PEDİATRİK HEMATOLOJİ- ONKOLOJİ HASTALARINDA NÖROLOJİK KONSÜLTASYONLAR

Transkript

1 PEDİATRİK HEMATOLOJİ- ONKOLOJİ HASTALARINDA NÖROLOJİK KONSÜLTASYONLAR Dr. Uluç YİŞ Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD Çocuk Nöroloji BD/İzmir

2 Sunum Planı Akut komplikasyonlar Kemoterapi ve hastalık ile ilişkili serebrovasküler olaylar Metotreksat ve sitarabin ile ilişkili santral nörotoksisite İntratekal kemoterapi komplikasyonları Kemoterapi ile ilişkili nöropatiler Serebellar mutizm Uzun dönem komplikasyonlar

3 Son yıllarda pediatrik lösemi ve lenfomalarda kemoterapi ile tedavi başarı oranı %90 lara yaklaşmıştır. Başarının en önemli nedeni kemoterapötik ajanların santral sinir sistemine kadar ulaşması (sistemik ve intratekal yol) Akut nörotoksisite klinik olarak %10-20 fakat nörotoksisite bildirilmese bile beyin manyetik rezonans incelemelerinde %20 etkilenme var.

4 Kemoterapi ile ilişkili nörotoksisite çoklu klinik bulgular Bilinç bulanıklığı Fokal defisitler Nöbetler Başağrısı Özellikli bulgular yok Anamnez Uygun seçilmiş görüntüleme Elektrofizyolojik çalışmalar Diğer nedenlerin dışlanması Metabolik bozukluklar İntraserebral kanama Tromboz SSS enfeksiyonu Meningeal lösemi Migren Epilepsi

5 İndüksiyon konsolidasyon reindüksiyon idame %37 %18.5 %33 %7.5 Deksametazon Vinkristin Daunorubisin L-asparajinaz İntratekal metotreksat Sistemik yüksek doz metotreksat İntratekal metotreksat ***Nörolojik komplikasyonlar relaps yapan hastalarda 4.5 kat daha fazla görülüyor.

6 10 yaş erkek hasta 3 aydır Pre B cell ALL nedeni ile takipli ALL BFM protkolunun 30. gününde solunum sıkıntısı, hipotansiyon, ateş yüksekliği, genel durum bozukluğu Septik şok nedeni ile Yoğun Bakıma yatış 1 ay Yoğun Bakımda kalış Çıkış sonrası fark edilen sağ bacakta güçsüzlük nedeniyle konsultasyon

7 Bilinç açık Kas gücü üst ekstremitede proksimal ve distal 4/5 Kas gücü alt ekstremitede sağda proksimal distal 2/5, solda 3/5 Derin tendon refleksleri alınamıyor Kranial sinirler ve serebellar testler normal

8 ENMG: sensorimotor aksonal ağırlıklı polinöropati Sağ alt ekstremitede güç asimetrisi

9

10 Nekrotik neoplazm? Beyin absesi?

11 VAZOJENİK ÖDEM

12 Beyin absesi Difüzyonda hiperintensite ADC hipointensite

13 abse Nekrotik neoplazm

14 Nörolojik komplikasyonların tespitinden sonra ortaya çıkan sorular Toksisiste yapan ilacın dozu azaltılsın mı, tedavi ertelensin mi veya sonlandırılsın mı? İlaçlar verilmeden önce yüksek riskli hastaları belirleyebilir miyiz? Çoklu ilaç kullanımı kaçınılmaz bu da beraberinde nörotoksisiteden sorumlu asıl ilacın bulunmasını zorlaştırıyor. İlaç-ilaç etkileşimi ve kan beyin bariyerini bozup nörotoksisiteyi arttıran kraniyal radyoterapi ve lösemik infiltrasyon gibi nedenleri göz önünde tutmak gerekmektedir.

15 Serebrovasküler olaylar 11 yaş erkek hasta (Ph+) ALL İndüksiyon tedavisinin 16. gününde L-asparajinaz tedavisinden 16 saat sonra ani konfüzyon, afazi gelişiyor ve kendiliğinden süratle düzeliyor. Kan basıncı ve nörolojik muayenesi normal. Trombosit sayısı normal PT: 21 sn (n:12 sn), APTT: 120 sn (n:32 sn), fibrinojen azalmış, D-dimer normal

16

17 Difüzyon MRİ normal, beyin mri kanama ile uyumlu bulgular, EEG normal Sekelsiz düzelme ve L-asparajinaz tedavileri öncesi plazma uygulaması ile 11 doz tedaviyi sorunsuz alıyor

18 4 yaş erkek hasta ALL tanısı ile takipli 6. ayda reindüksiyon kemoterapisi başlanıyor (deksametazon, vinkristin, L-asparajinaz, intratekal metotreksat, hidrokortizon ve sitarabin) İlk reindüksiyon tedavisi sonrası jeneralize status epileptikus ve status sonrası sol yanda belirgin güçsüzlük Epilepsi öyküsü yok, nöbet öncesi genel durum çok iyi, enfeksiyon bulgusu yok

19 Tam kan sayımı, PT, APTT, elektrolitler, kan şekeri, karaciğer-böbrek fonksiyonları ve CRP normal Acil BT normal BOS normal

20

21 Düşük moleküler ağırlıklı heparin, antiödem tedavi ve antiepileptik ilaçlarla kontrol altına alınıyor ve 3 hafta sonra yürümeye başlıyor. Reindüksiyon tedavisi tamamlanana kadar düşük moleküler ağırlıklı heparine devam ediyor.

22

23 Çocukluk çağı lösemilerinde intrakraniyal kanama erken ölüm ve remisyon indüksiyon başarısızlığının en önemli nedenidir. Özellikle AML ve promiyelositik alt tipinde koagulasyon bozuklukları daha sık olduğundan insidansı daha fazladır. Kız cinsiyet Trombositopeni Uzamış protrombin zamanı Hiperlökositoz (özellikle pulmoner lökostazis bulguları eşlik ediyorsa)

24 Fibrinojen, faktör V, VII, VIII, IX düzeylerinde azalma Kanama (%2.1) L-asparajinaz Trigliserit düzeyinde artma, antitrombin III, protein C, protein S, plazminojen Tromboz (%4.2) Obesite Santral venöz katater Steroid Trombofili

25 İNME arteriyel ***venöz İnsidans: %0.47 Risk faktörleri: Santral venöz katater-trombofili Klinik bulgular: Başağrısı, bilinç bozukluğu, papilödem fokal-jeneralize nöbetler, hemiparezi, kranial sinir felci Tutulum: %82 yüzeyel venler, %36 derin venler, %27 parankimal kanama Tedavi: Kontrendikasyon yoksa heparinizasyon Prognoz: %90 prognoz iyi Radyolojik düzelme: %54 radyoloji düzeliyor, %46 kısmi/hiç düzelme yok (derin venler)

26 Metotreksat nörotoksisitesi 11 yaş kız hasta ALL L2 tanısı ile takipli ALL-BFM 95 protokolü orta risk Protokolün 52. gününde 4. intratekal metotreksat ve 2. sitozin arabinozid bloğu tedavisinden 8 gün sonra şiddetli başağrısı ve kusma Nörolojik muayene ve beyin BT normal Ertesi gün ani dizartri, görmede bulanıklık, sağ hemiparezi

27

28 Dizartri 2 saat, hemiparezi 12 saat içinde kısmi düzeliyor fakat hastada kooperasyon ve oryantasyon bozuluyor ve idrar gayta inkontinansı başlıyor. Metotreksat toksisistesi 50 mg 8 saate bir folinik asit ve deksametazon başlanıyor 1 hafta içinde tüm klinik bulgular tamamen düzeliyor.

29 26 yaş, bayan hasta ALL L1 tanılı 15 yaşında ALL tanısı 20 yaşında allojenik kit Graft versus host hastalığı Sık başağrısı ve unutkanlık nedeni ile Nöroloji Bölümünce değerlendiriliyor

30

31

32

33 Subakut lökoensefalopati Metotreksat nörotoksisitesi Kronik lökoensefalopati

34 Miyelin kılıf devamlılığı Endotel Mineralizan toksik mikroanjiyopati Okluziv vasküler hastalık Dopamin, seratonin

35 Subakut lökoensefalopati İntratekal veya yüksek doz intravenöz metotreksat tedavisinden 5-14 gün sonra sıklıkla ortalama üçüncü dozdan sonra gelişir. İntratekal veya yüksek doz intravenöz metotreksat alan hastaların %3-15 inde gözlenir. Oral ve intravenöz idame dozlarında gözlenmez.

36 Başağrısı, kusma Hemiparezi Afazi, ekspresif disfazi Emosyonel dengesizlik,oryantasyon bozukluğu İnme benzeri gecikmiş lökoensefalopati 1 hafta içinde klinik bulgular düzelir ve hastalar diğer yüksek doz metotreksat kürlerine sekelsiz devam edebilir. %10-56 tekrar gözlenebilir.

37 Beyin omurilik sıvı incelemeleri normal EEG: fokal veya yaygın yavaşlama Beyin BT, MRİ normal DWİ: sitotoksik ödem ile uyumlu bulgular İzlem MRİ: hastalarda nörolojik sekel olmaksızın derin beyaz cevherde T2- FLAİR hiperintens odaklar

38 İzlem ve destek tedavi Dekstrometorfan, deksametazon, aminofilin, folinik asit vaka raporları şeklinde

39 Kronik lökoensefalopati Sık tarif edilen fakat fizyopatolojisi tam anlaşılamamış klinik bir durumdur. Yüksek doz metotreksat uygulaması ile beraber yetersiz lökovorin tedavisi verilen ve yüksek doz metotreksat uygulaması ile beraber kraniyal radyoterapi alan hastalarda daha sıktır. Bulgular tedaviden aylar-yıllar sonra ortaya çıkar.

40 Demans Nöbetler Piramidal bulgular Görme bozuklukları en önemli klinik bulgulardır. Histopatoloji: demiyelinizasyon, nekroz ve astrositozis ile karakterizedir.

41 Radyoloji: serebral atrofi, beyaz cevher değişiklikleri, ventrikülomegali, kortikal kalsifikasyonlar

42 İntratekal kemoterapi komplikasyonları Aseptik menenjit-kimyasal araknoidit Uygulamaların %10 unda ortaya çıkar. Uygulamadan sonra saatler içinde klinik bulgular başlar. Tipik menenjit bulguları vardır ve saat devam eder. BOS pleositoz, kültürde üreme yok. Kendini sınırlayıcıdır, nadiren ilerleyici miyelopati ve fatal ensefalomiyelopati ortaya çıkabilir. IT hidrokortizon veya oral kortikosteroidler rekkürensi azaltır. İntratekal metotreksat Transvers miyelopati İntratekal metotreksat uygulamasından 30 dakika-48 saat sonra sırt-bacak ağrısı, parapleji, duyu kaybı ve sfinkter disfonksiyonu Radyoterapi, tekrarlayan intratekal uygulamalar ve lösemik tutulumda daha sık Spinal MRİ kord ödemi Kortikosteroid yanıtsız İdiosinkratik ilaç reaksiyonu Tedaviye devam için kontrendikasyon

43

44 İntratekal sitarabin Aseptik menenjit-kimyasal araknoidit Liposomal formunda daha sık ortaya çıkar. Metotreksat ve intravenöz sitozin arabinozid ile birlikte kullanıldığında %20 oranında kauda ekuina sendromu yapabilir. Uygulama öncesi ve sonrası mutlaka steroid kullanılmalıdır.

45 Kemoterapi ilişkili nöropatiler 14 yaş kız hasta Embriyoner rabdomyosarkom tanısı ile takipli (primer yerleşim yeri damak) Tedavinin 4. ayında 4. doz vinkristin sonrası yürümede zorluk, bacaklarda uyuşma yakınması ile getiriliyor. Nörolojik muayenede derin tendon refleksleri alınamıyor ve kas gücü alt distallerde bilateral dorsifleksiyonda 3/5 ENMG: alt ekstremitelerde belirgin duyusal etkilenmenin ön planda olduğu aksonal ağırlıklı polinöropati

46 2 yaş erkek hasta ALL L1 tanısı ile takipli ALL BFM 95 protokolünün 28. gününde vinkristin uygulaması sonrası Ani gelişen ses kısıklığı (KBB: bilateral vokal kord parezisi) Bundan iki gün sonra sabah 10 dak süren jeneralize tonik klonik nöbet (eşlik eden hiponatremi) Gayta ve gaz çıkışında azalma, batın distansiyonu

47 Konservatif yaklaşımla düzelme Vinkristin blokları kaldırılıyor.

48 2 yaş kız hasta Pre B hücreli ALL İndüksiyon tedavisinin 25. gününde vinkristin dördüncü dozundan sonra (kümülatif doz 2.8 mg) pitozis Bilateral eksternal oftalmopleji, pitozis Altta kas gücü proksimal-distal 3/5 Derin tendon refleksleri alınamıyor

49 Pridostigmin 3 mg/kg/gün BID Pridoksin 150 mg/m2 toplam 8 hafta tedavi alıyor. 4. haftada tam düzelme, vinkristin tedavisi devam ediliyor, rekkürens yok.

50 Platinum grubu ilaçlar (sisplatin, karboplatin) ***Vinka alkaloidleri (vinkristin, vinblastin) Taksanlar (paklitaksel, doketaksel) Epotilonlar Bortezomid Talidomid

51 Vinka alkaloidleri Hematolojik, lenfatik ve solid tümörlerde yaygın olarak kullanılan geniş spektrumlu kemoterapotiklerdir. Mitotik iğciklerde mikrotubül dinamiklerinin inhibisyonu, metafaz safhasında hücre bölünmesini durdurma ve hücre ölümü

52 Aksonal mikrotubül kaybı Aksonal şişme Anormal aksonal transport Aksonal kayba sekonder miyelin kalınlığında azalma ve segmental demiyelinizasyon

53 İlk bulgular derin tendon reflekslerinde kayıp veya azalma 4 mg/m2 Parestezi 2-6 mg/m2 Kas güçsüzlüğü (ayak dorsifleksörleri ve el ekstensörlerinde en belirgin) 8 mg/m2 El ve ayak parmak uçlarında ağrı Otonomik disfonksiyon sık (karın ağrısı, konstipasyon, üriner retansiyon, ortostatik hipotansiyon) ***Guillain Barre sendromunu taklit eden çok hızlı ilerleyen katastrofik polinöropati ***Yanlış intratekal uygulamalar sonrasında fatal radikülomiyeloensefalopati

54 Vinkristin nöropatisi Bulgular uygulamadan 2-19 hafta sonra çıkıyor. Derin tendon refleks kaybı Parestezi Düşük el-ayak Nöropatik ağrı Okulomotor sinir disfonksiyonu, geçici körlük, yüz felci, çiğneme disfonksiyonu, vokal kord parezisi, işitme kaybı

55 Elektronöromiyografide; Duyusal ve motor sinir amplitüdlerinde düşüklük Distal kaslarda spontan fibrilasyon Ağır hastalarda bile iletim hızları minimal etkileniyor. Tedavi kesildiğinde duyusal bulgular normale dönse bile duyusal sinir amplitüdleri düşük seyrediyor.

56 Vinkristin nöropatisi için iki önemli risk faktörü Herediter periferik nöropati Hepatik yetmezlik

57

58 Tedavi Kemoterapi ile ilişkili önleme ve tedavi ile ilgili çalışılan çok ajan var fakat etkinliği kanıtlanmış tedavi yok. 2 mekanizma Direkt toksik etki Bazı metabolik yolların bozulmasına bağlı indirekt toksisite

59 Önleme Amifostin Glutatyon Vitamin E Eritropoetin İ.V kalsiyum-magnezyum Glutamin-asetil-L-karnitin Etkili değil Kemoterapi etkinliğini azaltıyorlar Seratonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (Venlafaksin***- oksaliplatin kemoterapisinde etkinliği gösterilmiş.)

60 Semptomlara yönelik tedavi Doz azaltma Tedaviyi değiştirme Ek tedavi Topikal analjezikler (lidokain, baklofen, ketamin, amitriptilin) Trisiklik antidepresanlar (amitriptilin) Antiepileptikler (gabapentin, pregabalin) Seratonin-norepinefrin geri alım inhibitörleri (duloksetin***- oksaliplatin kemoterapsi sonrası etkinliği gösterilmiş.)

61 Prognoz ve korunma Tedavi kesilince geri dönüşümlüdür. Tedavi kesildikten 3 ay sonra motor güçsüzlük ve paresteziler düzelir. Derin tendon refleksleri geri dönse de aşil refleksi geri gelmez. Nörotoksisiteyi engellemek için önerilen doz 1.4 mg/m2 (maksimum 2 mg) Doz ve sıklığı azaltmak veya kesmek

62 DEÜTF ÇOCUK ENMG LAB. VERİLERİ Toplam 20 hasta Ortanca yaş yıl %45 lösemi (n:10), %30 (n:6) solid tümör, %25 lenfoma (n:4)10 Güçsüzlük (%55), tremor (%40), ağrı (%20), uyuşma (%10) Derin tendon reflekslerinde kayıp (%60) Vinkristin kullanımı %60, steroid kullanımı %40 ENMG: Motor aksonal tutulum (%80), duyusal aksonal tutulum (%50) sadece 1 hastada demiyelinizan bulgular mevcut

63 Serebellar mutizm-posterior fossa sendromu 13 yaş erkek hasta Bir aydır devam eden aralıklı başağrısı, dengesiz yürüme ve kusma Nörolojik bakıda derin tendon refleksleri artmış, ataksisi+

64

65 Gros total rezeksiyon Patoloji medulloblastom ile uyumlu Operasyondan hemen sonra ebeveynlerine sadece birkaç kelime söylüyor ve sonrasında konuşmayı bırakıyor Emosyonel labilite ve trunkal ataksi tabloya ekleniyor.

66 Sadece evet ve hayır diyebiliyor, isteyip istemediklerini elini kullanarak ifade ediyor Alıcı dil normal, herşeyi anlıyor Tek başına ayakta duramıyor ve oturamıyor Bedensel ve dil eğitimini içeren yoğun rehabilitasyon programına alınıyor. Operasyondan 1,5 yıl sonra halen dil ve bedensel alanda problemler devam ediyor.

67 Posterior fossa tümörleri özellikle medulloblastom sonrası %24 Operasyondan 1-5 gün sonra Konuşmada azalma---mutizm---dizartri Yutma güçlüğü Ataksi, hipotoni Aşırı emosyonel labilite Nörokognitif bozukluklar (kişilik değişiklikleri, problem çözmede zorluk, dikkat eksikliği)

68 Sağ serebellum ve sol frontal korteks arasındaki dentato-talamokortikal yolların zarar görmesi Medulloblastom Beyin sapı invazyonu Bulgular aylar-yıllar sürüyor ve bazı defisitler hiç düzelmeyebiliyor. Rehabilitasyon

69 Uzun dönem komplikasyonlar

70 44 lösemi hastası Kemoterapiden ortalama 7.5 yıl (2-18 yıl) sonra değerlendiriliyor. Ortalama değerlendirildiği yaş 16.4 yaş (8-34 yaş) Nörolojik muayene Göz değerlendirilmesi İşitme değerlendirilmesi Nörokognitif testler (WISC-R, WAIS-R) Hayat kalitesi Beyin manyetik rezonans incelemesi EEG

71

72 Göz: miyopi, glokom, katarakt KBB: iletim tipi ve sensorinöral MR: mikroanjiyopatik değişiklikler EEG: nonspesifik anormallik Nörokognitif: %30 IQ<80 (6 yaşın üstünde tanı alanlar, AML, kraniyal radyoterapi) Yaşam kalitesi: Başağrısı (%43), okulda problemler (%20.5), psikiyatrik problemler (%15.9)

73 Uzun dönem komplikasyonlar için risk faktörleri Bayan cinsiyet Tanı anında santral sinir sistemi lösemik tutulum Tanı anında yaş<6 Yüksek risk grubunda olma Kraniyal ışınlama Radyasyon dozlarının >12Gy İntratekal kemoterapi