Bipolar Depresyon Tedavisinde Yeni Seçenekler

Transkript

1 Bipolar Depresyon Tedavisinde Yeni Seçenekler Doç.Dr. E.Timuçin Oral Bipolar bozukluğu olan hastaların manik dönemin çok daha fazlasını depresif dönemde geçirdikleri, %10 dan fazlasının bu dönemdeyken suisid girişiminde bulunduğu ve ilk depresif dönemin hem daha fazla depresif yinelemeyle sonuçlandığı hem de ilk dönemi depresif olan hastalarda hastalığın daha şiddetli seyrettiği düşünülürse depresyon dönemlerinin önemi daha da çok anlaşılacaktır (Oral-Vahip, 2004). Bu dönemin böylesine ciddi tehlikeler taşıması yine de klinisyenleri akut dönem tedavi kılavuzlarında manik döneme odaklanmaktan alıkoyamamıştır. Olasılıkla bunun nedeni manik dönemlerin daha gürültülü seyretmeleri ve manikofobi dir (Angst-Sellaro, 2000). Tedavi kılavuzları bipolar depresyon tedavisinde duygudurum dengeleyicilerini öne çıkartmaktadır (Thase-Sachs 2000). Aslında, akut bipolar depresyon tedavisinde en fazla randomize kontrollü çalışmalar da lityum, ve karbamazepin ile yapılmıştır. Maninin engellenmesinde en sık tercih edilen ajanlardan valproat hem plaseboya göre anlamlı fark göstermemiş hem de olası intiharın engellenmesinde lityumdan daha etkisiz bulunmuştu (Sachs ve ark 2000). Yakın zamanlara kadar bipolar depresyon tedavisinde seçenekler antidepresanlar, lityum, valproat, karbamazepin, lamotrijin, antipsikotikler (özellikle yeni kuşak), benzodiazepinler ve elektro konvulzif terapiden oluşmaktaydı (Silverstone- Silverstone. 2004). Günümüzde bipolar depresyon tedavisinde iki yeni ilacın ABD vd ülkelerde ruhsat aldığını biliyoruz. Bunlardan olanzapin-fluoksetin kombinasyonu (OFC) tek bir ilaç olmayıp kombine bir preparattır; ketiapin ise monoterapi olarak onaylanmış tek ilaçtır. Neredeyse tüm randomize, plasebo kontrollü çalışmalarda antidepresanların duygudurum dengeleyicilere ek bir yarar sağlamadığı görüldü. Yeni antidepresan olmayan seçenekler çalışılmaya başlandı. Bu sayılan seçneklerin akut tedavide etkili olduğu sürdürümde de yarar sağladığı çeşitli çalışmalarla gösterildi. (El-Mallakh ve ark., 2010) Bu yazıda yeni tedavi seçenekleri ile deneysel seçenekler ele alınarak çalışmalar ışığında tartışılmıştır. Pramipeksol: Bipolar depresyonda yapılan kontrollü çalışmalarda duygudurum dengeleyiciler ile karşılaştırıldığında antidepresanların tedavi avantajının daha az olduğu

2 gösterilmiş ve manik kayma, döngü hızlanması riskleri önemle vurgulanmıştır. Özellikle anerjik depresyonda monoamin oksidaz enzimi inhibitörlerinin (MAOI) olası prodopaminerjik etkileri nedeniyle yararlı olduğu belirtilmiştir. Bipolar depresyonda daha fazla psikomotor retardasyon olduğu göz önünde bulundurulursa dopamin agonistlerinin bipolar depresyon tedavisinde kullanımı dikkat çekici olmaktadır. Pramipeksol, idiopatik parkinsonizm tedavisinde kullanılan non-ergot türevi bir dopamin D2-D3-D4 reseptör agonistidir. Majör depresyon hastalarında yapılmış bir çalışmada plasebo, fluoksetin ve pramipeksol ile tedavi sonuçları karşılaştırılmış ve pramipeksolün, fluoksetine benzer antidepresan etkinlik gösterdiği bildirilmiştir. Ayrıca bazı vaka bildirimlerinde ve açık çalışmalarda pramipeksolün bipolar depresyon ve tedaviye dirençli depresyonda yararlı olduğu belirtilmiştir (Lattanzi ve ark., 2002). Psikotik olmayan tedaviye dirençli bipolar depresyonu olan 22 hastanın katıldığı 6 haftalık randomize, çift kör, plasebo kontrollü bir çalışmada; lityum, divalproex, karbamazepin, lamotrijin ve/veya topiramat gibi duygudurum dengeleyiciler kullanmakta olan hastalarda tedaviye pramipeksol (n=12) veya plasebo (n=10) eklenmiştir. Tedaviye yanıt, HDRS puanlarında %50 düzelme olarak kabul edilmiştir. Tedavi sonunda pramipeksol grubunda 12 hastadan 8 inde tedaviye yanıt gözlenmiş, ortalama HDRS puan değişimi % 48 olup plaseboya kıyasla üstün bulunmuştur. Bu çalışmada ortalama pramipeksol dozu 1.7 mg dır (Goldberg ve ark., 2004). Ege den bildirilen iki dirençli hasta ise çok daha düşük dozlarla ( mg) tedavi edilmişlerdir. Bütün bu verilerin ışığında yeterli çalışma olmamasına karşın bipolar depresyon tedavisinde parsiyel dopamin agonistlerinin kullanılmasına ilişkin sonuçlar umut vericidir (Akdeniz ve ark., 2009). Riluzol: FDA tarafından amyotrofik lateral skleroz (ALS) tedavisinde onay almıştır ve glutamaterjik sistem üzerinden etki göstermektedir. Bazı antidepresanların dolaylı glutamaterjik etkilerinin farkedilmesi depresyonun fizyopatolojisinde bu sistemin önemine dikkat çekmiştir. Depresyon hastalarında yapılan çalışmalarda ve depresyonun hayvan modellerinde, N-metil D-aspartat (NMDA) reseptör antagonistlerinin antidepresan etkilerinin olduğu gösterilmiştir. Ayrıca duygudurum bozukluklarında santral sinir sisteminin ilgili bölgelerinde nöronal plastisitede olası bozulmalara bağlı hacim kaybının ortaya çıktığına dair kanıtların gösterilmesi de riluzolün psikiyatrik bozuklukların tedavisinde kullanılmasına olanak sağlamaktadır (De Sarro ve ark., 2000). Tedaviye dirençli depresyonu olanlarda yapılmış açık etiketli bir çalışmada riluzol anlamlı antidepresan etki göstermiştir (Zarate ve

3 ark., 2004). Bipolar depresyonu olan, en az dört haftalık lityum ile tedaviye karşın MADRS toplam puanları 20 nin üzerinde olan 14 hastada; sekiz haftalık riluzol ekleme tedavisi sonunda belirgin yanıt gözlenmiştir. Literatürde bipolar depresyonda riluzolün güçlendirme tedavisinde kullanıldığı bir vaka bildirimi de bulunmaktadır. Altı yıllık tedaviye dirençli bir bipolar bozukluk tip II hastasında lamotrijin 25 mg/gün tedaviye eklendiğinde ilk kez tedaviye yanıt alınmasına karşın tedavinin ikinci haftasında deri döküntüleri ortaya çıkmış, lamotrijin kesildiğinde depreşme ortaya çıkmıştır. Üç ay bekledikten sonra tekrar lamotrijin 12,5 mg/gün tedaviye eklenmiş ve yeniden deri döküntüleri ortaya çıkması üzerine lamotrijin kesilerek bu kez riluzol tedaviye eklenmiştir. Dört hafta sonunda 200 mg/gün dozuna çıkılmış ve bu dozla hastanın 6 aydır tam düzelme halinde olduğu belirtilmiştir (Singh ve ark., 2004). Bu yıl yayınlanan bir açık çalışmada ise 14 hastaya altı hafta süreyle günde mg verilerek yapılan manyetik rezonans spektroskopi (MRS) sonucunda riluzolün glutamat-glutamin döngüsünü hızlandırarak nöronal plastisiteyi artırdığı ve depresif belritileri azalttığı gösterilmiştir (Brennan ve ark., 2010). Riluzolün, sodyum kanal blokajı yaparak lamotrijine benzer şekilde presinaptik glutamat salınımını azalttığı, dolaylı olarak da alfa-amino-3-hidroksi-5-metil-4-izosaksazol propionik asit (AMPA) ve kainat reseptörlerini etkilediği, bu mekanizmalarla antidepresan etki gösterdiği belirtilmiştir. Ayrıca depresyonun hayvan modellerinde, antidepresan tedavinin hipokampusta BDNF (brainderived neurotrophic factor) sentezini artırdığının saptanmasından sonra son dönem hücre kültür çalışmalarından elde edilen sonuçlar ışığında riluzolün de aynı biçimde BDNF sentezlenmesini artırdığı da iddia edilmiştir (Farber ve ark., 2002). Zonisamid: Zonisamid inatçı epilepside birçok ülkede son zamanlara onay almış bir ilaçtır. Klasik antiepileptik ilaçlarla, Na ve T tipi Ca kanallarını bloke etme özelliği ile benzer etki mekanizması gösterir. Kimyasal yapısı ile serotonin, farmakolojik profili ile de karbamazepin ve lamotrijine benzeyen, yeni kuşak bir antiepileptiktir. Zonisamidin düşük dozlarda dopaminerjik ve serotoninerjik uyarımı artırdığı, yüksek dozlarda ise dopaminerjik uyarımı azalttığı ve iyon kanalı blokajının belirgin olduğu gösterilmiştir (Okada ve ark.,1995). Bununla birlikte dolaylı olarak glutamaterjik aktiviteyi azaltabilmekte ve GABAerjik aktiviteyi artırabilmektedir. Bütün bu mekanizmaların bipolar bozuklukta duygudurumun dengelenmesinde önemli rol aldığı öne sürülmüştür. Bu veriler göz önünde bulundurulduğunda, zonisamid günde mg gibi düşük dozlarda bipolar depresyon tedavisinde etkili bir seçenek olabilir. Sekiz haftalık bir açık çalışmada zonisamidin bipolar

4 depresyonda etkinliği incelenmiş, çalışmaya katılan on hastanın tedavisine zonisamid 100mg/gün eklenerek her iki haftada bir doz 100 mg artırılmış ve altıncı haftada günde maksimum 300 mg dozuna ulaşılmıştır. Çalışmayı tamamlayan sekiz hastadan beşinde HAMD skorlarında yarıdan fazla azalma olduğu belirtilmiştir (Anand ve ark., 2005). Bir başka çalışmada da, bipolar bozukluğun depresif dönemindeki 12 hastaya ait kayıtlar geriye dönük incelenmiş ve tedaviye zonisamid eklendiğinde altı hafta sonunda hastaların %50 sinin tedaviye yanıt verdiği saptanmıştır (Baldassano ve ark., 2004). Ayrıca zonisamid ekleme tedavisinin bipolar bozukluğun manik döneminde de etkili olduğunu gösteren bir açık çalışma da bulunmaktadır (Kanba ve ark., 1994). Öte yandan, zaman zaman ilaç uyumunu da bozacak derecede rahatsızlık veren kilo alımı, bipolar bozukluğun koruma tedavisi sırasında sık görülen bir fenomendir ve tedavi sırasında kilo alımını engelleyen ya da kilo kaybettiren ajanlara ihtiyaç duyulabilmektedir. Zonisamid yan etki olarak kilo kaybına yol açması açısından da potansiyel olarak faydalı görülmüştür. Standard tedaviye cevapsız ve özellikle de kilo alımının problem oluşturduğu hastalarda gelecekte bir seçenek olabilir. Bu verilere dayanarak zonisamidin, bipolar bozukluğun hem depresif döneminin tedavisinde hem de uzunlamasına izleminde duygudurumun dengelenmesinde yararlı olabileceği söylenebilir; ancak literatürde bipolar depresyonda zonisamid monoterapisine ilişkin fazla yayın olmadığı ve yayınlanmış çalışmaların da randomize,çift-kör plasebo kontrollü olmadığı akıldan çıkarılmamalıdır. Okskarbazepin: Karbamazepinin 10-ketoanaloğudur ve ondan farklı bir metabolik yol kullanır. Bipolar bozuklukta karbamazepinden daha etkili olduğu bilimsel olarak kanıtlanmış değildir. Şu ana kadar okskarbazepinin depresyondaki yerini gösteren kontrollü çalışma da yapılmamıştır (Willmore, 2000). Geriye dönük bir dosya taraması çalışması bipolar depresyon hastalarında okskarbazepinin hafif/orta düzeyde etkisi olabileceğini bildirmiş ama şu ana kadar bu izlenim kısa kontrollü çalışmalarca teyit edilmemiştir (Keck-McElroy, 2003). Klonazepam: Benzodiazepinin yüksek potensli bir türevidir. GABA A reseptörü etkisinin yanında santral serotonerjik metabolizmayı da modüle eder. Hastalığın depresyon fazını tedavi etmek için klonazepamın etkisine dair ikna edici kanıt azdır. Majör depresyonu olan 27 hasta ile dokuz bipolar depresyon hastası klonazepamla tedavi edilmiş, klonazepamın

5 antidepresif etkisinin hızlı başladığı, hastaların %84 ünde hafifletici veya belirgin iyileştirci etki gösterdiği bildirilmiştir. Eğer etkili ise bu etkinin 2-4 haftada görülebileceği, unipolardaki etkisinin bipolar depresyondan daha iyi olduğu söylenmiştir. Düşük dozda sürekli kullanılmasının depresif yinelemeleri engelleyebileceği de iddia edilmiştir (Morishita, 2009). Topiramat: Her ne kadar iyi randomize edilmiş, plasebo kontrollü çalışmalarla desteklenmiş olmasa da bir çok açık çalışmada topiramatın potansiyel antimanik ajan olduğu bildirilmiş ve kilo verdirici, yararlı etkisi üzerinde de durulmuştur. Hastalığın depresyon dönemi için topiramatın ek tedavi olarak kullanımına ilişkin bir açık çalışmada iyileşme üzerine etkisi gösterilememiş fakat Bipolar I ve Bipolar II depresyon dönemlerindeki hastalara uygulanan sekiz haftalık tek kör, randomize karşılaştırmalı bir çalışmada topiramatın bupropion ile benzer bir etkinlik gösterdiği iddia edilmiştir. Bu yıl bildirilen bir kaç olguda da, bipolar bozukluk alkol bağımlılığı veya migren gibi bazı hastalıklarla birlikte görüldüğünde topiramatın bu ektanılar üzerinde de olumlu katkısı olduğundan söz edilmiştir (McIntyre ve ark., 2002). Omega-3 Yağ Asitleri: Bitkilerde ve deniz ürünlerinde bulunan uzun zincirli poliansatüre esansiyel poliansature yağ asitleridir. Omega-3 yağ asitleri insan vücudunda sentezlenmedikleri için zorunlu olarak dışardan alınmalıdırlar. Hücre zarının fosfolipit yapısında bulunurlar, hücre sinyal sistemini modifiye ederler, gen ekspresyonu ve biyosentetik fonksiyonların oluşumunu kolaylaştırırlar ve eikozanoidlerin oluşumunu sağlarlar. Omega 3 yağ asitleriyle yapılan hastalığı stabil olmayan 30 hasta ile yapılan ilk çift kör plasebo kontrollü çalışmada, proflaktik antidepresif ve duygudurum dengeleyici özellikler gözlenmiştir (Stoll ve ark., 1999). Bu bulgular 75 akut depresyon hastasında standart tedaviye ek olarak bir veya iki gram etil-epa nın (eikosapentaenoik asit) veya plasebonun kullanıldığı 12 haftalık, randomize, karşılaştırmalı, çift kör plasebo kontrollü bir çalışmada doğrulanmıştır (Frangou ve ark.,2006). Açık bir çalışmada EPA ekleme tedavisi olarak kullanılmış ve psikotik özellikli olmayan bipolar depresif dönemdeki 12 hastada HAMD skorlarında >%50 düzelme olduğu gözlenmiştir (Osher ve ark., 2005). Bu bulgulara karşın Stanley Foundation Ağı içinde bipolar depresyondaki veya hızlı döngülü hastalarda yapılan büyük bir randomize ve plasebo kontrollü çalışmada omega 3 yağ asitleri ile (6 gram etil- EPA) plasebo arasında bir fark gösterilememiştir. Toplam 121 hastanın (59 depresyon / 62 hızlı döngülü) tedavisine EPA eklenmiş, randomize, çift kör, plasebo

6 kontrollü 4 aylık çalışma sonunda plasebo ve EPA grupları karşılaştırıldığında anlamlı fark bulunamadığı belirtilmiştir (Keck ve ark., 2006). Ayrıca, etkili olan kısmın EPA olduğu DHA nın (dokosaheksaenoik asit) etkili olmadığı da bildirilmektedir. Sonuç olarak bipolar bozukluğun depresif dönem tedavisinde omega-3 yağ asitlerinin etkili olduğunu söyleyebilmek için daha geniş hasta gruplarını içeren randomize, çift kör çalışmalara ihtiyaç vardır. Yine de omega-3 yağ asitleri bipolar bozukluğun depresif döneminde ilk sıra tedavi seçeneklerinden sonra ekleme tedavisi olarak düşünülecekse kanama zamanında uzamaya neden olabileceği de unutulmamalıdır. Myo-inositol: Poliol yapıda bir ikinci haberci sistemi öncü molekülüdür ve fosfotidil inositol döngüsünde görev almaktadır. Fosfotidil inositol döngüsünün, bipolar bozukluğun patofizyolojisinde önemli bir rolü olduğu öne sürülmektedir. Lityum, valproat, karbamazepin gibi ilaçların duygudurum dengeleyici etkilerini inositolü azaltarak gösterdikleri bildirilmiştir. Levine ve ark. (1995) tek uçlu depresyonda inositolün depresif belirtilerde düzelme sağladığını belirtmişlerdir. Bipolar depresyon tanısı alan 24 hastanın katıldığı altı haftalık bir çalışmada; hastaların tedavilerine randomize olarak plasebo veya inositol (n=12) eklenmiştir. İnositol grubundaki hastaların yarısında HAM-D ve KGİ ölçek skorlarında >%50 düzelme saptanmış ancak plasebo ile karşılaştırıldığında fark istatiksel olarak anlamlı bulunmamıştır. Aynı grubun duygudurum dengeleyici ve antidepresan kombinasyonu tedavisine yanıt vermeyen bipolar depresif dönemdeki 66 hastanın katıldığı 16 haftalık açık bir çalışmasında, tedaviye randomize olarak inositol, risperidon veya lamotrijin eklenmiştir. Çalışma sonundaki düzelme oranları lamotrijin ile %23.8 iken risperidon ile %17.4 ve inositol ile %4.6 bulunmuştur (Chengappa ve ark., 2000). Tüm bu çalışmalarda myo-inositol tek başına değil, ekleme tedavisi olarak kullanılmıştır. Bu nedenle myo-inositolün bipolar depresyon tedavisindeki özgül etkinliğinden söz edebilmek henüz güçtür. Transkraniyal manyetik stimülasyon (TMS): Elektromanyetik alanlar kullanarak beyin fonksiyonlarını araştırmak ve etkilemek için kullanılabilecek girişimsel olmayan yeni bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır. Bazı kontrollü ve kontrolsüz çalışmalarda tekrarlayıcı (repetetive) transkraniyal manyetik stimülasyon (rtms) depresyon tedavisinde kullanılmış ve antidepresan etkisi olduğu ileri sürülmüştür. Unipolar depresyon tedavisinde TMS nin etkinliği üzerine birçok çalışma yapılmış olmasına karşın konuya henüz son nokta

7 koyulmamıştır. Bipolar depresyon tedavisinde kullanımıyla ilgili yayınlar sınırlı sayıdadır. Bir çalışmada, bipolar bozukluk depresif (n= 21) ve karma (n= 2) dönemdeki hastalara randomize olarak, 2 hafta süreyle her sabah sol prefrontal rtms ya da plasebo (sham rtms) uygulanmış ve iki grup arasında tedaviye yanıt yönünden anlamlı fark bulunamamıştır (Nahas ve ark.,2003). Ülkemizde yapılan açık bir başka çalışmada da bipolar bozukluk depresif dönemdeki 5 hastaya 10 ar seans rtms uygulanmış ve tüm hastaların anlamlı yanıt (HDRS skorlarında >%50 düzelme) verdiği bildirilmiştir (Tan- Tarhan, 2004). Ayrıca literatürde TMS sonrası ortaya çıkan manik kaymalar da bildirilmiştir bildirilmiştir. Henüz bipolar depresyon tedavisinde TMS nin etkili olduğunu söyleyebilmek için yeterli kanıt bulunmamakta büyük, randomize, kontrollü çalışmalara ihtiyaç bulunmaktadır. Vagal Sinir Stimülasyonu (VNS): VNS, vagal sinir yakınına yerleştirilen bir uyarı oluşturucu elektrot ile hipersenkronize elektriksel aktiviteyi baskılayarak etki gösteren ve epilepsi tedavisinde kullanılan bir yöntemdir. VNS nin epileptik hastalarda duygudurum değişikliklerine neden olduğunun görülmesi duygudurum bozukluklarının tedavisinde etkili olabileceği görüşünü beraberinde getirmiştir. Bir açık çalışmada tedaviye dirençli majör depresyon veya bipolar depresyon tanılı 60 hastaya 10 hafta süreyle VNS uygulanmış ve tedaviye yanıt oranları 28 itemli HAM-D skorlarında %30 ve MADRS skorlarında ise %34 bulunmuştur. Ayrıca daha önce hiç EKT (elektrokonvulzif terapi) uygulanmayan hastalarda tedaviye yanıtın 4 kat daha fazla olduğu belirtilmiştir (Sackeim ve ark., 2001). Tedaviye dirençli 210 majör depresyon ve 25 bipolar depresyon hastasının dahil edildiği bir çalışmada da, hastalara randomize olarak 10 hafta süreyle VNS ya da plasebo uygulanmış ve HAM-D skorlarında anlamlı fark saptanmamıştır (Rush ve ark., 2005). Modafinil: Narkolepsisi olan, vardiyalı çalışma nedeniyle ya da tıkayıcı uyku apnesine bağlı aşırı uyku hali nedeniyle tedavi gören hastalarda uyanıklığı sağlamak amacıyla kullanılan ve bu alanda onay almış olan yeni bir uyarıcı ilaçtır (Shelton-Reddy, 2008). Bipolar depresyonun halsizlilk ve uyku hali ile seyretmesi nedeniyle de bu hasta grubu için de mantıklı bir seçenek oluşturduğu düşünülmüştür ama önceki çalışmalarda bu alanda etkiliği gösterilememiştir (Fava ve ark., 2005). Daha yakın tarihli orta büyüklükteki (n = 85) plasebo kontrollu bir çalışmada modafinilin plasebodan üstün olduğu gösterilmiş. Altı

8 haftalık çalışmada ek tedavi olarak uygulanan ortalama 174 mg modafinil %44 iyileşme sağlarken plasebo ile bu oran %23 de kalmıştır. Yeni episodların tetiklenme olasılığı ise plaseboya kıyasla oldukça düşük bulunmuştur (Frye ve ark., 2007) Bazı preklinik çalışmalar uyanıklığı artıran ilaçların histamine H3 reseptör blokajı ile bunu sağladığını göstermiştir. Modafinil ise H3 reseptörü çıkarılan sıçanlarda da etkili olduğu gösterilmiş ve olasılıkla hipokretin sistemi üzerinden çalışan bir ajandır. Bu nöropeptid sisteminin narkolepsi hastalarında önemli bir rol oynamasına karşın bipolar depresyonu olna hastalarda nasıl bir etki sağladığı bilinmemektedir. Bu durumda tıpkı ketaminin depresyondaki rolü gibi belki de semptomatik bir etkiden söz edilebilir. (Belmaker, 2007) N-asetil sistein (NAC): Hem depresyon hem de bipolar bozukluğun glutatyon deplesyonu ile komplike olmasından yola çıkılarak ağızdan alımında biyoyararlanımı iyi ve güvenli bir glutatyon prekürsoru olarak bilinen n-asetil sistein in (NAC) bipolar bozukluğu depresyonunda etkili olabileceği düşüncesi geliştirilmiştir. Diğer bir olası etki mekanizması ise sisteinin glutamat uyarısını azaltarak sistein/glutamate dengesini yeniden düzenlediği şeklindedir. Bu amaçla yapılan çift-kör randomize plasebo kontrollu bir çok merkezli çalışmada (n = 75) olağan tedavisine ek olarak 24 hafta günde iki kez uygulanan toplam 1g NAC ile hastalarda Montgomery Asberg Depresyon Ölçeğinde plaseboya kıyasla anlamlı iyileşme (p = 0.002) elde edildiği bildirilmiştir. Dört haftalık ilaçtan arınma döneminde ise elde edilen bu farkın ortadan kalktığı görülmüştür (Berk ve ark., 2008). Krom: Pikolinat formunun dirençli depresyondaki etkisi sekiz hastalık küçük bir açık çalışmada gösterilmiştir. Küçük bir plasebo kontrollü çalışma da atipik depresyon olgularında yapılmıştır. Bipolar depresyon hastalarında çalışmalar son devam etmektedir ve şimdilik kromun stabil olmayan hastalarda ek tedavi olarak yardımcı olabileceği düşünülmektedir (Iovieno ve ark., 2010). Kalsiyum Kanal Blokerleri: Dihidropropidin L-tipi kalsiyum kanal blokörü olan nimodipinin yağda çözünürlüğü yüksektir ve periferal yan etkiler oluşturmak açısından önemsenmeyecek bir kan düzeyine sahipken bile kan beyin bariyerini geçebilir. Nimodipinin

9 hem mani hem de depresyonda ve ayrıca dirençli hızlı döngülü olgularda etkili olduğu açık çalışmalarda gösterilmiştir (Goodnick, 2000). Özet olarak, manik kayma riskini azalttıkları ve olası depresif depreşme veya yinelemelere karşı korudukları için, duygudurum dengeleyicileri bipolar depresyonun tedavisinde köşe taşlarıdır. Ancak, son dönemde yapılan çalışmalar farklı etki mekanizmasına sahip tedavi seçenekleri sunmaktadır. Bu çalışmalar aşağıdaki tabloda toplu olarak sunulmuştur. Ketiapin ve OFC bipolar depresyonda FDA onayı almış öne çıkan ajanlardır. Pramipeksol idiopatik parkinsonizm tedavisinde kullanılmasına rağmen unipolar ve bipolar depresyonda etkili bulunmuştur fakat, kesin etkili diyebilmek için daha fazla veriye ihtiyaç vardır. Riluzol ile yapılmış çalışmalardan elde edilen veriler ise umut vericidir. Lamotrijine benzer mekanizmayla antidepresan etki göstermesi ve özellikle nöronal plastisite üzerindeki etkileri oldukça dikkat çekicidir. Zonisamid bir grup hastada bipolar bozukluğun depresif döneminin tedavisinde ve uzunlamasına izleminde duygudurumun dengelenmesinde etkili bulunmuştur. Tedavi sırasında kilo alımını engellemesi ya da kilo kaybına neden olması bipolar bozukluğun tedavisinde bir avantaj olarak değerlendirilebilir. Yine de zonisamidin bipolar depresyonda etkili olduğundan söz edebilmek için, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü çalışmalara gereksinim vardır. İnositol, bipolar bozukluk patofizyolojisindeki yerine karşın depresif dönem tedavisinde yeni yeni çalışılmakta; TMS ve VNS gibi somatik tedavi yöntemleri ise henüz emekleme döneminde sayılmaktadır. Tüm bu verilerin ışığında, gelecekteki bipolar depresyon tedavisi umut verici olmakla birlikte manik dönem tedavisinde gelinen noktadan henüz çok uzaktadır. Aşağıdaki tabloda bu ilaçlarla yapılan çalışmaları çeşitli parametreler açısından birleştirilmiş ve özetlenmiş olarak görmektesiniz. Yukarda söz edilen seçenekler dışında kalan ve henüz çok deneysel durumda olan magnezyum, meksiletin, klonidin ve gabapentin ise sadece olgu bildirimleri ve açık çalışmalarda değerlendirilmiş oldukları için şimdilik kayda değer alternatifler oluşturamamaktadırlar.

10 TABLO: Bipolar depresyonda yeni tedavi seçenekleri ve ilgili çalışmaların özellikleri* İlaç Adı/ Tedavi Yöntemi Lamotrijin OFK Ketiapin Pramipeksol Riluzol Zonisamid Omega-3 yağ asitleri Myoinositol TMS VNS NAC Etki Mekanizması Voltaj-kapılı sodyum kanal blokajı Serotonin-dopamin antagonizması Serotonin-dopamin antagonizması Dopamin D2,D3,D4 agonizması Sodyum kanal blokajı/ glutamat modülasyonu Voltaj-kapılı sodyum kanal blokajı İkinci haberci sistemde sinyal düzenlenmesi İkinci haberci sistemde sinyal düzenlenmesi Bir çok farklı hipotez vardır hipersenkronize elektriksel aktivitenin baskılanması Glutatyon prekürsoru? Glutamat inhibitörü? Çift-Kör Çalışma Hasta Sayısı Süre (hafta) Doz Aralığı (mg) Bildirilen Manik Kayma Bildirilen Yan Etki Var Var Baş ağrısı, döküntü Var olz/ flu Var Bulantı, ishal Var Var Sedasyon, ağız kuruluğu Var ,375-1,0 Var Bulantı, sedasyon, baş ağrısı Yok Yok Bulantı, kusma, ağız kuruluğu, kabızlık Yok Yok Sedasyon, döküntü, kilo kaybı Var ,0-9,6 Yok Kanama zamanında uzama Var Yok Yok Yok seans Var Baş ağrısı Yok Yok Ses kısıklığı, aritmi Var Yok Yok Modafinil Histamin H3 blokajı Var Var *Altınbaş ve ark dan (2007) alınmış, kısmen değiştirilip güncellenmiştir. Baş ağrısı, bulantı, dispepsi, insomnia, taşıkardi KAYNAKLAR Akdeniz F, Aldemir E, Vahip S. Tedaviye Dirençli Bipolar Depresif Dönemlerin Tedavisinde Düşük Doz Pramipeksolun Yeri, Türk Psikiyatri Dergisi, 2009, 20(1):94-8. Altınbaş K, Oral ET, Vahip S. İki Uçlu Depresyon Tedavisinde Yeni Seçenekler Türkiye Klinikleri Dahili Tıp Bilimleri Dergisi Psikiyatri 2007; 3(29):30-37 Anand A, Bukhari L, Jennings SA ve ark. A preliminary open-label study of zonisamide treatment for bipolar depression in 10 patients. J Clin Psychiatry Feb;66(2): Angst J, Sellaro R. Historical perspectives and natural history of bipolar disorder. Biol Psychiatry. (2000) 48: Baldassano CF, Ghaemi SN, Chang A ve ark. Acute treatment of bipolar depression with adjunctive zonisamide: a retrospective chart review. Bipolar Disord Oct;6(5): Berk M, Copolov DL, Dean O ve ark. N-acetyl cysteine for depressive symptoms in bipolar disorder--a double-blind randomized placebo-controlled trial. Biol Psychiatry Sep 15;64(6): Belmaker RH. Modafinil Add-On in the Treatment of Bipolar Depression. Am J Psychiatry 164:8, August 2007

11 Brennan BP, Hudson JI, Jensen JE ve ark. Rapid enhancement of glutamatergic neurotransmission in bipolar depression following treatment with riluzole. Neuropsychopharmacology Feb; 35 (3): Chengappa KN, Levine J, Gershon S ve ark. Inositol as an add-on treatment for bipolar depression. Bipolar Disord 2000;2:47-55 De Sarro G, Siniscalchi A, Ferreri G ve ark. NMDA and AMPA/kainate receptors are involved in the anticonvulsant activity of riluzole in DBA/2 mice. Eur J Pharmacol 2000; 408: Dolberg OT, Schreiber S, Grunhaus L. Transcranial Magnetic Stimulation-induced switch into mania: A report of two cases. Biol Psychiatry 2001; 49 : El-Mallakh RS, Elmaadawi AZ, Loganathan M ve ark. Bipolar disorder: an update. Postgrad Med Jul;122(4): Farber NB, Jiang XP, Heinkel C ve ark. Antiepileptic drugs and agents that inhibit voltage-gated sodium channels prevent NMDA antagonist neurotoxicity. MoI Psychiatry 2002; 7: Fava M, Thase ME, DeBattista C. A multicenter, placebo-controlled study of modafinil augmentation in partial responders to selective serotonin reuptake inhibitors with persistent fatigue and sleepiness. J Clin Psychiatry 2005; 66:85 93 Frangou S, Lewis M, McCrone P. Efficacy of ethyl-eicosapentaenoic acid in bipolar depression: randomised double-blind placebo-controlled study. Br J Psychiatry. 2006; 188: Frye MA, Grunze H, Suppes T ve ark. A Placebo-Controlled Evaluation of Adjunctive Modafinil in the Treatment of Bipolar Depression Am J Psychiatry 2007; 164: Goodnick PJ. The use of nimodipine in the treatment of mood disorders. Bipolar Disord Sep;2 (3 Pt 1): Goldberg JF, Burdick KE, Endick CJ. A placebo-controlled trial of pramipexole for bipolar depression. Am J Psychiatry Mar;161(3): Iovieno N, Dalton ED, Fava M, Mischoulon D. Second-tier natural antidepressants: Review and critique. J Affect Disord Jun 24 Kanba S, Yagi G, Kamijima K ve ark. The first open study of zonisamide, a novel anticonvulsant, shows efficiacy in mania. Prog Neurupsychopharmacol Biol Psychiatry 1994;18: Keck PE Jr, McElroy SL. New approaches in managing bipolar depression. J Clin Psychiatry. (2003) 64 (suppl 1):13-18 Keck PE Jr, Mintz J, McElroy SL ve ark. Double-blind, randomized, placebo-controlled trials of ethyleicosapentanoate in the treatment of bipolar depression and rapid cycling bipolar disorder. Biol Psychiatry Nov 1;60(9): Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P ve ark. Pramipexole in treatment-resistant depression: a 16- week naturalistic study. Bipolar Disord 2002; 4: Levine J, Barak Y, Gonzalves M ve ark. Double-blind, controlled trial of inositol treatment of depression. Am J Psychiatry. 1995;152: McIntyre RS, Mancini DA, McCann S ve ark.topiramate versus bupropion SR when added to mood stabilizer therapy for the depressive phase of bipolar disorder: a preliminary single-blind study. Bipolar Disord Jun;4(3): Morishita S. Clonazepam as a therapeutic adjunct to improve the management of depression: a brief review. Hum Psychopharmacol Apr;24(3):191-8 Nahas Z, Kozel FA, Li X ve ark. Left prefrontal transcranial magnetic stimulation (TMS) treatment of depression in bipolar affective disorder: a pilot study of acute safety and efficacy. Bipolar Disord 2003; 5:40-7. Okada M, Kaneko S, Hirano T ve ark. Effects of zonisamide on dopaminergic system. Epilepsy Res 1995;22: Osher Y, Bersudsky Y, Belmaker RH. Omega-3 eicosapentaenoic acid in bipolar depression: report of a small open-label study. J Clin Psychiatry 2005 ;66 :726-9

12 Oral ET, Vahip S. Bipolar depression: an overview. Drugs 2004;7: Rush AJ, Marangell LB, Sacheim HA ve ark. Vagus nerve stimulation for treatment resistantdepression: a randomized, controlled acute phase trial. Biol Psychiatry 2005; 58 : Sackeim HA, Rush AJ, George MS ve ark. Vagus Nerve Stimulation(VNS) for treatment resistant depression:efficacy, side effects, and predictors of outcome. Neuropsychopharmacology 2001 ;25 : Sachs GS, Koslow CL, Ghaemi SN. The treatment of bipolar depression. Bipol Disord 2000, 2: Silverstone PH Silverstone T. A review of acute treatments for bipolar depression. Int Clin Psychopharmacol 2004 May;19(3): Singh J, Zarate CA Jr, Krystal AD. Case report: Successful riluzole augmentation therapy in treatment-resistant bipolar depression following the development of rash with lamotrigine. Psychopharmacology (Berl) Apr;173(1-2):227-8 Shelton RC, Reddy R. Adjunctive use of modafinil in bipolar patients: just another stimulant or not? Curr Psychiatry Rep Dec;10(6):520-4 Stoll AL, Severus WE, Freeman MP. Omega 3 fatty acids in bipolar disorder: a preliminary doubleblind, placebo-controlled trial. Arch Gen Psychiatry 1999;56: Tan O, Tarhan N. Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation in Bipolar Depression. Clinical EEG and Neuroscience; 2004;4:250. Thase ME, Sachs GS. Bipolar depression: pharmacotherapy and related therapeutic strategies. Biol Psychiatry. (2000) 48: Willmore LJ. Clinical pharmacology of new antiepileptic drugs. Neurology 2000; 55:S17-24 Zarate CA Jr, Payne JL, Quiroz J ve ark. An open-label trial of riluzole in patients with treatmentresistant major depression. Am J Psychiatry 2004;161:171-4.