Uzm. Dr. Cenk Demirci, Doç. Dr. Hüseyin Töz Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Nefroloji Bilim Dal, zmir

Transkript

1 Renal Transplantasyonda mtor nhibitörleri ve Mikofenolat Mofetilin Kombine Kullan m Combination Therapy of mtor Inhibitors and Mycophenolate Mofetil in Renal Transplantation Uzm. Dr. Cenk Demirci, Doç. Dr. Hüseyin Töz Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Nefroloji Bilim Dal, zmir 2008;17 (Ek / Supplement 1) Yaz flma adresi: Cenk Demirci Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Nefroloji Bilim Dal, zmir Girifl Böbrek transplantasyonunda kullan lan immünosüpresif tedavide son 30 y l içerisinde önemli geliflmeler sa lanm flt r. Bir kalsinörin inhibitörü (KN ) olan siklosporinin (CsA) kullan ma girmesi ile akut rejeksiyon s kl nda ve erken dönem greft sa kal - m nda önemli iyileflmeler kaydedilmifltir. Bunun ard ndan bir baflka KN olan takrolimus (Tak) kullan - ma girmifl, azatioprin yerine ise mikofenolat mofetil (MMF) yayg n bir flekilde tercih edilmeye bafllam fl, indüksiyon amac yla kullan labilecek çeflitli ilaçlar gelifltirilmifltir. Günümüzde böbrek transplantasyonu sonras nda en s k tercih edilen ilaç kombinasyonunda KN, MMF ve steroidler yer almaktad r. Bu yaklafl mla erken dönem greft sa kal m nda elde edilen olumlu sonuçlara karfl n, geç dönem greft sa kal - m nda tatmin edici boyutta iyileflme elde edilememifltir. Geç dönem greft kayb n n ana nedenleri aras nda immünolojik faktörler, nonimmünolojik faktörler ve afl r immünosüpresyona ba l f rsatç enfeksiyonlar (örne in polyoma BK virüs nefropatisi) ve malignite say labilir. Nonimmünolojik faktörler aras nda posttransplant diyabet, dislipidemi, hipertansiyon ve obezite yer al r. KN ise bir yandan bu sözünü etti imiz nonimmunolojik faktörlerin oluflumuna neden olarak veya a rlaflmas n sa layarak, öte yandan ise kronik KN toksisitesi olarak adland rd m z kronik vaskülopati ve interstisyel fibrozis geliflimine neden olarak, kronik renal disfonksiyona katk da bulunmakta, bu olumsuz etki sadece böbrek transplant hastalar nda de il di er organ al c lar nda da görülmektedir. KN ile sa lanan erken dönemdeki iyi sonuçlara karfl n, bu ilaçlar n geç dönemde neden oldu u olumsuz etkiler transplantasyon ile ilgilenen hekimleri ikileme sürüklemifl ve bir flekilde KN nin olumsuz etkilerini ortadan kald racak aray fllara yöneltmifltir (1-5). Bu ba lamda KN nin hiç kullan lmamas, erken dönemde doz azalt lmas veya kesilmesi, KN ile tedaviye bafllay p sonradan baflka bir ilaca de iflim yap lmas ve eskiden önerilenlerden daha düflük dozlarda kullan lmas gibi yaklafl mlar denenmifltir. KN yi hiç kullanmadan MMF ile birlikte mtor (mammalian target of rapamycin) inhibitörlerinin kullan m da bu yaklafl mlardan biridir. Son y llarda sirolimus (SRL) ve everolimus gibi mtor inhibitörleri birer antiproliferatif ajan olarak yayg n bir flekilde kullan ma girmifltir. Özellikle SRL, nefrotoksik olmayan ve güçlü bir immünosüpresif ilaç iddias yla CsA ve Tak ile birlikte birçok klinik çal flmada test edilmifltir. Transplantasyonda SRL nin keflfi ile yap lan hayvan modellerinde nefrotoksisitenin gözlenmemesi; insan için de renal fonksiyonlara minimal etkiyle iyi bir immünosüpresyonun sa lanabilece i beklentisi yaratm flt r. Ancak, özellikle CsA ve SRL bazl US Çok Merkezli Çal flmas nda, SRL ile tedavi edilen hastalarda akut rejeksiyon oranlar nda belirgin düflüfle ra men, 6. ve 12. ayda daha yüksek kreatinin de erleri gözlenmifltir (6). Baflka araflt rmalar SRL ve CsA aras nda, CsA doku konsantrasyonunu art ran farmakolojik bir etkileflim oldu unu ortaya koymufltur (7). Tak ve SRL kombinasyonu da çeflitli çal flmalarla test edilmifltir. Galon ve arkadafllar taraf ndan yap lan yak n zamanl bir prospektif çal flmada, steroid içermeyen Tak/SRL ve Tak/MMF protokolleri karfl laflt r lm flt r (8). Üç y l sonunda Tak/SRL kolunda, greft sa kal m ve greft Official Journal of the Turkish Society of Nephrology/Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 33

2 Combination Therapy of mtor Inhibitors and Mycophenolate Mofetil in Renal Transplantation fonksiyonlar belirgin derecede düflük bulunmufltur. Tersini öne süren çal flmalar olsa da genel olarak, KN /SRL kombinasyonunun ideal bir immünosüpresif kombinasyon olarak kullan labilmesi için etkinlik ve yan etki profilini daha iyi tan mlayacak uzun süreli çal flmalara gereksinim oldu u söylenebilir. Son y llarda, bafllang çtan itibaren KN kullanmaks z n, MMF/SRL kombinasyonu da bir seçenek olarak düflünülmüfltür. Bunun nedeni, nonnefrotoksik bir rejimle renal transplantasyonda yeterli immünosüpresyonun sa lanabilmesi ve akut rejeksiyon ataklar n n önlenebilmesi ümididir. Bilindi i gibi MMF de novo pürin sentezini inhibe etmekte, mtor inhibitörleri de hücrelerde G1 den S faz na dönüflümü önleyerek antiproliferatif etki göstermektedir. Ayn zamanda her iki ajan n da düz kas ve fibroblast proliferasyonunun potent inhibitörleri oldu- u saptanm flt r (9,10). Bu nedenle her iki ilac n birbirlerini tamamlay c immünosüpresif etkileri olabilir. Bu yaz da bu yaklafl m n etkinli i ve güvenilirli- i tart fl lacakt r. Farmakolojik Etkiler Sirolimus, Streptomyces hygroscopicus tan üretilmifl makrosiklik lakton antibiyotiktir. Hem everolimus hem de SRL, takrolimusa benzer bir flekilde, immünofilin proteinine ba lan rlar. Daha sonra ilaç reseptör kompleksi, mtor a ba lan r. Bu durum, serin-treonin kinaz inhibisyonu ile DNA ve protein sentezini önleyen hücre siklusunun durmas ile sonuçlan r. MMF ise inozin monofosfat dehidrogenez enzimini bloke ederek etkisini gösterir. Vasküler düz kas hücreleri, mezangial hücreleri, fibroblast proliferasyonunu ve kollajen birikimini inhibe eder (11). Yak n zamanda yap lm fl bir çal flmada TGF- ekspresyonunu azaltt ve CsA n n arteriyol üzerindeki patolojik etkilerini iyilefltirdi i gösterilmifltir (12). SRL nin de benzer flekilde in vitro ortamda düz kas hücreleri, fibroblastlar ve endotel hücrelerinde antiproliferatif etkileri vard r ve vasküler hasar modellerinde intimal hiperplaziyi azaltt gösterilmifltir (13). Bu özellikler SRL nin kronik allogreft lezyonlar nda yararl olabilece ini düflündürmektedir. Baflka bir çal flmada SRL nin TGF- ekspresyonunu, lenfosit ve proksimal renal tübüler hücrelerde ba ms z olarak art rd gösterilmifltir (14). TGF-, kronik hastal n bir iflareti olan fibrozis progresyonunda ve gelifliminde önemlidir. Bir çal flmada beraberinde MMF kullan m n n TGF- 1 ekspresyonunu azaltt söylenmektedir ve bu yüzden bu kombinasyonun klinik kullan m n n yerinde oldu u savunulmaktad r (15). Di er bir çal flmada da sirolimus ile kombine MMF alan hastalar n, CsA alanlara göre daha çok mikofenolik asite maruz kald saptanm flt r. Bu durum terapötik ilaç monitörizasyonu aç s ndan önem tafl maktad r (16). Klinik Kullan mda Sirolimus ve MMF Kombinasyonu MMF ve SRL kombinasyonunun, böbrek, pankreas ve kalp rejeksiyonunun önlenmesinde sinerjistik etki gösterdi i s çanlarda gösterilmifltir (17). Hayvan deneylerinde sa lanan olumlu sonuçlar bu kombinasyonla yap lan klinik çal flmalar n gündeme gelmesine neden olmufltur. Kreis ve arkadafllar n n çok merkezli, randomize prospektif pilot çal flmas nda, 78 hastada CsA/MMF ile SRL/MMF kombinasyonlar karfl laflt r ld. Bir y ll k akut rejeksiyon (s rayla %18.4 ve %27.5) ve greft sa kal m (%89.5 ve %92.5) oranlar nda istatistiksel olarak fark bulunmad (18). Bu öncü çal flma sonras Fletchner ve arkadafllar, 61 hastay basiliksimab indüksiyonu sonras SRL/MMF/steroid ve CsA/MMF/steroid kollar na randomize ederek prospektif bir çal flmaya bafllad lar. lk y lda SRL bazl grupta renal fonksiyonlar ve transplant sonuçlar daha iyi iken (19), 2. y lda hasta sa kal m, greft sa kal m ve biyopsi-kan tl akut rejeksiyon oranlar aras nda anlaml fark yoktu (SRL grubu: %93,5, %93,5 ve %6.5; CsA grubu: %100, %93.3 ve %16.6). Yine SRL ile tedavi edilen hastalarda daha iyi renal fonksiyon ve histolojik bütünlük görüldü ve KAN s kl nda azalma saptand (20). 5. y lda da glomerüler filtrasyon h z (GFH), SRL grubunda belirgin derecede yüksekti (66.7 ve 50.7 ml/dk). Hasta sa kal m aç s ndan fark olmasa da yine SRL grubunda ölüm sansürlü greft sa kal m daha uzun (%96.4 ve %76.7) ve KAN s kl daha azd (21). Bu çal flmada, düflük ve orta riskli transplant hastalar nda, iyi bir indüksiyon tedavisi sonras terapötik düzeydeki sirolimus bazl, KN içermeyen immünosüpresif rejimle, çok iyi 5 y ll k sonuçlar elde edildi i gözlemlendi. Ancak; bu çal flma popülasyonunun düflük ya da orta immünolojik riskli hastalar kapsad n vurgulamak gerekir. Genelde ilk transplant olan hastalar çal flmaya al nm flt ve hastalar n %90 nda panel reaktif antikorlar %10 un alt nda idi. Yine hastalar n ço unlu u (%75) standart donörlerden nakil olmufl hastalard. Bu bak mdan, bu 34 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

3 Renal Transplantasyonda mtor nhibitörleri ve Mikofenolat Mofetilin Kombine Kullan m sonuçlar yüksek riskli hasta grubuna uyarlamak pek do ru görünmemektedir. Daha sonraki y llarda da birkaç çal flmada benzer sonuçlar yay nland (22). Genelde bu çal flmalar n ortak yan bir indüksiyon tedavisi içeriyor olmalar yd. Hamdy ve arkadafllar, basiliksimab indüksiyonu sonras canl donörlerden renal transplant uygulanan al c larda, SRL bazl immünosüpresif rejim ile düflük doz Tak bazl rejimi karfl laflt rd lar (23). laç kesilme oran her iki grupta da benzerdi. SRL grubunda 1 y ll k akut rejeksiyon oranlar daha azd ; ancak bu fark istatistiksel olarak anlaml de ildi (%13.5 ve %18.5). SRL grubunda daha iyi 2 y ll k renal survi oranlar vard (%94.9 ve %76). Yine bu grupta bir y ll k biyopsilerde tübüler atrofi ve interstisyel fibrozis oranlar daha düflük bulundu. mtor inhibitörleri ve KN yi karfl laflt ran randomize çal flmalar n bir metaanalizinde (43 çal flma), mtor inhibitörlerinin daha iyi greft sa kal m, daha düflük akut rejeksiyon ve daha yüksek GFH sa lad -, ancak kemik ili i süpresyonu ve lipid bozukluklar gibi yan etkiler aç s ndan ise dezavantajl oldu- u görüldü (24). Larson ve arkadafllar n n çal flmas nda ise, timoglobülin indüksiyonu sonras SRL/MMF grubu (n=81) ve Tak/MMF grubu (n=84) aras nda 2. y lda renal fonksiyonlarda farkl l k görülmedi. Ancak; bu çal flmada bafllang ç terapisinin kesilmesi ve ilaç de iflikli i SRL grubunda (%38), Tak grubuna (%16) göre daha fazlayd. ki y l sonunda hastalar n sadece %62 sinin renal fonksiyonlar analiz edilmiflti (25). lginç olarak bir y ll k biyopsi verilerinde interstisyel fibrozis ve tübüler atrofi aç s ndan farkl l k bulunmad. Bunun nedeni SRL alan hastalar n ço unda bu ilac n süreç içinde bir KN ile de ifltirilmifl olmas olabilir. Tüm bu çal flmalara göre genel olarak SRL/MMF/steroid kombinasyonunda, ilk 6 ayda %10-14 aras ndaki akut rejeksiyon oranlar na ulaflmak için 10 ng/ml üzerindeki SRL kan düzeylerinin hedeflenmesi gerekti i gözlenmektedir (26). Bu saptama yak n zamanda sonuçlar yay mlanan Symphony çal flmas ile de net olarak vurgulanm flt r. Ülkemizin de aralar nda bulundu u 15 ülke, 83 merkez ve 1645 hastan n dahil edildi i Symphony Çal flmas nda standart immünosüpresif tedavi olan CsA/MMF/steroid protokolu ile daklizumab indüksiyonu ve steroidlerle düflük doz CsA, Tak ve SRL kombinayonlar karfl laflt r ld. Bu çal flmada SRL hedef düzeyleri olarak 4-8 ng/ml olarak hedeflenmiflti. Çal flman n 1 y ll k sonuçlar nda, 6. ayda biyopsi-kan tl akut rejeksiyon SRL/MMF kolunda %33, Tak/MMF kolunda %11 ve CsA/MMF kolunda %22 olarak saptand. Hesaplanm fl GFH, SRL/MMF grubunda 57.3 ml/dk, Tak/MMF grubunda ise 65.4 ml/dk idi. Bir y ll k greft sa kal m SRL/MMF kolunda belirgin olarak daha düflüktü (Tak/MMF: %94 ve SRL/MMF: %89) (26). Genel olarak, düflük doz SRL kolunda en iyi GFH beklentisi vard. Ancak, Tak rejimi alan hastalar 12 ayda en yüksek glomerüler filtrasyon h z (GFH), en iyi greft sa kal m ve en düflük biyopsi-kan tl rejeksiyon oranlar na sahipti. Hasta sa kal m aç s ndan ise gruplar aras nda farkl l k yoktu. Bu genifl, çok merkezli ve prospektif çal flma; bafllang çta 4-8 ng/ml olarak hedeflenen SRL düzeyleri ile oluflan bir tedavi protokolünden en az ndan ilk 6 ay için kaç n lmas gerekti ini düflündürmüfltür (27,28). Symphony Çal flmas nda SRL/MMF kombinasyonu ile gözlenen olumsuz sonuçlar, Meier-Kriesche ve arkadafllar n n k sa zaman sonra yay nlanan genifl hasta say l ancak retrospektif çal flmas ile daha da önem kazand (29). Bu çal flmada, y llar nda Scientific Registry of Renal Transplant Recipients veri sistemine kay tl ve SRL/MMF kombinasyon rejimi alan 2040 hasta di er kombinasyon rejimleri ile karfl laflt r ld. 6 ayl k akut rejeksiyon oranlar SRL/MMF grubunda (%16) di er protokollere göre (%11,2) daha yüksekti. 5 y ll k genel greft sa kal m, hem kadaverik hem de canl vericili transplantasyon için SRL/MMF grubunda belirgin flekilde daha azd. Yine yak n zamanda ORION çal flmas n n SRL/MMF kolu beklenenden daha yüksek akut rejeksiyon oranlar nedeni ile erken sonland r ld (30). Ayr ca yine Wyeth firmas sponsorlu unda planlanan ve CsA ile SRL un basiliksimab indüksiyonu, MMF ve steroidlerle kombinasyonunun karfl laflt r ld SRL-318 çal flmas da, SRL kolunda ng/ml olan hedef düzey ve basiliksimab indüksiyonuna ra men görülen yüksek akut rejeksiyon oranlar nedeniyle erken sonland r ld (31). Tüm bu sonuçlar, Flechner ve arkadafllar n n yay nlad, SRL/MMF bazl rejimdeki mükemmel sonuçlara ayk r görünmektedir. Çal flmalar n sonuçlar aras nda bu denli büyük farkl l klar n nedenleri aras nda çal flmaya al nan hastalar n risk durumu, kullan lan immünosüpresif ilaçlar n doz ve hedef düzeyleri, efllik eden indüksiyon tedavilerinin varl /yoklu u, varsa niteli i, kontrol grubu olarak seçilen tedavi protokolundeki farkl l klar yer alabilir. Ancak son çal flmalarda SRL kollar nda görülen yüksek s k- Official Journal of the Turkish Society of Nephrology / Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 35

4 Combination Therapy of mtor Inhibitors and Mycophenolate Mofetil in Renal Transplantation l ktaki akut rejeksiyon oranlar ve s k karfl lafl lan tedavi yetersizli i (ilac n kesilmesi/de ifltirilmesi) nedeniyle, SRL/MMF kombinasyonunun gerçek yerini bulabilmesi için baflka çal flmalar gerekmektedir. Yan Etkiler SRL nin renal transplant sonras greft fonksiyonunun iyileflme süresini geciktirdi ine dair veriler bildirilmifltir (32,33). mtor inhibisyonu etkisi ile hücre siklusunun durarak ve apopitoz geliflerek, baz hastalarda tübüler epitelyal hücre rejenerasyonunun bozuldu u ileri sürülmüfltür. Yine yak n zamandaki yay nlarda KN den SRL ye geçilen baz hastalarda proteinüride art fl tan mlanm flt r (34,35,36). Bununla birlikte, benzer rejimin kullan ld ve gruplar n histolojik olarak denk oldu u iki randomize kontrollü çal flmada, SRL ye dönüflüm yap lan grupta KN ile devam edenlere göre renal fonksiyonlar n daha iyi seyretti i ve proteinüri aç s ndan bir fark ortaya ç kmad bildirilmiflti (37,38). SRL nin proteinüriyi art r c etkisinin gösterildi i çal flmalarda, genellikle daha öncesinde proteinüri veya ilerlemifl glomerül patolojisi olan hastalar etkilenmifltir. KN ye ba l vazokonstriksiyonun kayb, artm fl glomerüler geçirgenlik ve SRL nin albümine ba lanmas ile direkt ya da indirekt olarak proksimal tübüler hücre hasar ; proteinürideki art fl n nedenleri aras nda say labilir. Baz yay nlarda, de novo FSGS benzeri glomerüler lezyonlar n oldu u vakalar tan mlanm flt r (39,40). Son olarak Letavernier ve arkadafllar ise KN ye dönüflüm sonras veya de novo SRL alan baz hastalarda karakteristik FSGS lezyonlar geliflti ini saptam fllard r (41). Tüm bu klinik ve bilimsel veriler SRL nin nefrotoksik olmayan bir immünosüpresif ilaç oldu una karfl t verilerdir. Ancak flöyle bir gerçek vard r ki, SRL nefrotoksistesi, KN ninkinden oldukça farkl d r. KN, daha çok kronik vaskülopati ve buna ba l bant tarz nda interstisyel fibrozis nedeni olurken, SRL daha çok proteinüri ve greft fonksiyonlar n n iyileflmesini geciktiren glomerüler ve tübüler toksik etkiler göstermektedir. SRL nin direkt olarak podosit disregülasyonuna yol açt san lmaktad r. Vasküler endotelyal büyüme faktöründe azalma ve mtor inhibisyonu ile hücre yaflam n n azalmas bu duruma arac l k ediyor olabilir. SRL/MMF/steroid kombinasyonunun yan etki profili, kullan lan di er kombinasyonlardan farkl d r. Özellikle kemik ili i süpresyonu ve hiperlipidemi ilk alt ayda s kl kla görülmektedir. Yine genel olarak lenfosel oluflumu ve yara iyileflmesi gecikmesi gibi komplikasyonlar n s kl artm fl görünmektedir. MMF kullan m posttransplant anemi gelifliminin ba ms z bir prediktörüdür ve s k rastlanmaktad r. SRL ya ba l aneminin mekanizmas ise daha belirsizdir. Araflt r c lar, mtor yolunun eritroid hücre replikasyonu aç s ndan önemli oldu u ve SRL nin eritropoetin reseptör düzeyinde bir direnç yaratt fikrini ortaya atm fllard r. Augustine ve arkadafllar, SRL ile tedavi edilen hastalar n %57 sinde 1 y l sonunda anemi oldu unu göstermifllerdir (42). SRL/MMF bazl immünosüpresif rejim içeren çal flmalarda genelde %43-68 oran nda anemi tan mlanm flt r (18,19). MMF tedavisi ile lökopeni, SRL ile de trombositopeni daha s k görünmektedir. SRL ve MMF ile tedavi edilen hastalarda lökopeni ve trombositopeni s kl çal flmalarda %20-45 aras ndad r (18,19,26,42). Larson ve arkadafllar n n çal flmas nda bir y ll k izlem sonunda SRL grubunda Tak grubuna göre daha yüksek trigliserid düzeyleri bildirilmifltir (25). Kreis ve arkadafllar n n çal flmas nda (18), SRL/MMF grubunda diyare s kl CsA/MMF grubundan daha yüksek (%38 e karfl %11), buna karfl n CMV viremisi SRL/MMF/steroid grubunda CsA/MMF/steroid grubuna göre daha düflük (%5 e karfl %21) saptanm flt r. BK virüs nefropatisi de SRL ve MMF alan baz hastalarda az s kl kta da olsa tan mlanm flt r (43). Yara iyileflmesi gecikmesi ve nedbeleflme gibi komplikasyonlar n n s kl ço u çal flmada yeterli ölçüde tan mlanmam flt r. %5-40 aras nda de iflen s kl klar bildirilmifltir. SRL rejiminde KN ye göre daha fazla gözlendi ine dair yay nlar vard r (44). Örne in, Symphony Çal flmas nda SRL grubunda lenfosel ve yara iyileflmesi gecikmesi s kl yüksek bulunmufltur. Baz raporlarda uzun dönem SRL tedavisinin posttransplant neoplaziye karfl koruyucu olabilece- i ileri sürülmüfltür (45,46). Örne in KN kullan m ile birlikte olan Kaposi sarkomu için alternatif bir immünosüpresan olarak gösterilmifltir (47). Ancak Symphony Çal flmas nda, istatistiksel anlaml l a ulaflmasa da SRL grubunda di er gruplardan daha fazla malignite gözlenmifltir (%3.5 e karfl %1,7-2.0). Symphony çal flmas nda SRL grubunda daha fazla akut rejeksiyon görülmesi ve bu nedenle antirejeksiyon tedavilerin daha fazla uygulanmas ve idame immünosüpresyonun a rlaflt r lmas belki de SRL grubunda daha düflük malignite s kl n maskelemifltir. 36 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology

5 Renal Transplantasyonda mtor nhibitörleri ve Mikofenolat Mofetilin Kombine Kullan m Daha önce bahsetti imiz 43 çal flmay kapsayan metaanalizde ise, malignite yaln z dört çal flmada bildirilmifl ve gruplar aras nda risk aç s ndan farkl l k saptanmam flt r (24). Yine ayn analizde mtor inhibitörü kullanan hastalarda KN grubuna göre artm fl lenfosel oluflumu ve kemik ili i süpresyonu riski gözlenmifltir. laç gerektiren hiperlipidemi daha fazla, tremor ise daha az s kl kta bildirilmifltir. Tart flma SRL/MMF kombinasyonunun primer immünosüpresif tedavideki olumlu ve olumsuz sonuçlar n n daha iyi belirlenebilmesi için baflka çal flmalara ihtiyaç vard r. Ancak düflük ve orta riskli hastalarda, iyi bir indüksiyon tedavisi eflli inde ve ilk aylarda hedef eflik düzey 10 ng/ml nin üzerinde olacak flekilde uygulanmas gerekir gibi görünmektedir. Farkl yan etki profili ve ilac kesme/de ifltirme gereksiniminin fazla olmas her zaman göz önünde tutulmal d r. Kaynaklar 1. Meier-Kriesche HU, Schold JD, Srinivas T, et al. Lack of improvement in renal allograft survival despite a marked decrease in acute rejection rates over the most recent era. Am J Transplantation 2004;4: Nankivell B, Borrow R, Fung Cl, et al. The natural history of chronic allograft nephropathy. NEJM 2003;349: Nankivell B, Borrow R, Fung Cl, et al. Calcineurin inhibitor nephrotoxicity: Longitudinal assessment by protocol histology. Transplantation 2004;78: Falkenhain ME, Cosio FG, Sedmak DD. Progressive histologic injury in kidneys from heart and liver transplant recipients receiving CsA. Transplantation 1996;62: Ojo AO, Held PJ, Port FK, et al. Chronic renal failure after transplantation of a nonrenal organ. N Engl J Med 2003;349: Kahan BD: Efficacy of sirolimus compared with azathioprine for reduction of acute renal allograft rejection: A randomized multicenter study. The Rapamune US Study Group. The Lancet 2000;356: Podder H, Stepkowski SM, Napoli KL, et al. Pharmacokinetic interactions augment toxicities of sirolimus/cyclosporine combinations. J Am Soc Nephrol 2001;12: Gallon LG, Winoto J, Chhabra D, et al. Long-Term Renal Transplant Function in Recipient of Simultaneous Kidney and Pancreas Transplant Maintained With Two Prednisone-Free Maintenance Immunosuppressive Combinations: Tacrolimus/Mycophenolate Mofetil Versus Tacrolimus/Sirolimus. Transplantation 2007;83(10): Dumont FJ, Staruch MJ, Koprak SL, et al. Distinct mechanisms of suppression of murine T cell activation by the related macrolides FK-506 and rapamycin. J Immunol 1990;144: Saunders RN, Metcalfe MS, Nicholson ML. Rapamycin in transplantation: A review of the evidence. Kidney Int 2001;59: Zatz R, Noronha IL, Fujihara CK. Experimental and clinical rationale for use of MMF in nontransplant progressive nephropathies. Am J Physiol 2002;283: Shihab FS, Bennett WM, Yi H, et al. Mycophenolate mofetil ameliorates arteriolopathy and decreases transforming growth factor-1 in chronic cyclosporine nephrotoxicity. Am J Transplant 2003;3: Ikonen TS, Gummert JF, Hayase M, et al. Sirolimus (rapamycin) halts and reverses progression of allograft vascular disease in non-human primates. Transplantation 2000;70: Dodge IL, Demirci G, Strom TB, et al. Rapamycin induces transforming growth factor-b production by lymphocytes.transplantation 2000;70: Jolicoeur EM, Qi S, Xu D, et al. Combination therapy of mycophenolate mofetil and rapamycin in prevention of chronic renal allograft rejection in the rat. Transplantation. 2003;75(1): Picard N, Premaud A, Rousseau A, et al. A comparison of the effect of ciclosporin and sirolimus on the pharmokinetics of mycophenolate in renal transplant patients. Br J Clin Pharmacol 2006;62(4): Vu MD, Qi S, Xu D et al. Synergistic effects of mycophenolate mofetil and sirolimus in prevention of acute heart, pancreas, and kidney allograft rejection and in reversal of ongoing heart allograft rejection in the rat. Transplantation 1998;66: Kreis H, Cisterne JM, Land W et al.sirolimus in association with mycophenolate mofetil induction for the prevention of acute graft rejection in renal allograft recipients. Transplantation 2000;69: Flechner SM, Goldfarb D, Modlin C, et al. Kidney transplantation without calcineurin inhibitor drugs: A prospective randomized trial of sirolimus vs. CsA. Transplantation 2002;74: Flechner SM, Kurian SM, Solez K, et al. De novo kidney transplantation without use of calcineurin inhibitors preserves renal structure and function at two years. Am J Transplantation 2004;4: Flechner SM, Goldfarb D, Solez K, et al. Kidney transplantation with sirolimus and mycophenolate mofetil-based immunosuppression: 5-year results of a randomized prospective trial compared to calcineurin inhibitor drugs. Transplantation 2007;83: Lo A, Egidi M, Gaber L, et al. Comparison of sirolimus-based CNI sparing and CNI-free regimens in cadaver renal transplantation. Transplantation 2004;77: Hamdy AF, El-Agroudy AE, Bakr MA, et al. Comparison of sirolimus with low-dose tac versus sirolimus-based calcineurin inhibitor-free regimen in live donor renal transplantation. Am J Transplantation 2005;5: Webster A, Lee VW, Chapman JR, et al. Target of rapamycin inhibitors (sirolimus and everolimus) for primary immunosuppression of kidney transplant recipients: A systematic review and meta-analysis of randomized trials. Transplantation 2006;81: Larson TS, Dean PG, Stegall MD, et al. Complete avoidance of calcineurin inhibitors in renal transplantation: A randomized trial comparing sirolimus and tac. Am J Transplantation 2006;6: Flechner SM, Feng J, Mastroianni B, et al. The effect of 2- gram vs. 1-gram concentration controlled MMF on renal transplant outcomes using sirolimus based calcineurin inhibitor drug-free immunosuppression. Transplantation 2005;79: Ekberg H, Tedesco-Silva H, Demirbafl A, et al. SYMPHONY: Comparing standard immunosuppression to low-dose cyclosporine, tacrolimus, or sirolimus in combination with MMF, daclizumab and corticosteroids in renal transplantation. Official Journal of the Turkish Society of Nephrology / Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi 37

6 Combination Therapy of mtor Inhibitors and Mycophenolate Mofetil in Renal Transplantation World Transplant Congress Abstract No: 49. Am J Transplant 2006;6: Cravedi P, Noris M, Remuzzi G. Report of the First World Transplant Congress Clin J Am Soc Nephrol 2007;2: Srinivas TR, Schold JD, Guerra G, et al. Mycophenolate Mofetil/Sirolimus Compared to Other Common Immunosuppressive Regimens in Kidney Transplantation. Am J Transplant 2007;7: McTaggart RA, Gottlieb D, Brooks J, Bacchetti P, Roberts JP, Tomlanovich S, Feng S: Sirolimus prolongs recovery from delayed graft function after cadaveric renal transplantation. Am J Transplant 2003;3: Chang GJ, Mahanty HD, Vincenti F, Freise CE, Roberts JP, Ascher NL, Stock PG, Hirose R: A calcineurin inhibitor-sparing regimen with sirolimus, sirolimus, mycophenolate mofetil, and anti-cd25 mab provides effective immunosuppression in kidney transplant recipients with delayed or impaired graft function. Clin Transplant 2000;14: Letavernier E, Pe raldi M-N, Pariente A, Morelon E, Legendre C. Proteinuria following a switch from calcineurin inhibitors to sirolimus. Transplantation 2005;80: Saurina A, Campistol JM, Piera C, Diekmann F, Campos B, Campos N, de las Cuevas X, Oppenheimer F. Conversion from calcineurin inhibitors to sirolimus in chronic allograft dysfunction: changes in glomerular haemodynamics and proteinuria. Nephrol Dial Transplant 2006;21: Ruiz JC, Campistol JM, Sanchez-Fructuoso A, Rivera C, Oliver J, Ramos D, Campos B, Arias M, Diekmann F: Increase of proteinuria after conversion from calcineurin inhibitor to sirolimus-based treatment in kidney transplant patients with chronic allograft dysfunction. Nephrol Dial Transplant 2006;21: Watson CJ, Firth J, Williams PF, et al. A randomized controlled trial of late conversion from CNI-based to sirolimus-based immunosuppression following renal transplantation. Am J Transplantation 2005;5: Stallone G, Infante B, Schena A, et al. Rapamycin for treatment of chronic allograft nephropathy in renal transplant patients. J Am Soc Nephrol 2005;16: Bumbea V, Kamar N, Ribes D, Esposito L, Modesto A, Guitard J, Nasou G, Durand D, Rostang L: Long-term results in renal transplant patients with allograft dysfunction after switching from calcineurin inhibitors to sirolimus. Nephrol Dial Transplant 2005;20: Skhiri H, Morelon E, Noel L-H, Mamzer-Bruneel M-F, Legendre C, Peraldi M-N, Kreis H. Unusual post-transplantation recurrence of focal segmental glomerulosclerosis which resolved with cyclosporine but not with sirolimus. Transplant Int 2005;8: Letavernier E, Bruneval P, Mandet C, Duong Van Huyen J-P, Pe raldi M-N, Helal I, Noel L-H, Legendre C: High sirolimus levels may induce focal segmental glomerulosclerosis de novo. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2: Augustine JJ, Knauss TC, Schulak JA, Bodziak KA, Siegel C Hricik DE. Comparative effects of sirolimus and mycophenolate mofetil on erythropoiesis in kidney transplant patients. Am J Transplant 2004;4: Lipshutz GS, Flechner SM, Govani MV, Vincenti F. BK nephropathy in kidney transplant recipients treated with a calcineurin inhibitor free immunosuppression regimen. Am J Transplant 2004;4: Dean PG, Lund WJ, Larson TS et al. Wound-healing complications after kidney transplantation: A prospective, randomized comparison of sirolimus and tacrolimus. Transplantation 2004;77: Kauffman HM, Cherikh WS, Cheng Y, et al. Maintenance immunosuppression with target-of-rapamycin inhibitors is associated with a reduced incidence of de novo malignancies. Transplantation 2005;80: Campistol JM, Eris J, Oberbauer R, et al. Sirolimus Therapy After Early Cyclosporine Withdrawal Reduces the Risk for Cancer in Adult Renal Transplantation. J Am Soc Nephrol 2006;17: Stallone G, Schena A, Infante B et al. Sirolimus for Kaposi`s sarcoma in renal-transplant recipients. N Eng J Med 2005;352: Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi /Official Journal of the Turkish Society of Nephrology