Reiter CD, Wng X, Tnus-Sntos JE, Hogg N, Cnnon RO III, Schechter AN, Gldwin MT. Cell-free hemogloin limits nitric oxide iovilility in sickle-cell disese. Nt Med 2002;8: Pietr GG, Cpron F, Stewrt S, Leone O, Humert M, Roins IM, Reid LM, Tuder RM. Pthologic ssessment of vsculopthies in pulmonry hypertension. J Am Coll Crdiol 2004;43:S25 S Tuder RM, Amn SH, Brun T, Cpron F, Stevens T, Thistlethwite PA, Hworth S. Pulmonry circultion: development nd pthology. J Am Coll Crdiol 2009;54:S3 S Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Ruin LJ. Chronic thromoemolic pulmonry hypertension. N Engl J Med 2001;345: Glie N, Kim NHS. Pulmonry microvsculr disese in chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Proc Am Thorc Soc 2006;3: Humert M, Morrell NW, Archer SL, Stenmrk KR, McLen MR, Lng IM, Christmn BW, Weir EK, Eickelerg O, Voelkel NF, Rinovitch M. Cellulr nd moleculr pthoiology of pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2004;43:S13 S Hssoun PM, Mouthon L, Brer JA, Eddhii S, Flores SC, Grimminger F, Lloyd-Jones P, Mitlnd ML, Michelkis E, Morrell N, Newmn B, Rinovitch M, Schermuly R, Stenmrk KR, Voelkel N, Yun JX, Humert M. Inflmmtion, growth fctors, nd pulmonry vsculr remodeling. J Am Coll Crdiol 2009;54:S10 S Morrell N, Adnot S, Archer S, Dupuis J, Jones P, McLen MR, McMurtry IF, Stenmrk KR, Thistlethwite PA, Weissmnn N, Yun JX, Weir EK. Cellulr nd moleculr sis of pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2009; 54:S20 S Delgdo JF, Conde E, Snchez V, Lopez-Rios F, Gomez-Snchez MA, Escrino P, Sotelo T, Gomez de l Cmr A, Cortin J, de l Clzd CS. Pulmonry vsculr remodeling in pulmonry hypertension due to chronic hert filure. Eur J Hert Fil 2005;7: Lng IM. Chronic thromoemolic pulmonry hypertension not so rre fter ll. N Engl J Med 2004;350: Gy E, Yeow W, Plyford D. Pulmonry rteril hypertension (PAH) is n uncommon cuse of pulmonry Hhypertension (PH) in n unselected popultion: the Armdle echocrdiogrphy study. Am J Resp Crit Cre Med 2007; 175:A Sztrymf B, Coulet F, Girerd B, Yici A, Jis X, Siton O, Montni D, Souz R, Simonneu G, Sourier F, Humert M. Clinicl outcomes of pulmonry rteril hypertension in crriers of BMPR2 muttion. Am J Respir Crit Cre Med 2008;177: Tremth RC, Thomson JR, Mchdo RD, Morgn NV, Atkinson C, Winship I, Simonneu G, Glie N, Loyd JE, Humert M, Nichols WC, Morrell NW, Berg J, Mnes A, McGughrn J, Puciulo M, Wheeler L. Clinicl nd moleculr genetic fetures of pulmonry hypertension in ptients with hereditry hemorrhgic telngiectsi. N Engl J Med 2001;345: Ghio S, Gvzzi A, Cmpn C, Inserr C, Klersy C, Sestini R, Arustini E, Recusni F, Tvzzi L. Independent nd dditive prognostic vlue of right ventriculr systolic function nd pulmonry rtery pressure in ptients with chronic hert filure. J Am Coll Crdiol 2001;37: Vhnin A, Bumgrtner H, Bx J, Butchrt E, Dion R, Filipptos G, Flchskmpf F, Hll R, Iung B, Ksprzk J, Ntf P, Tornos P, Torrcc L, Wenink A, Tsk Force on the Mngement of Vlvulr Herth Disese of the Europen Society of Crdiology; ESC Committee for Prctice Guidelines. Guidelines on the mngement of vlvulr hert disese: The Tsk Force on the Mngement of Vlvulr Hert Disese of the Europen Society of Crdiology. Eur Hert J 2007;28: Eddhii S, Chout A, Morrell N, Fdel E, Fuhrmn C, Bugnet AS, Drtevelle P, Housset B, Hmon M, Weitzenlum E, Adnot S. Polymorphism of the serotonin trnsporter gene nd pulmonry hypertension in chronic ostructive pulmonry disese. Circultion 2003;108: Thut G, Durit G, Stern JB, Logert D, Lévy A, Mrrsh-Chhl R, Ml H. Pulmonry hemodynmics in dvnced COPD cndidtes for lung volume reduction surgery or lung trnsplnttion. Chest 2005;127: Chout A, Bugnet AS, Kdoui N, Schott R, Enche I, Ducolone A, Ehrhrt M, Kessler R, Weitzenlum E. Severe pulmonry hypertension nd chronic ostructive pulmonry disese. Am J Respir Crit Cre Med 2005;172: Lettieri CJ, Nthn SD, Brnett SD, Ahmd S, Shorr AF. Prevlence nd outcomes of pulmonry rteril hypertension in dvnced idiopthic pulmonry firosis. Chest 2006;129: Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delvl P, Devoussoux G, Tillie-Lelond I, Isrel-Biet D, Court-Fortune, Vleyre D, Cordier JF. Comined pulmonry firosis nd emphysem: distinct underrecognised entity. Eur Respir J 2005;26: Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Mrchiori A, Dvidson BL, Tiozzo F, Alnese P, Bisiolo A, Pegorro C, Iliceto S, Prndoni P. Incidence of chronic thromoemolic pulmonry hypertension fter pulmonry emolism. N Engl J Med 2004;350: Hoeper MM, Myer E, Simonneu G, Ruin LJ. Chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Circultion 2006;113: Bristow MR, Minoe W, Rsmussen R, Lrree P, Skerl L, Klein JW, Anderson FL, Murry J, Mestroni L, Krwnde SV. Bet-drenergic neuroeffector

41 normlities in the filing humn hert re produced y locl rther thn systemic mechnisms. J Clin Invest 1992;89: Keogh A, Benz RL, Corris P, Drtevelle P, Frost A, Kim NH, Lng IM, Pepke-Z J, Sndovl J, Myer E. Interventionl nd surgicl modlities of tretment in pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2009;54:S67 S Arhm WT, Rynolds MV, Gottschll B, Bdesch DB, Wynne KM, Groves BM, Lowes BD, Bristow MR, Perrymn MB, Voelkel NF. Importnce of ngiotensinconverting enzyme in pulmonry hypertension. Crdiology 1995;10(Suppl. 1): Rich S, Dntzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundge BH, Detre KM, Fishmn AP, Goldring RM, Groves BM, Koerner SK. Primry pulmonry hypertension. A ntionl prospective study. Ann Intern Med 1987;107: Gine SP, Ruin LJ. Primry pulmonry hypertension [pulished errtum ppers in Lncet 1999;353:74]. Lncet 1998;352: Tongers J, Schwerdtfeger B, Klein G, Kempf T, Schefer A, Knpp JM, Niehus M, Korte T, Hoeper MM. Incidence nd clinicl relevnce of suprventriculr tchyrrhythmis in pulmonry hypertension. Am Hert J 2007;153: Fisher MR, Forfi PR, Chmer E, Housten-Hrris T, Chmpion HC, Girgis RE, Corretti MC, Hssoun PM. Accurcy of Doppler echocrdiogrphy in the hemodynmic ssessment of pulmonry hypertension. Am J Resp Crit Cre Med 2009; 179: McQuilln BM, Picrd MH, Levitt M, Weymn AE. Clinicl correltes nd reference intervls for pulmonry rtery systolic pressure mong echocrdiogrphiclly norml sujects. Circultion 2001;104: Siton O, Lscoux-Come C, Delfrissy JF, Yeni PG, Rffi F, De ZD, Gressin V, Clerson P, Sereni D, Simonneu G. Prevlence of HIV-relted pulmonry rteril hypertension in the current ntiretrovirl therpy er. Am J Respir Crit Cre Med 2008;177: Mukerjee D, St George D, Knight C, Dvr J, Wells AU, Du Bois RM, Blck CM, Coghln JG. Echocrdiogrphy nd pulmonry function s screening tests for pulmonry rteril hypertension in systemic sclerosis. Rheumtology 2004;43: Luny D, Mouthon L, Hchull E, Pgnoux C, de Groote P, Remy-Jrdin M, Mtrn R, Lmert M, Queyrel V, Morell-Duois S, Guillevin L, Htron PY. Prevlence nd chrcteristics of moderte to severe pulmonry hypertension in systemic sclerosis with nd without interstitil lung disese. J Rheumtol 2007;34: Grunig E, Weissmnn S, Ehlken N, Fijlkowsk A, Fischer C, Fourme T, Glie N, Ghofrni A, Hrrison RE, Huez S, Humert M, Jnssen B, Koer J, Koehler R, Mchdo RD, Mereles D, Neije R, Olschewski H, Provencher S, Reichenerger F, Retilleu K, Rocchi G, Simonneu G, Toricki A, Tremth R, Seeger W. Stress Doppler echocrdiogrphy in reltives of ptients with idiopthic nd fmilil pulmonry rteril hypertension: results of multicenter Europen nlysis of pulmonry rtery pressure response to exercise nd hypoxi. Circultion 2009;119: Tunriu N, Gis SJR, Win Z, Gin-Sing W, Grhm A, Gishen P, Al-Nhhs A. Ventiltion-perfusion scintigrphy is more sensitive thn multidetector CTPA in detecting chronic thromoemolic pulmonry disese s tretle cuse of pulmonry hypertension. J Nucl Med 2007;48: Resten A, Mitre S, Humert M, Riller A, Siton O, Cpron F, Simonneu G, Musset D. Pulmonry hypertension: CT of the chest in pulmonry venoocclusive disese. Am J Roentgenol 2004;183: Drtevelle P, Fdel E, Mussot S, Chpelier A, Herve P, de Perrot M, Cerrin J, Ldurie FL, Lehouerou D, Humert M, Siton O, Simonneu G. Chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Eur Respir J 2004;23: Reichelt A, Hoeper MM, Glnski M, Keerle M. Chronic thromoemolic pulmonry hypertension: evlution with 64-detector row CT versus digitl sustrction ngiogrphy. Eur J Rdiol 2009;71: Mrcus JT, Gn CT, Zwnenurg JJ, Boonstr A, Allrt CP, Götte MJW, Vonk-Noordegrf A. Interventriculr mechnicl synchrony in pulmonry rteril hypertension: left-to-right dely in pek shortening is relted to right ventriculr overlod nd left ventriculr underfilling. J Am Coll Crdiol 2008;51: Toricki A. Crdic mgnetic resonnce in pulmonry rteril hypertension: step in the right direction. Eur Hert J 2007;28: Rich S, Kiers K, Groves B, Stoo JD, Brundge B. Antinucler ntiodies in primry pulmonry hypertension. J Am Coll Crdiol 1986;8: Chu JW, Ko PN, Ful JL, Doyle RL. High prevlence of utoimmune thyroid disese in pulmonry rteril hypertension. Chest 2002;122: Alrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, Tylor-Roinson SD, Jyrm V, Eckersley R, Urnk A, Butler-Brnes J, Ptel N. Non-invsive dignosis of heptic cirrhosis y trnsit-time nlysis of n ultrsound contrst gent. Lncet 1999;353: Neije R. Heptopulmonry syndrome nd portopulmonry hypertension. Swiss Med Wkly 2003;133: Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Plzzini M, Jis X, Mrinelli A, Brst RJ, Ghofrni HA, Jing ZC, Opitz C, Seyfrth HJ, Hlnk M, McLughlin V, Oudiz RJ, Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Broke E, Ruin LJ. Complictions of right hert ctheteriztion procedures in ptients with pulmonry hypertension in experienced centers. J Am Coll Crdiol 2006;48: Pulus WJ, Tschope C, Snderson JE, Rusconi C, Flchskmpf FA, Rdemkers FE, Mrino P, Smiseth OA, De Keulener G, Leite-Moreir AF, Borely A, Edes I, Hndoko ML, Heymns S, Pezzli N, Pieske B, Dickstein K, Frser AG, Brutsert DL. How to dignose distolic hert filure: consensus sttement on the dignosis of hert filure with norml left ventriculr ejection frction y the Hert Filure nd Echocrdiogrphy Associtions of the Europen Society of Crdiology. Eur Hert J 2007;28: Rich S, Kufmnn E, Levy PS. The effect of high doses of clcium-chnnel lockers on survivl in primry pulmonry hypertension. N Engl J Med 1992;327: Siton O, Humert M, Jis X, Ioos V, Hmid AM, Provencher S, Grci G, Prent F, Herve P, Simonneu G. Long-term response to clcium chnnel lockers in idiopthic pulmonry rteril hypertension. Circultion 2005;111: Glie N, Ussi G, Pssrelli P, Prlngeli R, Brnzi A, Mgnni B. Role of phrmcologic tests in the tretment of primry pulmonry hypertension. Am J Crdiol 1995;75:55A 62A. 68. McLughlin VV, Genthner DE, Pnell MM, Rich S. Reduction in pulmonry vsculr resistnce with long-term epoprostenol (prostcyclin) therpy in primry pulmonry hypertension. N Engl J Med 1998;338: McLughlin VV, Preserg KW, Doyle RL, Amn SH, McCrory DC, Fortin T, Ahern GS. Prognosis of pulmonry rteril hypertension ACCP evidence-sed clinicl prctice guidelines. Chest 2004;126:78S 92S. 70. Eysmnn SB, Plevsky HI, Reichek N, Hckney K, Dougls PS. Two-dimensionl nd Doppler-echocrdiogrphic nd crdic ctheteriztion correltes of survivl in primry pulmonry hypertension. Circultion 1989;80: Rymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Rlph D, Cldwell EJ, Willims W, Ettinger NA, Hill NS, Summer WR, de Boislnc B, Schwrtz T, Koch G, Clyton LM, Josis MM, Crow JW, Long W. Echocrdiogrphic predictors of dverse outcomes in primry pulmonry hypertension. J Am Coll Crdiol 2002; 39: Tei C, Dujrdin KS, Hodge DO, Biley KR, McGoon MD, Tjik AJ, Sewrd SB. Doppler echocrdiogrphic index for ssessment of glol right ventriculr function. J Am Soc Echocrdiogr 1996;9: Yeo TC, Dujrdin KS, Tei C, Mhoney DW, McGoon MD, Sewrd JB. Vlue of Doppler-derived index comining systolic nd distolic time intervls in predicting outcome in primry pulmonry hypertension. Am J Crdiol 1998;81: Forfi PR, Fisher MR, Mthi SC, Housten-Hrris T, Hemnes AR, Borlug BA, Chmer E, Corretti MC, Chmpion HC, Arhm TP, Girgis RE, Hssoun PM. Tricuspid nnulr displcement predicts survivl in pulmonry hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2006;174: Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken G, Kleer FX, Shrm R, Hummel M, Hetzer R, Ewert R. Assessment of survivl in ptients with primry pulmonry hypertension: importnce of crdiopulmonry exercise testing. Circultion 2002;106: Brst RJ, McGoon M, Toricki A, Siton O, Krowk MJ, Olschewski H, Gine S. Dignosis nd differentil ssessment of pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2004;43:S40 S ATS Committee on Proficiency Stndrds for Clinicl Pulmonry Function Lortories. ATS sttement: guidelines for the six-minute wlk test. Am J Respir Crit Cre Med 2002;166: Miymoto S, Ngy N, Stoh T, Kyotni S, Skmki F, Fujit M, Nknishi N, Miytke K. Clinicl correltes nd prognostic significnce of six-minute wlk test in ptients with primry pulmonry hypertension. Comprison with crdiopulmonry exercise testing. Am J Respir Crit Cre Med 2000;161: Siton O, Humert M, Nunes H, Prent F, Grci G, Herve P, Rinisio M, Simonneu G. Long-term intrvenous epoprostenol infusion in primry pulmonry hypertension: prognostic fctors nd survivl. J Am Coll Crdiol 2002;40: Pciocco G, Mrtinez F, Bossone E, Pielsticker E, Gillespie B, Ruenfire M. Oxygen desturtion on the six-minute wlk test nd mortlity in untreted primry pulmonry hypertension. Eur Respir J 2001;17: Oudiz RJ, Brst RJ, Hnsen JE, Sun XG, Grofno R, Wu X, Wssermn K. Crdiopulmonry exercise testing nd six-minute wlk correltions in pulmonry rteril hypertension. Am J Crdiol 2006;97: Brst RJ, McGoon M, Mc Lughlin VV, Tpson V, Rich S, Ruin L, Wssermn K, Oudiz R, Shpiro S, Roins I, Chnnick R, Bdesch BD, Ryurn BK, Flinchugh R, Sigmn J, Arneson K, Jeffs R, for the Berprost Study Group. 41

42 Berprost therpy for pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2003;41: Brst RJ, Lngleen D, Frost A, Horn EM, Oudiz R, Shpiro S, McLughlin V, Hill N, Tpson VF, Roins IM, Zwicke D, Duncn B, Dixon RA, Frumkin LR. Sitxsentn therpy for pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2004;169: Ross RM. ATS/ACCP sttement on crdiopulmonry exercise testing. Am J Respir Crit Cre Med 2003;167: Plnge P, Wrd SA, Crlsen KH, Csuri R, Gllgher CG, Gosselink R, O Donnell DE, Puente-Mestu L, Schols AM, Singh S, Whipp BJ. Recommendtions on the use of exercise testing in clinicl prctice. Eur Respir J 2007;29: Voelkel MA, Wynne KM, Bdesch DB, Groves BM, Voelkel NF. Hyperuricemi in severe pulmonry hypertension. Chest 2000;117: Ngy N, Nishikimi T, Uemtsu M, Stoh T, Kyotni S, Skmki F, Kkishit M, Fukushim K, Okno Y, Nknishi N, Miytke K, Kngw K. Plsm rin ntriuretic peptide s prognostic indictor in ptients with primry pulmonry hypertension. Circultion 2000;102: Willims MH, Hndler CE, Akrm R, Smith CJ, Ds C, Smee J, Nir D, Denton CP, Blck CM, Coghln JG. Role of N-terminl rin ntriuretic peptide (N-TproBNP) in scleroderm-ssocited pulmonry rteril hypertension. Eur Hert J 2006;27: Fijlkowsk A, Kurzyn M, Toricki A, Szewczyk G, Florczyk M, Pruszczyk P, Szturmowicz M. Serum N-terminl rin ntriuretic peptide s prognostic prmeter in ptients with pulmonry hypertension. Chest 2006;129: Andressen AK, Wergelnd R, Simonsen S, Geirn O, Guevr C, Uelnd T. N-terminl pro-b-type ntriuretic peptide s n indictor of disese severity in heterogeneous group of ptients with chronic precpillry pulmonry hypertension. Am J Crdiol 2006;98: Toricki A, Kurzyn M, Kuc P, Fijlkowsk A, Sikor J, Florczyk M, Pruszczyk P, Burkowski J, Wwrzynsk L. Detectle serum crdic troponin T s mrker of poor prognosis mong ptients with chronic precpillry pulmonry hypertension. Circultion 2003;108: Lnkeit M, Dells C, Pnzenock A, Skoro-Sjer N, Bondermn D, Olschewski M, Schfer K, Puls M, Konstntinides S, Lng IM. Hert-type ftty cid-inding protein for risk ssessment of chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Eur Respir J 2008;31: Nickel N, Kempf T, Tpken H, Tongers J, Lenger F, Lehmnn U, Golpon H, Olsson K, Wilkins MR, Gis JS, Hoeper MM, Wollert KC. Growth differentition fctor-15 in idiopthic pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2008;178: McLughlin VV, McGoon MD. Pulmonry rteril hypertension. Circultion 2006; 114: Siton O, McLughlin VV, Bdesch DB, Brst RJ, Blck C, Glie N, Humert M, Rinisio M, Ruin LJ, Simonneu G. Survivl in ptients with clss III idiopthic pulmonry rteril hypertension treted with first line orl osentn compred with n historicl cohort of ptients strted on intrvenous epoprostenol. Thorx 2005;60: Sun XG, Hnsen JE, Oudiz R, Wssermn K. Exercise pthophysiology in ptients with primry pulmonry hypertension. Circultion 2001;104: McLughlin VV, Shillington A, Rich S. Survivl in primry pulmonry hypertension: the impct of epoprostenol therpy. Circultion 2002;106: McLughlin VV, Siton O, Bdesch DB, Brst RJ, Blck C, Glie N, Rinisio M, Simonneu G, Ruin LJ. Survivl with first-line osentn in ptients with primry pulmonry hypertension. Eur Respir J 2005;25: Glie N, Mnes A, Negro L, Plzzini M, Bcchi Reggini ML, Brnzi A. A met-nlysis of rndomized controlled trils in pulmonry rteril hypertension. Eur Hert J 2009;30: Loewe B, Grefe K, Ufer C, Kroenke K, Grünig E, Herzog W, Borst MM. Anxiety nd depression in ptients with pulmonry hypertension. Psycosom Med 2004;66: Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, Ghofrni S, Hoeper MM, Hlnk M, Meyer FJ, Krger G, Buss J, Juenger J, Holzpfel N, Opitz C, Winkler J, Herth FFJ, Wilkens H, Ktus HA, Olschewski H, Grunig E. Exercise nd respirtory trining improve exercise cpcity nd qulity of life in ptients with severe chronic pulmonry hypertension. Circultion 2006;114: The Tsk Force on the Mngement of Crdiovsculr Diseses During Pregnncy of the Europen Society of Crdiology. Expert consensus document on mngement of crdiovsculr diseses during pregnncy. Eur Hert J 2003;24: Bedrd E, Dimopoulos K, Gtzoulis MA. Hs there een ny progress mde on pregnncy outcomes mong women with pulmonry rteril hypertension? Eur Hert J 2009;30: Thorne S, Nelson-Piercy C, McGregor A, Gis S, Crowhurst J, Pny N, Rosenthl E, Wlker F, Willims D, de Swiet M, Guilleud J. Pregnncy nd contrception in hert disese nd pulmonry rteril hypertension. J Fm Plnn Reprod Helth Cre 2006;32: Bendyn D, Hod M, Oron G, Sgie A, Eidelmn L, Shitrit D, Krmer MR. Pregnncy outcome in ptients with pulmonry rteril hypertension receiving prostcyclin therpy. Ostet Gynecol 2005;106: Bonnin M, Mercier FJ, Siton O, Roger-Christoph S, Jis X, Humert M, Audiert F, Frydmn R, Simonneu G, Benhmou D. Severe pulmonry hypertension during pregnncy: mode of delivery nd nesthetic mngement of 15 consecutive cses. Anestesiology 2005;102: Fuster V, Steele PM, Edwrds WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL. Primry pulmonry hypertension: nturl history nd the importnce of thromosis. Circultion 1984;70: Herve P, Humert M, Siton O, Prent F, Nunes H, Legl C, Grci G, Simonneu G. Pthoiology of pulmonry hypertension: the role of pltelets nd thromosis. Clin Chest Med 2001;22: Hoeper MM, Sosd M, Fel H. Plsm cogultion profiles in ptients with severe primry pulmonry hypertension. Eur Respir J 1998;12: Huer K, Beckmnn R, Frnk H, Kneussl M, Mlczoch J, Binder BR. Firinogen, t-pa, nd PAI-1 plsm levels in ptients with pulmonry hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 1994;150: Sndovl J, Aguirre JS, Pulido T, Mrtinez-Guerr ML, Sntos E, Alvrdo P, Ross M, Butist E. Nocturnl oxygen therpy in ptients with the Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Cre Med 2001;164: Weitzenlum E, Sutegeu A, Ehrhrt M, Mmmosser M, Pelletier A. Long-term oxygen therpy cn reverse the progression of pulmonry hypertension in ptients with chronic ostructive pulmonry disese. Am Rev Respir Dis 1985; 131: Rich S, Seidlitz M, Dodin E, Osimni D, Judd D, Genthner D, McLughlin V, Frncis G. The short-term effects of digoxin in ptients with right ventriculr dysfunction from pulmonry hypertension. Chest 1998;114: Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C, Denton CP, Dvr J, Blck CM, Coghln JG. Prevlence nd outcome in systemic sclerosis ssocited pulmonry rteril hypertension: ppliction of registry pproch. Ann Rheum Dis 2003;62: Jones DA, Benjmin CW, Linsemn DA. Activtion of thromoxne nd prostcyclin receptors elicits opposing effects on vsculr smooth muscle cell growth nd mitogen-ctivted protein kinse signling cscdes. Mol Phrmcol 1995;48: Glie N, Mnes A, Brnzi A. Prostnoids for pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Med 2003;2: Ruin LJ, Mendoz J, Hood M, McGoon M, Brst R, Willims WB, Diehl JH, Crow J, Long W. Tretment of primry pulmonry hypertension with continuous intrvenous prostcyclin (epoprostenol). Results of rndomized tril. Ann Intern Med 1990;112: Brst RJ, Ruin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Bdesch DB, Groves BM, Tpson VF, Bourge RC, Brundge BH. A comprison of continuous intrvenous epoprostenol (prostcyclin) with conventionl therpy for primry pulmonry hypertension. The Primry Pulmonry Hypertension Study Group. N Engl J Med 1996;334: Bdesch DB, Tpson VF, McGoon MD, Brundge BH, Ruin LJ, Wigley FM, Rich S, Brst RJ, Brrett PS, Krl KM, Josis MM, Loyd JE, Murli S, Frost A, Girgis R, Bourge RC, Rlph DD, Elliott CG, Hill NS, Lngleen D, Schilz RJ, McLughlin VV, Roins IM, Groves BM, Shpiro S, Medsger TA Jr. Continuous intrvenous epoprostenol for pulmonry hypertension due to the scleroderm spectrum of disese. A rndomized, controlled tril. Ann Intern Med 2000;132: Rosenzweig EB, Kerstein D, Brst RJ. Long-term prostcyclin for pulmonry hypertension with ssocited congenitl hert defects. Circultion 1999;99: Krowk MJ, Frntz RP, McGoon MD, Severson C, Plevk DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonry hemodynmics during intrvenous epoprostenol (prostcyclin): study of 15 ptients with moderte to severe portopulmonry hypertension. Heptology 1999;30: Nunes H, Humert M, Siton O, Morse JH, Deng Z, Knowles JA, Le Gll C, Prent F, Grci G, Herve P, Brst RJ, Simonneu G. Prognostic fctors for survivl in humn immunodeficiency virus-ssocited pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2003;167: Crol S, Souz R, Jis X, Fdel E, Ali RHS, Humert M, Drtevelle P, Simonneu G, Siton O. Intrvenous epoprostenol in inoperle chronic thromoemolic pulmonry hypertension. J Hert Lung Trnsplnt 2007;26: Dorn AK, Ivy DD, Brst RJ, Hill N, Murli S, Benz RL. Guidelines for the prevention of centrl venous ctheter-relted lood strem infections with prostnoid therpy for pulmonry rteril hypertension. Int J Clin Prct Suppl 2008;160:

43 125. Olschewski H, Simonneu G, Glie N, Higenottm T, Neije R, Ruin LJ, Nikkho S, Siton O, Speich R, Hoeper M, Behr J, Winkler J, Seeger W, for the AIR Study Group. Inhled iloprost in severe pulmonry hypertension. N Engl J Med 2002;347: McLughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tpson VF, Murli S, Chnnick RN, Bdesch DB, Brst RJ, Hsu HH, Ruin LJ. Rndomized study of dding inhled iloprost to existing osentn in pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2006;174: Higenottm T, Butt AY, McMhon A, Westereck R, Shrples L. Long-term intrvenous prostglndin (epoprostenol or iloprost) for tretment of severe pulmonry hypertension. Hert 1998;80: Simonneu G, Brst RJ, Glie N, Neije R, Rich S, Bourge RC, Keogh A, Oudiz R, Frost A, Blckurn SD, Crow JW, Ruin LJ. Continuous sucutneous infusion of treprostinil, prostcyclin nlogue, in ptients with pulmonry rteril hypertension. A doule-lind, rndomized, plceo-controlled tril. Am J Respir Crit Cre Med 2002;165: Brst RJ, Glie N, Neije R, Simonneu G, Jeffs R, Arneson C, Ruin LJ. Longterm outcome in pulmonry rteril hypertension ptients treted with sucutneous treprostinil. Eur Respir J 2006;28: Lng I, Gomez-Snchez M, Kneussl M, Neije R, Escrino P, Skoro-Sjer N, Vchiery JL. Efficcy of long-term sucutneous treprostinil sodium therpy in pulmonry hypertension. Chest 2006;129: Tpson VF, Gomerg-Mitlnd M, McLughlin VV, Benz RL, Widlitz AC, Krichmn A, Brst RJ. Sfety nd fficcy of IV treprostinil for pulmonry rteril hypertension: prospective, multicenter, open-lel, 12-Week tril. Chest 2006; 129: Siton O, Mnes A, Jis X, Pllzini M, Humert M, Presotto L, Pillette L, Zccrdelli D, Dvis G, Jeffs R, Simonneu G, Glie N. Rpid switch from intrvenous epoprostenol to intrvenous treprostinil in ptients with pulmonry rteril hypertension. J Crdiovsc Phrmcol 2007;49: McLughlin V, Ruin L, Benz RL, Chnnick R, Vosswinkel R, Tpson V, Roins I, Olschewski H, Seeger W. TRIUMPH I: efficcy nd sfety of inhled treprostinil sodium in ptients with pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2009;177:A Glie N, Humert M, Vchiery JL, Vizz CD, Kneussl M, Mnes A, Siton O, Toricki A, Delcroix M, Neije R, Hoeper M, Chout A, Mornd S, Besse B, Simonneu G. Effects of erprost sodium, n orl prostcyclin nlogue, in ptients with pulmonry rteril hypertension: rndomised, doule-lind plceo-controlled tril. J Am Coll Crdiol 2002;39: Giid A, Yngisw M, Lngleen D, Michel RP, Levy R, Shenni H, Kimur S, Mski T, Duguid WP, Stewrt DJ. Expression of endothelin-1 in the lungs of ptients with pulmonry hypertension. N Engl J Med 1993;328: Stewrt DJ, Levy RD, Cerncek P, Lngleen D. Incresed plsm endothelin-1 in pulmonry hypertension: mrker or meditor of disese? Ann Intern Med 1991; 114: Glie N, Mnes A, Brnzi A. The endothelin system in pulmonry rteril hypertension. Crdiovsc Res 2004;61: Chnnick RN, Simonneu G, Siton O, Roins IM, Frost A, Tpson VF, Bdesch DB, Roux S, Rinisio M, Bodin F, Ruin LJ. Effects of the dul endothelin-receptor ntgonist osentn in ptients with pulmonry hypertension: rndomised plceo-controlled study. Lncet 2001;358: Ruin LJ, Bdesch DB, Brst RJ, Glie N, Blck CM, Keogh A, Pulido T, Frost A, Roux S, Leconte I, Lndzerg M, Simonneu G. Bosentn therpy for pulmonry rteril hypertension. N Engl J Med 2002;346: Humert M, Brst RJ, Roins IM, Chnnick RN, Glie N, Boonstr A, Ruin LJ, Horn EM, Mnes A, Simonneu G. Comintion of osentn with epoprostenol in pulmonry rteril hypertension: BREATHE-2. Eur Respir J 2004;24: Gliè N, Ruin LJ, Hoeper M, Jns P, Al-Hiti H, Meyer GMB, Chiossi E, Kusic-Pjic A, Simonneu G. Tretment of ptients with mildly symptomtic pulmonry rteril hypertension with osentn (EARLY study): doule-lind, rndomised controlled tril. Lncet 2008;371: Glie N, Beghetti M, Gtzoulis MA, Grnton J, Berger RMF, Luer A, Chiossi E, Lndzerg M, for the Bosentn Rndomized Tril of Endothelin Antgonist Therpy. Bosentn therpy in ptients with Eisenmenger syndrome: multicenter, doule-lind, rndomized, plceo-controlled study. Circultion 2006;114: Brst RJ, Lngleen D, Bdesch D, Frost A, Lwrence EC, Shpiro S, Neije R, Glie N. Tretment of pulmonry rteril hypertension with the selective endothelin-a receptor ntgonist sitxsentn. J Am Coll Crdiol 2006;47: Benz RL, Brst RJ, Glie N, Frost A, Girgis RE, Highlnd KB, Strnge C, Blck CM, Bdesch DB, Ruin L, Fleming TR, Neije R. Sitxsentn for the tretment of pulmonry rteril hypertension: one yer, prospective, open lel, oservtion of outcome nd survivl. Chest 2008;134: Glie N, Bdesch BD, Oudiz R, Simonneu G, McGoon M, Keogh A, Frost A, Zwicke D, Neije R, Shpiro RS, Olschewski H, Ruin L. Amrisentn therpy for pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2005;46: Glie N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrni HA, Bdesch DB, McGoon MD, McLughlin VV, Roecker EB, Gerer MJ, Dufton C, Wiens BL, Ruin LJ. Amrisentn for the tretment of pulmonry rteril hypertension. Results of the mrisentn in pulmonry rteril hypertension, rndomized, doule-lind, plceo-controlled, multicenter, efficcy (ARIES) study 1 nd 2. Circultion 2008;117: McGoon M, Frost A, Oudiz R, Bdesch BD, Gliè N, Olschewski H, McLughlin VV, Gerer MJ, Dufton C, Despin DJ, Ruin LJ. Amrisentn therpy in ptients with pulmonry rteril hypertension who discontinued osentn or sitxsentn due to liver function test normlities. Chest 2009; 135: Whrton J, Strnge JW, Moller GMO, Growcott EJ, Ren X, Frnklyn AP, Phillips SC, Wilkins MR. Antiprolifertive effects of phosphodiesterse type 5 inhiition in humn pulmonry rtery cells. Am J Respir Crit Cre Med 2005; 172: Tntini B, Mnes A, Fiumn E, Pigntti C, Gurnieri G, Znnoli R, Brnzi A, Glie N. Antiprolifertive effect of sildenfil on humn pulmonry rtery smooth muscle cells. Bsic Res Crdiol 2005;100: Ghofrni HA, Voswinckel R, Reichenerger F, Olschewski H, Hredz P, Krdş B, Schermuly RT, Weissmnn N, Seeger W, Grimminger F. Differences in hemodynmic nd oxygention responses to three different phosphodiesterse-5 inhiitors in ptients with pulmonry rteril hypertension: rndomized prospective study. J Am Coll Crdiol 2004;44: Bhti S, Frntz RP, Severson CJ, Durst LA, McGoon MD. Immedite nd longterm hemodynmic nd clinicl effects of sildenfil in ptients with pulmonry rteril hypertension receiving vsodiltor therpy. Myo Clin Proc 2003;78: Michelkis ED, Tymchk W, Nog M, Wester L, Wu XC, Lien D, Wng SH, Modry D, Archer SL. Long-term tretment with orl sildenfil is sfe nd improves functionl cpcity nd hemodynmics in ptients with pulmonry rteril hypertension. Circultion 2003;108: Ghofrni HA, Schermuly RT, Rose F, Wiedemnn R, Kohstll MG, Kreckel A, Olschewski H, Weissmnn N, Enke B, Ghofrni S, Seeger W, Grimminger F. Sildenfil for long-term tretment of nonoperle chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2003;167: Glie N, Ghofrni HA, Toricki A, Brst RJ, Ruin LJ, Bdesch D, Fleming T, Prpi T, Burgess G, Brnzi A, Grimminger F, Kurzyn M, Simonneu G, the Sildenfil Use in Pulmonry Arteril Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenfil citrte therpy for pulmonry rteril hypertension. New Engl J Med 2005;353: Bdesch DB, Hill NS, Burgess G, Ruin LJ, Brst RJ, Glie N, Simonneu G. Sildenfil for pulmonry rteril hypertension ssocited with connective tissue disese. J Rheumtol 2007;34: Simonneu G, Ruin L, Glie N, Brst RJ, Fleming T, Frost A, Engel PJ, Krmer MR, Burgess G, Collings L, Cossons N, Siton O, Bdesch BD, for the Pulmonry Arteril Hypertension comintion Study of Epoprostenol nd Sildenfil (PACES) Study Group. Addition of sildenfil to long-term intrvenous epoprostenol therpy in ptients with pulmonry rteril hypertension. Ann Intern Med 2008;149: Gliè N, Brundge B, Ghofrni A, Oudiz R, Simonneu G, Sfdr Z, Shpiro RS, White J, Chn M, Berdsworth A, Frumkin LR, Brst R. Tdlfil therpy for pulmonry rteril hypertension. Circultion 2009;119: Ghofrni HA, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Wiedemnn R, Kreckel A, Weissmnn N, Ghofrni S, Enke B, Seeger W, Grimminger F. Orl sildenfil s long-term djunct therpy to inhled iloprost in severe pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2003;42: Hoeper MM, Fulench C, Golpon H, Winkler J, Welte T, Niedermeyer J. Comintion therpy with osentn nd sildenfil in idiopthic pulmonry rteril hypertension. Eur Respir J 2004;24: Hoeper M, Th N, Bekjrov A, Spiekerkoetter E. Bosentn tretment in ptients with primry pulmonry hypertension receiving non-prenterl prostnoids. Eur Respir J 2003;22: Mthi SC, Girgis RE, Fisher MR, Chmpion HC, Housten-Hrris T, Zimn A, Hssoun PM. Addition of sildenfil to osentn monotherpy in pulmonry rteril hypertension. Eur Respir J 2007;29: Hoeper MM, Mrkevych I, Spiekerkoetter E, Welte T, Niedermeyer J. Gol-oriented tretment nd comintion therpy for pulmonry rteril hypertension. Eur Respir J 2005;26: McLughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tpson VF, Murli S, Chnnick RN, Bdesch DB, Brst RJ, Hsu HH, Ruin LJ. Rndomized study of dding inhled iloprost to existing osentn in pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2006;174:

44 164. Hoeper M, Leuchte H, Hlnk M, Wilkens H, Meyer FJ, Seyfrth HJ, Wensel R, Ripken F, Bremer H, Kluge S, Hoeffken G, Behr J. Comining inhled iloprost with osentn in ptients with idiopthic pulmonry rteril hypertension. Eur Respir J 2006;4: Pul GA, Gis JS, Boois AR, As A, Wilkins MR. Bosentn decreses the plsm concentrtion of sildenfil when coprescried in pulmonry hypertension. Br J Clin Phrmcol 2005;60: Humert M, Segl ES, Kiely DG, Crlsen J, Schwierin B, Hoeper MM. Results of Europen post-mrketing surveillnce of osentn in pulmonry hypertension. Eur Respir J 2007;30: Wrishko RE, Dingemnse J, Yu A, Drstein C, Phillips DL, Mitchell MI. Phrmcokinetic interction etween tdlfil nd osentn in helthy mle sujects. J Clin Phrmcol 2008;48: Hoeper MM, Glie N, Murli S, Olschewski H, Ruenfire M, Roins IM, Frer HW, McLughlin V, Shpiro S, Pepke-Z J, Winkler J, Ewert R, Opitz C, Westerkmp V, Vchiery JL, Toricki A, Behr J, Brst RJ. Outcome fter crdiopulmonry resuscittion in ptients with pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2002;165: Rozkovec A, Montnes P, Okley CM. Fctors tht influence the outcome of primry pulmonry hypertension. Br Hert J 1986;55: Sndovl J, Gspr J, Pulido T, Butist E, Mrtínez Guerr ML, Zellos M, Plomr A, Gómez A. Grded lloon diltion tril septostomy in severe primry pulmonry hypertension. A therpeutic lterntive for ptients nonresponsive to vsodiltor tretment. J Am Coll Crdiol 1998;32: Kurzyn M, Drowski M, Bielecki D, Fijlkowsk A, Pruszczyk P, Opolski G, Burkowski J, Florczyk M, Tomkowski WZ, Wwrzynsk L, Szturmowicz M, Toricki A. Atril septostomy in tretment of end-stge right hert filure in ptients with pulmonry hypertension. Chest 2007;131: Althoff TF, Kneel F, Pnd A, McArdle J, Gliech V, Frnke I, Witt C, Bumnn G, Borges AC. Long-term follow-up of fenestrted Ampltzer tril septl occluder in pulmonry rteril hypertension. Chest 2008;133: Orens JB, Estenne M, Arcsoy S, Conte JV, Corris P, Egn JJ, Egn T, Keshvjee S, Knoop C, Kotloff R, Mrtinez FJ, Nthn S, Plmer S, Ptterson A, Singer L, Snell G, Studer S, Vchiery JL, Glnville AR; Pulmonry Scientific Council of the Interntionl Society for Hert nd Lung Trnsplnttion. Interntionl guidelines for the selection of lung trnsplnt cndidtes: 2006 updte consensus report from the Pulmonry Scientific Council of the Interntionl Society for Hert nd Lung Trnsplnttion. J Hert Lung Trnsplnt 2006;25: Trulock EP, Edwrds LB, Tylor DO, Boucek MM, Keck BM, Hertz MI; Interntionl Society for Hert nd Lung Trnsplnttion. Registry of the Interntionl Society for Hert nd Lung Trnsplnttion: twenty third officil dult lung nd hert lung trnsplnttion report J Hert Lung Trnsplnt 2006;25: Wddell TK, Bennett L, Kennedy R, Todd TR, Keshvjee SH. Hert lung or lung trnsplnttion for Eisenmenger syndrome. J Hert Lung Trnsplnt 2002;21: Brst RJ, Gis JS, Ghofrni HA, Hoeper MM, McLughlin VV, Ruin LJ, Siton O, Tpson VF, Gliè N. Updted evidence-sed tretment lgorithm in pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2009;54:S78 S Committee for Prctice Guidelines (CPG) of the Europen Society of Crdiology. Recommendtions for Tsk Force Cretion nd Report Production. A document for Tsk Force memers nd expert pnels responsile for the cretion nd production of Guidelines nd Expert Consensus Documents Committee for Prctice Guidelines (CPG) of the Europen Society of Crdiology. Europen Society of Crdiology Wesite. Recommendtions.pdf 178. Konduri GG. New pproches for persistent pulmonry hypertension of neworn. Clin Perintol 2004;31: Rosenzweig EB, Widlitz A, Brst R. Pulmonry rteril hypertension in children. Peditr Pulmon 2004;38: Ntionl Pulmonry Hypertension Centres of the UK nd Irelnd. Consensus sttement on the mngement of pulmonry hypertension in clinicl prctice in the UK nd Irelnd. Hert 2008;94:i1 i Brst R, Ivy D, Widlitz AC, Moore K, Dorn A, Nguyen N, Gitonde M. Phrmcokinetics, sfety, nd efficcy of osentn in peditric ptients with pulmonry rteril hypertension. Clin Phrmcol Ther 2003;73: Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Dorn A, Clussen LR, Yung D, Amn SH, Morgnti A, Nguyen N, Brst RJ. Effects of long-term osentn in children with pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2005;46: Humpl T, Reyes JT, Holty H, Stephens D, Adti I. Beneficil effect of orl sildenfil therpy on childhood pulmonry rteril hypertension: twelve-month clinicl tril of single-drug, open-lel, pilot study. Circultion 2005;111: Brst RJ, Mislin G, Fishmn AP. Vsodiltor therpy for primry pulmonry hypertension in children. Circultion 1999;99: Lmmers AE, Hislop AA, Flynn Y, Hworth SG. Epoprostenol tretment in children with severe pulmonry hypertension. Hert 2007;93: Ivy DD, Dorn AK, Smith KJ, Mllory GB Jr, Beghetti M, Brst RJ, Brdy D, Lw Y, Prker D, Clussen L, Amn SH. Short- nd long-term effects of inhled iloprost therpy in children with pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2008;51: Micheletti A, Hislop AA, Lmmers A, Bonhoeffer P, Derrick G, Rees P, Hworth SG. Role of tril septostomy in the tretment of children with pulmonry rteril hypertension. Hert 2006;92: Blnc J, Vouhe P, Bonnet D. Potts shunt in ptients with pulmonry hypertension. N Engl J Med 2004;350: Engelfriet PM, Duffels MGJ, Moller T, Boersm E, Tijssen JGP, Thulow E, Gtzoulis MA, Mulder BJM. Pulmonry rteril hypertension in dults orn with hert septl defect: the Euro Hert Survey on dult congenitl hert disese. Hert 2007;93: Beghetti M, Gliè N. Eisenmenger syndrome: clinicl perspective in new therpeutic er of pulmonry rteril hypertension. J Am Coll Crdiol 2009;53: Dliento L, Somerville J, Presitero P, Menti L, Brch-Prever S, Rizzoli G, Stone S. Eisenmenger syndrome. Fctors relting to deteriortion nd deth. Eur Hert J 1998;19: Hopkins WE, Ocho LL, Richrdson GW, Trulock EP. Comprison of the hemodynmics nd survivl of dults with severe primry pulmonry hypertension or Eisenmenger syndrome. J Hert Lung Trnsplnt 1996;15: Diller GP, Gtzoulis MA. Pulmonry vsculr disese in dults with congenitl hert disese. Circultion 2007;115: Hopkins WE. The remrkle right ventricle of ptients with Eisenmenger syndrome. Coron Artery Dis 2005;16: Broerg CS, Ujit M, Prsd S, Li W, Ruens M, Bx BE, Dvidson SJ, Bouzs B, Gis JS, Burmn J, Gtzoulis MA. Pulmonry rteril thromosis in Eisenmenger syndrome is ssocited with iventriculr dysfunction nd decresed pulmonry flow velocity. J Am Coll Crdiol 2007;50: Gtzoulis MA, Beghetti M, Glie N, Grnton J, Berger RMF, Luer A, Chiossi E, Lndzerg M. Longer-term osentn therpy improves functionl cpcity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-lel extension study. Int J Crdiol 2007;127: Plzzini M, Mnes A, Romnzzi S, Gmetti S, Leci E, Grossi M, Negro L, Ionico T, Brnzi A, Glie N. Effects of sildenfil tretment in ptients with pulmonry hypertension ssocited with congenitl crdic shunts. Eur Hert J 2007;28: Mukhopdhyy S, Shrm M, Rmkrishnn S, Yusuf J, Gupt MD, Bhmri N, Trehn V, Tygi S. Phosphodiesterse-5 inhiitor in Eisenmenger syndrome: preliminry oservtionl study. Circultion 2006;114: Dorfmuller P, Humert M, Perros F, Snchez O, Simonneu G, Muller KM, Cpron F. Firous remodeling of the pulmonry venous system in pulmonry rteril hypertension ssocited with connective tissue diseses. Hum Pthol 2007;38: Kwut SM, Tichmn DB, Archer-Chicko CL, Plevsky HI, Kimmel SE. Hemodynmics nd survivl in ptients with pulmonry rteril hypertension relted to systemic sclerosis. Chest 2003;123: Jis X, Luny D, Yici A, Le PJ, Tcherkin C, Siton O, Simonneu G, Humert M. Immunosuppressive therpy in lupus- nd mixed connective tissue disese-ssocited pulmonry rteril hypertension: retrospective nlysis of twenty-three cses. Arthritis Rheum 2008;58: Girgis RE, Frost AE, Hill NS, Horn EM, Lngleen D, McLughlin VV, Oudiz RJ, Roins IM, Seiold JR, Shpiro S, Tpson VF, Brst RJ. Selective endothelina receptor ntgonism with sitxsentn for pulmonry rteril hypertension ssocited with connective tissue disese. Ann Rheum Dis 2007;66: Oudiz RJ, Schilz RJ, Brst RJ, Glie N, Rich S, Ruin LJ, Simonneu G. Treprostinil, prostcyclin nlogue, in pulmonry rteril hypertension ssocited with connective tissue disese. Chest 2004;126: Herve P, Lerec D, Brenot F, Simonneu G, Humert M, Siton O, Duroux P. Pulmonry vsculr disorders in portl hypertension. Eur Respir J 1998;11: Hoeper MM, Krowk MJ, Strssurg CP. Portopulmonry hypertension nd heptopulmonry syndrome. Lncet 2004;363: Krowk MJ, Swnson KL, Frntz RP, McGoon MD, Wiesner RH. Portopulmonry hypertension: results from 10-yer screening lgorithm. Heptology 2006; 44: Provencher S, Herve P, Jis X, Lerec D, Humert M, Simonneu G, Siton O. Deleterious effects of et-lockers on exercise cpcity nd hemodynmics in ptients with portopulmonry hypertension. Gstroenterology 2006;130:

45 208. Hoeper MM, Hlnk M, Mrx C, Hoeffken G, Seyfrth HJ, Schuer J, Niedermeyer J, Winkler J. Bosentn therpy for portopulmonry hypertension. Eur Respir J 2005;25: Reichenerger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke B, Kreckel A, Olschewski H, Grimminger F, Seeger W, Ghofrni HA. Sildenfil tretment for portopulmonry hypertension. Eur Respir J 2006;28: Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, Brtlett ST, Ruin LJ. Continuous intrvenous infusion of epoprostenol for the tretment of portopulmonry hypertension. Trnsplnttion 1997;63: Hoeper MM, Seyfrth HJ, Hoeffken G, Wirtz H, Spiekerkoetter E, Pletz MW, Welte T, Hlnk M. Experience with inhled iloprost nd osentn in portopulmonry hypertension. Eur Respir J 2007;30: Krowk MJ, Plevk DJ, Findly JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonry hemodynmics nd periopertive crdiopulmonry-relted mortlity in ptients with portopulmonry hypertension undergoing liver trnsplnttion. Liver Trnspl 2000;6: Grnns G, Neipp M, Hoeper MM, Gottlie J, Luck R, Becker T, Simon A, Strssurg CP, Mnns MP, Welte T, Hverich A, Klempnuer J, Nshn B, Strueer M. Indictions for nd outcomes fter comined lung nd liver trnsplnttion: single-center experience on 13 consecutive cses. Trnsplnttion 2008;85: Oprvil M, Pechère M, Speich R, Joller Jemelk HI, Jenni R, Russi EW, Hirschel B, Lüthy R. HIV-ssocited primry pulmonry hypertension. A cse control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit Cre Med 1997;155: Ce-Clvo L, Escrino Suis P, Tello de Menesses R, Lzro Slvdor M, Gomez Snchez MA, Delgdo Jimenez JF, Pinddo Rodriguez C, Ruiz Cno MJ, Senz de l Clzd C. Tretment of HIV-ssocited pulmonry hypertension with treprostinil. Rev Esp Crdiol 2003;56: Ghofrni HA, Friese G, Discher T, Olschewski H, Schermuly RT, Weissmnn N, Seeger W, Grimminger F, Lohmeyer J. Inhled iloprost is potent cute pulmonry vsodiltor in HIV-relted severe pulmonry hypertension. Eur Respir J 2004; 23: Siton O, Gressin V, Speich R, Mcdonld PS, Oprvil M, Cooper DA, Fourme T, Humert M, Delfrissy JF, Simonneu G. Bosentn for the tretment of humn immunodeficiency virus-ssocited pulmonry rteril hypertension. Am J Respir Crit Cre Med 2004;170: Brro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B, Gincspro G, Brrini G. Highly ctive ntiretrovirl therpy compred with HAART nd osentn in comintion in ptients with HIV-ssocited pulmonry hypertension. Hert 2006;92: Holcom BW Jr, Loyd JE, Ely EW, Johnson J, Roins IM. Pulmonry veno-occlusive disese: cse series nd new oservtions. Chest 2000;118: Runo JR, Vnenck-Jones CL, Prince M, Loyd JE, Wheeler L, Roins IM, Lne KB, Newmn JH, Johnson J, Nichols WC, Phillips JA. Pulmonry veno-occlusive disese cused y n inherited muttion in one morphogenetic protein receptor II. Am J Respir Crit Cre Med 2003;167: Mndel J, Mrk EJ, Hles CA. Pulmonry veno-occlusive disese. Am J Respir Crit Cre Med 2000;162: Riller A, Jis X, Hmid A, Resten A, Prent F, Hque R, Cpron F, Siton O, Simonneu G, Humert M. Occult lveolr hemorrhge in pulmonry veno-occlusive disese. Eur Respir J 2006;27: Montni D, Price LC, Dorfmuller P, Achouh L, Jïs X, Yïci A, Siton O, Musset D, Simonneu G, Humert M. Pulmonry veno-occlusive disese. Eur Respir J 2009;33: Humert M, Mître S, Cpron F, Rin B, Musset D, Simonneu G. Pulmonry edem complicting continuous intrvenous prostcyclin in pulmonry cpillry hemngiomtosis. Am J Respir Crit Cre Med 1998;157: Grigioni F, Poten L, Glie N, Fllni F, Biglirdi M, Coccolo F, Mgnni G, Mnes A, Brieri A, Fucili A, Mgelli C, Brnzi A. Prognostic implictions of seril ssessments of pulmonry hypertension in severe chronic hert filure. J Hert Lung Trnsplnt 2006;25: Tsk Force for Dignosis nd Tretment of Acute nd Chronic Hert Filure 2008 of Europen Society of Crdiology, Dickstein K, Cohen-Soll A, Filipptos G, McMurry JJV, Ponikowski P, Poole-Wilson PA, Stromerg A, vn Veldhuisen DJ, Atr D, Hoes AW, Keren A, Mez A, Nieminen M, Priori SG, Swederg K, ESC Committee for Prctice Guidelines (CPG), Vhnin A, Cmm J, De Cterin R, Den V, Dickstein K, Filipptos G, Funck-Brentno C, Hellemns I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Siler S, Tender M, Widimsky P, Zmorno JL. ESC Guidelines for the dignosis nd tretment of cute nd chronic hert filure 2008: The Tsk Force for the Dignosis nd Tretment of Acute nd Chronic Hert Filure 2008 of the Europen Society of Crdiology. Developed in collortion with the Hert Filure Assocition of the ESC (HFA) nd endorsed y the Europen Society of Intensive Cre Medicine (ESICM). Eur Hert J 2008;29: Hoeper M, Brer JA, Chnnick R, Hssoun PM, Lng I, Mnes A, Mrtinez F, Neije R, Olschewski H, Pepke-Z J, Redfield M, Roins I, Souz R, Toricki A, McGoon M. Dignosis, ssessment, nd tretment of non-pah pulmonry hypertension. J Am Coll Crdiol 2009;54:S85 S Aurigemm GP, Gsch WH. Clinicl prctice. Distolic hert filure. N Engl J Med 2004;351: Costnzo MR, Augustine S, Bourge R, Bristow M, O Connell JB, Driscoll D, Rose E. Selection nd tretment of cndidtes for hert trnsplnttion. A sttement for helth professionls from the Committee on Hert Filure nd Crdic Trnsplnttion of the Council on Clinicl Crdiology, Americn Hert Assocition. Circultion 1995;92: Chng PP, Longenecker JC, Wng NY, Bughmn KL, Conte JV, Hre JM, Ksper EK. Mild vs severe pulmonry hypertension efore hert trnsplnttion: different effects on posttrnsplnttion pulmonry hypertension nd mortlity. J Hert Lung Trnsplnt 2005;24: Costrd-Jckle A, Fowler MB. Influence of preopertive pulmonry rtery pressure on mortlity fter hert trnsplnttion: testing of potentil reversiility of pulmonry hypertension with nitroprusside is useful in defining high risk group. J Am Coll Crdiol 1992;19: Cliff RM, Adms KF, McKenn WJ, Gheorghide M, Uretsky BF, McNulty SE, Drius H, Schulmn K, Znnd F, Hnderg-Thurmond E, Hrrell FE Jr, Wheeler W, Soler-Soler J, Swederg K. A rndomized controlled tril of epoprostenol therpy for severe congestive hert filure: The Floln Interntionl Rndomized Survivl Tril (FIRST). Am Hert J 1997;134: Pcker M, McMurry J, Mssie BM, Cspi A, Chrlon V, Cohen-Soll A, Kiowski W, Kostuk W, Krum H, Levine B, Rizzon P, Soler J, Swederg K, Anderson S, Demets DL. Clinicl effects of endothelin receptor ntgonism with osentn in ptients with severe chronic hert filure: results of pilot study. J Crd Fil 2005;11: Klr PR, Moon JC, Cots AJ. Do results of the ENABLE (Endothelin Antgonist Bosentn for Lowering Crdic Events in Hert Filure) study spell the end for non-selective endothelin ntgonism in hert filure? Int J Crdiol 2002;85: Lewis GD, Shh R, Shhzd K, Cmuso JM, Pppginopoulos PP, Hung J, Twkol A, Gerszten RE, Systrom DM, Bloch KD, Semigrn MJ. Sildenfil improves exercise cpcity nd qulity of life in ptients with systolic hert filure nd secondry pulmonry hypertension. Circultion 2007;116: Roques F, Nshef SA, Michel P, Guducheu E, de Vincentiis C, Budet E, Cortin J, Dvid M, Fichney A, Grielle F, Gms E, Hrjul A, Jones MT, Pintor PP, Slmon R, Thulin L. Risk fctors nd outcome in Europen crdic surgery: nlysis of the EuroSCORE multintionl dtse of ptients. Eur J Crdiothorc Surg 1999;15: Oswld-Mmmosser M, Weitzenlum E, Quoix E, Moser G, Chout A, Chrpentier C, Kessler R. Prognostic fctors in COPD ptients receiving longterm oxygen therpy. Importnce of pulmonry rtery pressure. Chest 1995; 107: Kessler R, Fller M, Fourgut G, Mennecier B, Weitzenlum E. Predictive fctors of hospitliztion for cute excertion in series of 64 ptients with chronic ostructive pulmonry disese. Am J Respir Crit Cre Med 1999;159: Arcsoy SM, Christie JD, Ferrri VA, St John SM, Zismn DA, Blumenthl NP, Pochettino A, Kotloff RM. Echocrdiogrphic ssessment of pulmonry hypertension in ptients with dvnce lung disese. Am J Respir Crit Cre Med 2003; 167: Fisher MR, Criner GJ, Fishmn AP, Hssoun PM, Mini OA, Schrf SM, Fessler AH. Estimting pulmonry rtery pressures y echocrdiogrphy in ptients with emphysem. Eur Respir J 2007;30: Agusti AG, Brer JA, Roc J, Wgner PD, Guitrt R, Rodriguez-Roisin R. Hypoxic pulmonry vsoconstriction nd gs exchnge during exercise in chronic ostructive pulmonry disese. Chest 1990;97: Brer JA, Roger N, Roc J, Rovir I, Higenottm TW, Rodriguez-Roisin R. Worsening of pulmonry gs exchnge with nitric oxide inhltion in chronic ostructive pulmonry disese. Lncet 1996;347: Morrell NW, Highm MA, Phillips PG, Shkur BH, Roinson PJ, Beddoes RJ. Pilot study of losrtn for pulmonry hypertension in chronic ostructive pulmonry disese. Respir Res 2005;6: Sdjin AY, Philip-Joet FF, Vestri R, Arnud AG. Long-term tretment of chronic ostructive lung disese y nifedipine: n 18-month hemodynmic study. Eur Respir J 1988;1: Ghofrni HA, Wiedemnn R, Rose F, Schermuly RT, Olschewski H, Weissmnn N, Gunther A, Wlmrth D, Seeger W, Grimminger F. Sildenfil for tretment of lung firosis nd pulmonry hypertension: rndomised controlled tril. Lncet 2002;360: Olschewski H, Ghofrni HA, Wlmrth D, Schermuly R, Temmesfeld-Wollruck B, Grimminger F, Seeger W. Inhled prostcyclin nd 45

46 iloprost in severe pulmonry hypertension secondry to lung firosis. Am J Respir Crit Cre Med 1999;160: Alp S, Skrygn M, Schmidt WE, Bstin A. Sildenfil improves hemodynmic prmeters in COPD n investigtion of six ptients. Pulm Phrmcol Ther 2006; 19: Collrd HR, Anstrom KJ, Schwrz MI, Zismn DA. Sildenfil improves wlk distnce in idiopthic pulmonry firosis. Chest 2007;131: Gunther A, Enke B, Mrkrt P, Hmmerl P, Morr H, Behr J, Sthler G, Seeger W, Grimminger F, Leconte I, Roux S, Ghofrni HA. Sfety nd tolerility of osentn in idiopthic pulmonry firosis: n open lel study. Eur Respir J 2007;29: Mdden BP, Alleny M, Loke TK, Sheth A. A potentil role for sildenfil in the mngement of pulmonry hypertension in ptients with prenchyml lung disese. Vscul Phrmcol 2006;44: Rietem H, Holverd S, Bogrd HJ, Mrcus JT, Smit HJ, Westerhof N, Postmus PE, Boonstr A, Vonk-Noordegrf A. Sildenfil tretment in COPD does not ffect stroke volume or exercise cpcity. Eur Respir J 2008;31: Toricki A, Perrier A, Konstntinides S, Agnelli G, Glie N, Pruszczyk P, Bengel F, Brdy AJB, Ferreir D, Jnssens U, Klepetko W, Myer E, Remy-Jrdin M, Bssnd JP, Vhnin A, Cmm J, De Cterin R, Den V, Dickstein K, Filipptos G, Funck-Brentno C, Hellemns I, Kristensen SD, McGregor K, Sechtem U, Siler S, Tender M, Widimsky P, Zmorno JL, Document Review, Zmorno JL, Andreotti F, Aschermn M, Athnssopoulos G, De Sutter J, Fitzmurice D, Forster T, Hers M, Jondeu G, Kjeldsen K, Knuuti J, Lng I, Lenzen M, Lopez-Sendon J, Nihoynnopoulos P, Perez Isl L, Schwehr U, Torrc L, Vchiery JL. Guidelines on the dignosis nd mngement of cute pulmonry emolism: The Tsk Force for the Dignosis nd Mngement of Acute Pulmonry Emolism of the Europen Society of Crdiology (ESC). Eur Hert J 2008;29: Ruin LJ, Hoeper MM, Klepetko W, Glie N, Lng IM, Simonneu G. Current nd future mngement of chronic thromoemolic pulmonry hypertension: from dignosis to tretment responses. Proc Am Thorc Soc 2006;3: Bondermn D, Wilkens H, Wkounig S, Schfers HJ, Jns P, Lindner J, Simkov I, Mrtischnig AM, Dudczk J, Sdushi R, Skoro-Sjer N, Klepetko W, Lng IM. Risk fctors for chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Eur Respir J 2009; 33: Bresser P, Fedullo PF, Auger WR, Chnnick RN, Roins IM, Kerr KM, Jmieson SW, Ruin LJ. Continuous intrvenous epoprostenol for chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Eur Respir J 2004;23: Ngy N, Sski N, Ando M, Ogino H, Skmki F, Kyotni S, Nknishi N. Prostcyclin therpy efore pulmonry thromoendrterectomy in ptients with chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Chest 2003;123: Hoeper MM, Krmm T, Wilkens H, Schulze C, Schfers HJ, Welte T, Myer E. Bosentn therpy for inoperle chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Chest 2005;128: Hughes R, George P, Prmeshwr J, Cfferty F, Dunning J, Morrell NW, Pepke-Z J. Bosentn in inoperle chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Thorx 2005;60: Bondermn D, Nowotny R, Skoro-Sjer N, Jkowitsch J, Adlrecht C, Klepetko W, Lng IM. Bosentn therpy for inoperle chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Chest 2005;128: Reichenerger F, Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, Fechtli EE, Schmehl T, Olschewski H, Schermuly R, Weissmnn N, Ghofrni HA, Grimminger F, Myer E, Seeger W. Long-term tretment with sildenfil in chronic thromoemolic pulmonry hypertension. Eur Respir J 2007;30: Jis X, D Armini AM, Jns P, Toricki A, Delcroix M, Ghofrni HA, Hoeper MM, Lng IM, Myer E, Pepke-Z J, Perchenet L, Morgnti A, Simonneu G, Ruin LJ. Bosentn for tretment of inoperle chronic thromoemolic pulmonry hypertension: BENEFiT (Bosentn Effects in inoperle Forms of chronic Thromoemolic pulmonry hypertension), rndomized, plceocontrolled tril. J Am Coll Crdiol 2008;52: