Focal Segmental Glomerüloskleroz

Transkript

1 Focal Segmental Glomerüloskleroz Patogenez ve Tedavi Prof.Dr. Kayser Çağlar

2

3 Epidemiyoloji ABD de FSGS oranı artmaktadır yılları arasında spesifik glomerüler hastalıkların insidensi * Toplam 195 biyopsi değerlendiriliyor * Ortalama olarak; IgA %22, FSGS %17, MN %10 * Yıllık insidens oranları IgA 2.1, FSGS 1.7, MN 1.0 her /yıl SDBY ne en sık neden olan GN Erişkinlerde nefrotik sendromun en sık nedeni, %35 Swaminathan S et al. CJASN 2006;1:

4 Epidemiyoloji ancak Avrupa da FSGS insidensi son yıllarda önemli bir değişiklik göstermemiştir İngiltere de bir merkezde son 30 yılda yapılan 1844 böbrek biyopsisinin sonuçları. %49 unda primer glomerülonefrit saptanmış En sık görülen GN, IgA nefropatisi Zaman içerisinde primer glomerülonefrit oranlarındaki değişiklikler (%) Total IgA MN MCD FSGS MPGN Diğer Nephrol Dial Transplant (2009) 24:

5 Nefrotik sendrom nedeniyle yapılan böbrek biyopsilerinde primer glomerülonefrit oranları Primary GN diagnosed on biopsies for nephrotic syndrome per million population per year. McQuarrie E P et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2010;25:

6 Son dönem böbrek yetmezliği FSGS hastalarında daha sık gelişmektedir Renal survival in patients with the four most common types of primary glomerulonephritis Retrospektif çalışma yılları arasındaki 987 böbrek biyopsisi yapılıyor 4 majör glomerülonefrit saptanan 580 hasta değerlendirmeye alınıyor MN 209 FSGS 132 IgAN 130 MCD 109 Ortalama izlem süresi 5.9 yıl SDBY oranı FSGS de %25.8 Chou Y et al. CJASN 2012;7:

7 Fokal segmental glomerüloskleroz bir hastalık değil histolojik bir lezyondur. Hafif düzeyde FSGS Normal glomerül Hücre hasarının bulunduğu bölgede segmental kapiller kollaps ile birlikte fokal glomerülosklerozdaki erken değişiklikler Her kapiller bölgede 1-2 hücre mevcut, Kapiller lümenler açık, kapiller duvarın kalınlığı tubuler bazal membrana eşit, mezengil hücreler ve martrix yumağın merkezinde veya sapına yakın

8 Focal segmental glomeruloskleroz Glomerüler yumağın sol üst bölgesinde segmental olarak skleroz ile birlikte kapiller kollaps görünümü Normal glomerül

9 Histolojik sınıflama Klasik FSGS (NOS-not otherwise specified) Kollaps FSGS Tip lezyon Perihiler Selüler Işık mikroskobisindeki görünümleri farklı olmasına karşın tümünde ortak olarak podositlerin ultrastrüktürel yapısında değişiklik söz konusudur.

10 Proteinüride podosit disfonksiyonunun rolü Patogenez Son yıllardaki çalışmalar FSGS nin bir podosit hastalığı olduğunu göstermiştir. Primer FSGS hastalarının çoğunda glomerüler hücre hasarının dolaşımdaki bir faktöre bağlı olduğu düşünülmektedir. Permeabilite artırıcı olarak çeşitli faktörler suçlanmaktadır. Hemopeksin, vasküler endotelyal büyüme faktörü, Kardiyotropin benzeri sitokin-1, supar FSGS nin çeşitli genetik formları tanımlanmıştır. Brinkkoetter, P. T. et al. (2013) The role of the podocyte in albumin filtration Nat. Rev. Nephrol. doi: /nrneph

11 FSGS nin çeşitli genetik formları tanımlanmıştır Steroide dirençli olguların önemli bir bölümünü oluştururlar Sorumlu genler glomerüler bazal membran oluşumu ve/veya podosit fonksiyonu ve diferansiasyonu ile ilişkilidirler NPHS-1- nefrin NPHS-2- podosin Alfa-aktinin-4 TRCP-6 Inf-2 Myo1e APOL-1

12 Tekrarlayan FSGSde dolaşımdaki permeabilite faktörü glomerüllerin albümine geçirgenliği ile ilişkilidir Permeabilite faktörü ve FSGS rekürrensi arasındaki ilişki Tekrarlayan FSGS olgusunda plazmaferez öncesi ve sonrası permeabilite faktörü Savin VJ, N Engl J Med, 1996;334:878-83

13 Altı transplant hastasında tekrarlayan FSGS nedeniyle yapılan 4-14 seans PP sonrası permeabilite ve proteinüri Savin VJ, N Engl J Med, 1996;334:878-83

14 Transmission of Glomerular Permeability Factor from a Mother to Her Child İdrarda total protein (mg/dl) yaşındaki kadında gebeliğinin 13. haftasında nefrotik sendrom nedeniyle yapılan böbrek biyopsisinde FSGS saptanıyor. 33. Haftada C/S doğum yaptırılıyor Doğumdan sonraki günler Kemper MJN Engl J Med. 2001;344(5):386

15

16 .Hemopeksin, vasküler endotelyal büyüme faktörü, Kardiyotropin benzeri sitokin-1, supar Soluble Urokinase Receptor (supar) Wei ve arkadaşları ilk kez supar ın dolaşımdaki permeabilite faktörü olabileceğini ileri sürmüşlerdir. FSGS li hastaların 2/3 ünde supar düzeyinin yüksek olduğu ve MCD, idiopatik MN ve preeklampside ise normal bulunduğu rapor edilmiştir. supar ın podosit üzerindeki β3 integrine bağlanarak aktive ettiği ve bunun da podosit morfolojisini ve fonksiyonunu bozduğunu ileri sürmüşlerdir Wei C, Nat Med 17: , 2011

17 Primer FSGS de dolaşımdaki supar düzeyleri 1. Kontrol grubu : n= Kuzey Amerika FSGS klinik çalışması (CT): n=70 3. Avrupa steroide dirençli nefrotik sendrom grubu (PodoNet): n= pg/ml eşik alındığında FSGS-CT grubunun %84.3, PodoNet grubunun %55.3ünde supar yüksek bulunuyor. Kontrol grubu %6 Wei C, J Am Soc Nephrol 23: , 2012

18 FSGS de supar düzeyleri ve tedavi ve remisyon ile ilişkisi 26. Haftada tam remisyona ulaşan ve 6 ay stabil kalan hastalarda supar 26. Haftada tam remisyona ulaşan ancak 52. haftada yeniden proteinüri gelişen hastalarda supar Wei C, J Am Soc Nephrol 23: , 2012

19 74 primer FSGS 14 sekonder FSGS hastası Huang J, Kidney Int 84: , 2013 Tam remisyon Kısmi remisyon Tedaviye cevapsız

20 54 FSGS hastası (biyopsi tanılı) 476 FSGS olmayan kronik böbrek hastası Meijers B, Kidney International (2014) 85,

21 Urinary protein and serum-soluble urokinase receptor (supar) in patients with glomerular diseases. Wada T, Kidney International (2014) 85, ;

22 supar çalışma sonuçları: Artmış supar düzeyleri nefrotik sendromlu veya proteinüri ile seyreden diğer böbrek hastalığı olanların yarısında yüksek bulunmaktadır. Artmış supar primer ve sekonder FSGS yi veya FSGS ile diğer glomerüler hastalıkları ayırt etmemektedir. supar proteinürinin derecesi ile korelasyon göstermemekte ancak GFR ile zıt korelasyon göstermektedir. supar ın farklı formlarının ayrı ayrı ölçülmesi yararlı olabilir Schlöndorff D, Kidney Int ,

23 FSGS sınıflaması Glomerüler epitelial hücrelerde primer değişiklikler Primer Viral hastalıklar HCV, parvovirüs B19, HIV nefropatisi Genetik hastalıklar Podosin, alfa-aktinin 4 İlaçlar Pamidronat, lityum, anabolik steroidler Nefron kütlesinin azalmasına veya glomerüler adaptasyona sekonder Reflü nefropatisi Renal displazi Oligomeganefronia Obezite ile ilişkili glomerülopati Sickle cell hastalığı Primer glomerüler hastalıklar Fokal proliferatif glomerülonefritlere sekonder Herediter nefropatilere sekonder (Alport sendromu) Genetik Adaptif Viral İlaç ilişkili Primer Korbet SM JASN 23: , 2012

24 Primer veya sekonder FSGS Primer FSGS Başlangıç: Akut veya subakut nefrotik sendrom Patoloji: Ayaksı çıkıntılarda diffüz füzyon PAS boyası ile skar dokusu boyaması yoğun Sekonder FSGS Başlangıç: Tedrici olarak ilerleyen proteinüri ve böbrek yetmezliği Proteinüri sıklıkla nefrotik düzeyde değil Serum albümin düzeyi genellikle normal Periferik ödem genellikle yoktur Patoloji: Patolojik anormallikler fokal

25 Primer fokal segmental glomerülosklerozda klinik görünüm Nefrotik düzeyde proteinüri % Non-nefrotik Hipertansiyon % Hematüri ve proteinüri %30-50 Renal yetmezlik %25-50 Nefrotik hastaların %50 si 5-10 yıl içinde son dönem böbrek yetmezliği gelişir. Renal sağkalım % Nefrotik Proteinüri 14 g/gün Spontan remisyon < %5 Yıllar Korbet, NDT, 1999 UpToDate 2014

26 Tedavi

27 Tedaviye başlamadan önce FSGS nin primer veya sekonder olduğu ayırt edilmelidir

28 Tedavi Amaçlar Proteinüride tam veya parsiyel remisyon sağlamak Tam remisyon: Proteinüri < mg/gün Kısmi remisyon: Proteinürinin %50 den fazla azalması ve < 3.5 g/gün SDBY gelişmesini önlemek, geciktirmek Tedavinin yan etkilerine maruz bırakmamak

29 Prognostik faktörler Klinik parametreler Proteinürinin derecesi Renal disfonksiyon Tedaviye cevap Genetik formlar Histolojik özellikler Sklerotik glomerül sayısı Histolojik varyant Tubulointerstisyel değişiklikler Kollaps form

30 FSGS se prognozun en önemli belirteci tedaviye alınan cevaptır. Survival from renal failure in patients with complete (CR), partial (PR), and no remission (NR). Troyanov S et al. JASN 2005;16:

31 .Proteinürinin derecesi,genetik, cinsiyet, yaş, hipertansiyon, renal fonksiyonlar.. FSGS de prognozun en önemli belirteci tedaviye alınan cevaptır. Nefrotik FSGS hastalarında remisyon durumuna göre böbrek sağkalımı Remisyona giren nefrotik FSGS hastalarında böbrek sağkalımı Remisyona girmeyen nefrotik FSGS hastalarında böbrek sağkalımı p< P=0.61 P=0.002 CS: klasik lezyon, TL: tip lezyon CL: Selüler lezyon Chun M J et al. JASN 2004;15:

32 FSGS tedavisinde kullanılan ajanlar Glukokortikoidler Kalsinörin inhibitörleri Mikofenolat mofetil Sitotoksik ilaçlar Rituximab Adrenokortikotropik hormon Plazmaferez modaliteleri İmmunsupressiv olmayan tedaviler RAS blokajı Lipid düşürücü ajanlar Tuz kısıtlaması Kan basıncı kontrolü

33 Başlangıç tedavisi Glukokortikoidler ve immunsüpressivler yalnızca nefrotik sendromlu primer FSGS olgularında verilmelidirler Prednisolon ilk tedavi seçeneğidir Steroidlere rölatif kontrendikasyonu olanlar veya yüksek dozu tolere edemeyenlerde kalsinörin inhibitörleri ilk tedavi olabilir. Sekonder FSGS de steroid veya immunsupressiv tedaviyi destekleyecek veri yoktur RAS blokajı tüm hastalarda uygulanmalıdır.

34 FSGS de steroid tedavisine yanıt oranı Steroid tedavisi Tam veya kısmi remisyon 16 hafta %15 16 hafta %61 Meyrier, 1987, HDCN

35 FSGS de steroid tedavisine yanıt Kısa süreli tedavi % remisyon oranları Tam remisyon Parsiyel remisyon Schena 1988 Ponticelli 1999 Chun 2004 Troyanov 2005 Stirling 2005

36 Glukokortikoidler Kısa süreli tedavi (8-12 hafta) %25 hastada remisyon sağlamaktadır Uzun süreli tedavi ( 6 ay) hastaların en az %60 ında parsiyel veya tam remisyon sağlamaktadır. Nefrotik sendromu olan hastalarda prednisolon en az hafta süreyle verilmelidir.

37 Glukokortikoid tedavisi Başlangıç dozu 1mg/kg/gün veya 2 mg/kg/günaşırı (en az 4 hafta, maksimum 4 ay) İdame dozu Tam remisyon durumunda 1-2 hafta aynı dozda devam et, sonra haftada bir 5 mg veya 2 haftada bir 10 mg azaltmaya başla mg/kg/gün veya 10 mg/gün olduğunda 2-4 haftada bir 2.5 mg azalt Tolere edebiliyorsa tedavi 12. aya kadar uzatılabilir Parsiyel remisyon durumunda prednisolon 6-9 ayda yavaşça azaltılmalıdır. Bu sırada proteinüride yeniden artış olursa immunsupressif tedavi eklenebilir.

38 Glukokortikoid tedavisi Relaps durumunda erişkin MDH gibi tedavi edilmelidir haftada proteinüri düzeyinde gerileme olmayanlar steroide dirençli olarak kabul edilmelidir. Genel öneriler Tam dozu sabah 07:00-09:00 arasında verin Düşük tuzlu ve kalorisi yüksek olmayan diyet uygulayın Fiziksel aktivite önemli Kan basıncı, glisemi ve lipid düzeyleri kontrol edilmeli ACEi veya ATII blokerleri

39 Kalsinörin inhibitörleri Bazı olgularda düşük doz prednisolon ile birlikte başlangıç tedavisi olarak verilebilir. Steroid toksisitesi olanlardaki relapslarda veya sık relaps gösterenlerde, Steroide bağımlı veya dirençli olanlarda kullanılabilir.

40 Siklosporin tedavisi Randomize kontrollü çalışma Steroide dirençli 49 olgu 26 hafta süreyle Siklosporin + düşük doz prednizon Plasebo + prednizon Ortalama izlem süresi 200 hafta plasebo siklosporin 26. haftada remisyon; tedavi grubunda %70, plasebo grubunda % 4 Cattran DC, Kidney Int; 56: , 1999

41 Siklosporin tedavisi Parsiyel remisyon Relaps oranı 52. haftada %40, 78. haftada %60 Bazal CrCl ye göre % 50 azalma siklosporin grubunda %25, plasebo grubunda %52 Relaps oranı yüksek de olsa siklosporin steroide dirençli olgularda yararlıdır. Tam remisyon Parsiyel remisyon-plasebo Cattran DC, Kidney Int; 56: , 1999

42 Siklosporin tedavisi Toplam 226 olgu 123 yalnızca CsA 103 CsA + steroid siklosporin siklosporin + steroid tam remisyon parsiyel remisyon remisyon yok Meyrier A, NDT, 19: , 2004

43 Tacrolimus tedavisi FSGS ve nefrotik sendromu olan 6 hastada (ilk tedavi olarak) ve CsA kullanan ve remisyonda olan 5 hastada CsA kesilerek Tac uygulanıyor. Serum albumin düzeyleri artıyor 26.8±4.6 to 37.7±1.9 g/l (P = 0.003) CsA kullananlarda GFR düzeyinde iyileşme saptanıyor Tacrolimus kullanan hastalarda proteinüri 11.0 ± 4.5 to 2.8±2.5 g (P = 0.003) Duncan N et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2004;19:

44 CNI tedavisi-özet Siklosporin steroidlere cevapsız olgularda %50-60 oranında remisyon sağlamaktadır. Başlangıç dozu 2-4 mg/kg/gün olarak planlanmalıdır. Tam remisyondan sonra en az 6 ay, parsiyel remisyon sonrası 12 ay tedavi sürdürülmelidir. Düşük dozda (0.15 mg/kg) steroid ile birlikte verilmesi etkinliğini artırmaktadır. Tedavi sonlandırılırken doz tedrici olarak azaltılmalıdır. Tacrolimus 0.1 mg/kg/gün dozunda verilebilir.

45 FSGS de MMF Randomize çalışma; 21 MN, 33 FSGS hastası FSGS grubu: Grup A: MMF 2 g/gün (6 ay) + prednisolon Grup B: Prednisolon 1 mg/kg/gün (12-24 hf) MMF protokolü standart tedaviyle aynı derecede etkili Kümülatif steroid dozu MMF grubunda daha düşük Yan etki profili ve relaps oranı aynı MMF tedavisi daha pahalı Grup A Grup B

46 Fokal segmental glomerulosklerozd mikofenolat mofetil tedavisi Steroide dirençli 18 FSGS hastası %75 i sitotoksik tedeviye ve/veya CNI dirençli 6 aylık MMF tedvisi uygulanıyor. %44 olguda düzelme görülüyor, tedavi sonrası 1 yıl bu durum devam ediyor. Hiçbir olguda tam remisyon gözlenmiyor Cattran DC, Clin Nephrol 62: , 2004

47 FSGS de MMF Yeterli prednisolon tedavisi sonrası dirençli olan olgularda Siklosporine cevap vermeyenlerde veya kullanılamayanlarda Kısmi cevabı olan ancak steroid veya siklosporin toksisitesi görülenlerde kullanılabilir.

48 FSGS tedavisinde sitotoksik ilaçlarla yapılan tedavilerin sonuçları tatminkar değildir Steroide dirençli olgularda önerilmemektedirler Siklofosfamid; steroidlere kısmi cevap gösteren, kalsinörin nefrotoksisite riski yüksek olan hastalarda uygulanabilir. Siklofosfamid kullanılacaksa, steroid kesilmeden başlanmalı ve en fazla 12 hafta kullanılmalıdır. Klorambusil kullanılmamalıdır.

49 FSGS de Rituximab Rituximab sonrası 1 yıl ve öncesindeki 1 yılda relaps oranları Steroide bağımlı veya sık relaps gösteren 10 çocuk, 20 erişkin INS olgusu (8 FSGS olgusu) Olgular 1 veya 2 doz Rituximab 375mg/m² uygulanıyor. 1. yılın sonunda 18 hasta tedavisiz ve 15 hastada relaps olmuyor Ruggenenti P et al. JASN 2014;25:

50 FSGS de Rituximab Steroide bağımlı olgularda yararı gösterilmiştir, ancak steroide dirençli olgulardaki yararı belirgin değildir Steroid ve diğer immunsupressivlere dirençli 8 FSGS olgusu 5 hastada masif proteinüri devam ediyor, bunların 2 sinde böbrek fonksiyonları hızla bozuluyor 2 hastada proteinüride belirgin azalma ve böbrek fonksiyonlarında düzelme gözleniyor. 1 hastada da yararlı ancak geçici etki gözleniyor Fresnado FG, Clin J Am Soc Nephrol :

51 Smet ED, NDT 24: ,2009

52 FSGS de RAS inhibisyonu 7,0 Dirençli FSGS hastalarında ARB nin proteinüriye etkisi 6,5 6,0 İmmünsupressivlere dirençli 23 hasta 13 hastaya Losartan 50 mg/gün veriliyor 10 hasta kontrol grubu Sonuç: Losartan grubunda proteinüri azalırken, serum total protein ve albümin düzeyi artıyor, kontrol grubunda proteinüride artış gözlenirken serum total protein ve albümin düzeylerinde değişiklik 5,0 4,0 3,0 2,0 1,0 0,0 3,6 3,4 3,6 2,3 2,4 Bazal 1. ay 6.ay 12.ay Losartan gözlenmiyor. Usta M, J Intern Med, 253: , 2003 Kontrol 4,5 1,9

53 FSG ye bağlı SDBY gelişen hastaların yaklaşık %30 nda Tx sonrası FSG tekrarlamaktadır. Transplantasyon sonrası FSGS Dolaşımdaki permeabilite artırıcı faktörün uzaklaştırılması proteinüriyi azaltmaktadır Riskli hastalar Genç hastalar Primer hastalığı hızlı ilerleyenler Önceki allograftta rekürrens olanlar N Engl J Med 1994; 330:7.

54 Transplantasyon sonrası FSG NAPRTCS çalışması Pediatrik trasnplant hastaları arası nakiller 752 FSG, 5732 kontrol FSGS kadaverik donöre göre canlı donörden yapılan naklin sağkalım avantajını ortadan kaldırmaktadır Baum MA, Kidney Int 2001; 59:328

55 Plazmaferez Endikasyonları- (ASFA kriterleri ) J Clin Apheresis 25:83-177,2010 Kategori I Aferezin birinci basamak tedavi olarak kabul edildiği hastalıklar. Kategori II Aferezin ikinci basamak tedavi olarak kabul edildiği hastalıklar. Kategori III Aferezin tedavideki optimum rolü belirlenmemiş. Karar hastaya göre verilmeli. Kategori IV Aferezin etkisiz veya zararlı olabileceği hastalıklar.

56 Transplantasyonda plazmaferez endikasyonları Hastalık ABO uyumsuz transplantasyon Renal transplantasyon Antikor aracılıklı rejeksiyon Desensitizasyon, donör spesifik HLA antikoruna bağlı pozitif crossmatch Yüksek PRA, kadaverik donör Kategori II I II III Tekrarlayan FSGS I J Clin Apheresis 25:83-177,2010

57 Tekrarlayan FSGS de yoğun PP tedavisi Nonrandomize pilot çalışma yılları arasında yapılan transplantasyonlar, 18 hasta primer FSGS, 10 hastada FSGS tekrarlamış FSGS rekürrensi olan 10 hastaya yüksek doz steroid, CsA ve intensiv PP tedavisi uygulanıyor yılları arasında Tx sonrası FSGS rekürrensi olan 19 hasta ile karşılaştırılıyor. Canaud G, AJT, 2009

58 PP ilk 3 hafta haftada 3 kez, sonraki 3 hafta haftada 2 kez, 3 aya kadar haftada 1 kez, 5. aya kadar ayda 2 kez ve 9 aya kadar ayda 1 kez %5 albumin replasmanı ile uygulanıyor Canaud G, AJT, 2009

59 Tekrarlayan FSGS de yoğun PP tedavisi Proteinüri erken dönemde PP ilk 10 günde başlatılıyor Tüm hastalarda 23 ± 7 gün sonra remisyon Tam remison çalışma grubunda %90 kontrol grubunda %27 Canaud G, AJT, 2009

60 Transplantasyon sonrası FSGS Riskli hastalar operasyon sonrası 1. gün, taburcu edilmeden önce, taburcu edildikten sonra ilk ay haftada bir daha sonra ayda bir kez proteinüri yönünden incelenmelidir. Posttransplant proteinüri > 1g/gün olursa biyopsi yapılmalıdır. FSGS saptandığında viral nedenler, toksinler, ilaçlar göz önünde bulundurulmalıdır. İmmunsupressiv tedavilerin FSGS nüksünü önlemede birbirlerine üstünlüklerini gösteren güçlü çalışmalar henüz yoktur. RAS blokajına rağmen ilk yıl içinde ciddi proteinürisi olanlarda plazmaferez tedavisi düşünülmelidir.

61 Primer FSGS de tedavi özet-1 Nefrotik hastalar immunsupressivlerle tedavi edilmelidir Steroide kontrendikasyon yoksa prednisolon 1 mg/kg/gün olarak başlanmalıdır Yüksek doz prednisolonu tolere edemeyenlerde siklosporin başlangıç tedavisi olabilir. Biyopside ciddi vasküler ve interstisyel hastalığı olanlarda veya GFR <40ml/dk olanlarda kalsinörin inhibitörlerinden kaçınılmalıdır. Proteinürisi nefrotik düzeyde olmayanlarda immunsupressiv tedavi verilmemelidir.

62 Primer FSGS de tedavi özet-2 Relaps olgularında; eğer daha önce steroide tam cevap alınmışsa ve toksisite bulguları yoksa yeniden prednisolon verilebilir. Steroid toksisitesi varsa veya sık relaps oluyorsa siklosporin denenmelidir. Steroide bağımlı veya dirençli olgularda siklosporin, siklosporin verilemeyenlerde mikofenolat mofetil kulanılabilir. Tedavinin ilk 3 ayında 2-4 haftada bir Cr, GFR, proteinüri kontrolü yapılmalıdır. ACEi veya ARB ler her hastada kullanılmalıdır.

63 .Nefrolojiye emeği geçenlere saygı ile.. Richard Bright Jacob Henle Thomas Addis Willem Kolff Belding Scribner Joseph Murray the greatest physician of his day and one of the five or six great physicians of all time Am Journal Med. 1958; 6:

64 Primum non nocere