Bipolar bozuklukta Kognitif işlevler. Doç Dr Selim Tümkaya

Transkript

1 Bipolar bozuklukta Kognitif işlevler Doç Dr Selim Tümkaya

2

3

4 Kognitif işlevler neden önemli? Bipolar bozukluğun klinik özellikler ile ilişkili Martinez-Aran ve ark 2004; Thompson ve ark 2005! Patofizyoloji ile ilişki? Duygudurum epizodlarında kognitif işlev etkilenmiştir Ötimik dönemde de bu bozukluklar devam etmektedir! Trait (Kalıcı) özellik Bipolar hastalarda sosyal-mesleki işlevsellik ile yakından ilişkili Gilbert, Marwaha 2013, Baune ve ark 2015! Tedavi hedefidir.

5 Kognitif işlevler neden önemli? Bipolar bozukluk için bir endofenotip olabilir Çevresel faktörler Bipolar Bozukluk Endofenotip Kognitif Bozukluklar Genetik Faktörler

6 Manik epizod-kognitif işlevler Phineas gage-ventral prefrontal korteks lezyonu İmpulsivite Uygunsuz sosyal davranışlar Emosyonel labilite Riskli kararlar alma! Manik epizod semptomları ile benzerlik

7 Manik epizod-kognitif işlevler Az sayıda çalışma mevcut Manik hastalar Kumar oynama testlerinde hem kontrollerden hem de depresif-ötimik hastalardan kötü performans göstermişler Rubinsztein et al 2000,2001, Minassian et al 2004, Mansell ve Lam 2006 Bu etki depresyonda görülmüyor Kumar oynama testindeki bozukluk mani şiddeti ile ilişkili Rubinsztein et al 2000,2001

8 Manik epizod-kognitif işlevler Yapılan çalışmalar manik hastalarda go-no go task sırasında da orbitofrontal bölgede fonksiyon azalması rapor etmişlerdir Altshuler ve ark 2005 Bu çalışmalar nedeniyle karar verme ve inhibitör kontrol konusunda manik hastaların orbitofrontal disfonksiyon gösterdikleri söylenebilir. Manik dönem daha belirgin dikkat ve yürütücü işlev bozuklukları ile ilişkilidir Bora ve ark 2008 Ayrıca şiddetli manik semptomları olan hastaların çalışmalara alınamadığı da düşünülmelidir! Manik ve karma dönemdeki 314 hastayı ve 13 çalışmayı içeren bir metaanaliz çalışmasında yürütücü işlevler ve dikkati sürdürmede orta etki değerinde, verbal öğrenmede şiddetli bozulma saptanmıştır Kurtz ve ark 2009

9

10

11 Depresif epizod-kognitif işlevler Unipolar depresyonda dikkat ve yürütücü işlev bozuklukları semptomlar yatışınca ortadan kalkar Oysa ki bipolar bozukluk hastalarında durum öyle değil Clark et al. 2005; Liu ve ark 2002 Bipolar bozukluk hastaları unipolar depresyon hastalarına göre daha şiddetli dikkat bellek ve yürütücü işlev bozuklukları gösteriyor Yürtücü işlev ve orbitofrontal disfonsiyon impulsif suicid girişimlerine zemin hazırlayabilir. Depresif dönemde ötimi dönemine göre daha şiddetli yürütücü işlev ve dikkat bozukluğu rapor edilmiştir Malhi ve ark 2007 Depresyon ve mani dönemlerinde farklılık bulmayan çalışmalar mevcuttur Martinez-Aran ve ark 2004 Bipolar depresyonda bilişsel bozukluk maniden daha hafif Sweeney ve ark 2000, Gruber ve ark 2007

12 Ötimik dönem-kognitif işlevler Sözel bellek Dikkat Yürütücü işlevler Görsel bellek Psikomotor hız ile ilgili bozukluklar Robinson ve Ferrier 2006, Bora ve ark 2007, Deckersbach ve ark 2004 Bir metaanaliz çalışması: Ötimik dönemde görülen eşikaltı affektif semptomlar kognitif belirtilerden sorumlu olabilir? Kurtz ve Gerraty 2009

13 28 çalışma değerlendirilmiş Yaş, cinsiyet, eğitim ve hastalık süresi kontrol edilmiş! Ötimik hastalarda tüm kognitif fonksiyon alanlarında orta-ileri derecede bozulma Mann-wrobel ve ark 2011

14 Ötimik dönem-kognitif işlevler! Ötimi döneminde kognitif bozukluklar mani dönemine göre azalarak devam ediyor Daban et al. 2006! Bazı hastalar premorbid işlev düzeylerine dönemiyor! Bazı hastalar tamamen düzelebilir, iş ve sosyal aktivitelerini yerine getirebilir Gilbert ve Marwaha 2013

15 Executive dysfunction and cognitive subgroups in a large sample of euthymic patients with bipolar disorder, Eur Neuropsychopharmacol, 2016 Emre Bora, Ceren Hıdıroğlu, Ayşegül Özerdem, Ömer Faruk Kaçar, Gökhan Sarısoy, Filiz Cıvıl Aslan, Ömer Aydemir, Zeynep Çubukcuoğlu, Simavi Vahip, Adnan Atalay, Nuran Atasoy, Figen Ateşçi, Selim Tümkaya 556 ötimik hasta ve 416 sağlıklı kontrol Çok merkezli! İyi performans ve şiddetli bozukluk grubu Bipolar ve Kontrollerde anlamlı farklı! Orta performans grupları farklı değil

16 ! Genel bir nörokognitif bozukluk

17 Ötimik dönem-kognitif işlevler Ötimide kognitif bozukluk uyku bozukluğu ve depresyonla ilişkili olabilir Volkert ve ark 2015

18 Kognitif işlevler- Klinik değişkenler ilişkisi! Birbiri ile çelişen bulgular Yüksek epizod sayısı Aminoff ve ark 2013, Bourne ve ark 2013, Lopez-Jaramillo ve ark 2010 Martinez-Aran ve ark 2004, Thompson ve ark 2005 Uzun hastalık süresi Ryan ve ark 2012, Torrent ve ark 2012 Yüksek hospitalizasyon sayısı Ancin ve ark 2013, Ryan ve ark 2012 kognitif bozukluk ile ilişkili bulunmuştur. Desteklemeyen kanıtlar: Tek epizod-birçok epizod geçiren hastalar farklı değil Bombin ve ark 2013; Hellvin ve ark yıllık uzunlamasına çalışma: Yürütücü işlevler dışında kognitif işlevler relapslardan etkilenmiyor Torrente ve ark 2012

19 44 Hasta, 46 Kontrol E. Mora, M.J. Portella, I. Forcada, E. Vieta, M. Mur A preliminary longitudinal study on the cognitive and functional outcome of bipolar excellent lithium responders Comprehensive Psychiatry, Volume 71, 2016, Fig. 1. Neuropsychological performance of the two groups (patients and healthy controls) at two time points (baseline and 6-year endpoint for those tests that showed group effects in the multivariate repeated-measures analyses. Raw scores were transformed into...

20 Kognitif işlevler-ne zaman bozuluyor? Birçok yazara göre: Bipolar bozukluk başlamadan önce de kognitif bozukluklar var Kognitif bozukluklar hastalık başladıktan sonra artıyor! Kognitif bozukluklar Endofenotip midir? Bora ve ark 2009

21 1.993 Şizofreni Bipolar Kontrol Hastalık öncesi ve sonrası kognitif işlevler karşılaştırılmış.

22 Şizofrenide premorbid kognitif işlevler Bipolar bozuklukta premorbid kognitif işlevler

23 Şizofreni başlangıcı sonrası kognitif işlev Bipolar bozukluk başlangıcı sonrası kognitif işlev Trotta ve ark 2014

24 Bipolar-şizofreni/Kognitif karşılaştırma Şizofreni hastalarında selektif -uzamış dikkat bozuklukları bipolar bozukluk hastalarının sadece atak dönemlerinde benzeşiyor Daban et al. 2006! Bipolar bozuklukta kognitif bozukluklar şizofreniye göre daha düşük şiddette görülür Vohringer ve ark 2013

25 Bipolar Tip I-II/Kognitif karşılaştırma! Birbiri ile çelişen bulgular mevcut Fark bulan-bulmayan çalışmalar var Aminoff ve ark 2013, Ancin ve ark 2013, Palssone ve ark 2013, Torrent ve ark 2006, Dittmann ve ark 2008, Chaves ve ark 2011, Bourne ve ark 2015, Sparding ve ark 2015 Birbirinden farklı sonuçların nedeni: Psikotik semptom gösteren hastalar Palsson ve ark 2013, Aminoff ve ark 2013, Bora ve ark 2011 Tip 1 hastalar daha fazla ilaç kullanıyor Arts ve ark 2011; Jamrozinski ve ark 2009, Palsson ve ark 2013, Torrent ve ark 2011

26 İlaçların kognitif etkileri-lityum? Liyumun kognitif bozukluk yapar? (Sözel bellek, yürütücü işlev, psikomotor hız) Wingo ve ark 2009, Pachet ve Wisniewski 2003, Dias ve ark 2012, Savitz ve ark 2008? Lityumun kognitif bozukluk yapmaz? Altshuler ve ark 2004; Arts ve ark 2011, Lopez- Jaramillo ve ark 2010? Lityumun nöroprotektif etkisi var? Diniz ve ark 2013 Meta-analiz çalışması (12 çalışma): Sözel öğrenme ve bellekte hafif bozulma Dikkat, yürütücü işlevler ve görsel bellek etkilenmemiş Wingo ve ark 2009

27 İlaçların kognitif etkileri-lityum! Lityumun kognitif bozukluğa neden olduğu hastalar lityuma dirençli hastalar olabilir: Lityuma çok iyi yanıt veren hastalarda lityumla kognitif bozukluk olmuyor Lityuma yanıt vermeyen hastalarda Lityumla kognitif bozukluk oluyor Rybakowski ve Suwalska 2010, Rybakowski ve ark 2009! Lityum kognisyonu hafif derecede bozar

28 İlaçların kognitif etkileri-antikonvulzanlar! Antikonvülzanlar ile ilgili prospektif, randomize, kontrollü çalışma yok 159 hastalı kesitsel çalışma: Lamotrigin ve okskarbazepin kullanan hastaların kognitif işlevleri en iyi Valproat, topiramat ve karbamazepin kullanan hastaların en kötü Gualtieri and Johnson 2006

29 İlaçların kognitif etkileri-antikonvulzanlar Tek kognitif işlem için ortalama fark 75 ms! Günlük yaşamdaki binlerce işlem için? Gualtieri and Johnson 2006

30 İlaçların kognitif etkileri-antikonvulzanlar Lamotriginin kogntif işlev üzerine pozitif etkilerini bildiren çalışmalar var Khan ve ark 2004, Kaye ve ark 2007, Daban ve ark 2006

31 İlaçların kognitif etkileri-antipsikotikler! Prospektif randomize çalışmalara ihtiyaç vardır. Bozulmuş motor ve bilgi işleme hızı Arts ve ark 2011 Bozulmuş dikkat, bellek, working memory, yürütücü işlevler Donaldson ve ark 2003; Jamrozinski ve ark 2009 Olanzapinin kognisyon üzerinde olumlu etkileri bildirilmiş Shi ve ark 2004! Kognitif bozukluk yapıyorlar

32 İlaçların kognitif etkileri Bipolar bozukluk hastalarındaki kognitif bozukluklar sadece ilaçların yan etkileri ile açıklanamaz: Bu bozukluklar ilaç kullanmayan hastalarda da görülür Bourne ve ark 2013, Goswami ve ark 2009

33 Kognitif bozuğun tedavisi mümkün mü?

34 Eritropoetin Preklinik modellerde nörotrofik olduğu gösterilmiş! 14 haftalık randomize çalışma(n-back test) EPO grubu kontrollere göre daha iyi bulunmuş. Miskowiak ve ark 2016

35 Effects of erythropoietin on memory relevant neurocircuitry activity and recall in mood disorders. Miskowiak et al EpoN:32 Kontr:30 Acta Psychiatrica Scandinavica 2016

36 Effects of Erythropoietin on Hippocampal Volume and Memory in Mood Disorders EPO N=30, Kontrol N=34 Kamilla W. Miskowiak, Maj Vinberg, Julian Macoveanu, Hannelore Ehrenreich, Nicolai Køster, Becky Inkster, Olaf B. Paulson, Lars V. Kessing, Arnold Skimminge, Hartwig R. Siebner. Biological Psychiatry, Volume 78, Issue 4, 2015,

37 Kognitif bozukluk-tedavi mümkün mü? Mifepriston Kortikosteroid reseptör antagonisti.! Uzaysal working memory i düzeltici etki Sadece 2 çalışma var Watson et al., 2012; Young et al., 2004 Diğer kognitif alanlarda etki yok Galantamin Kolinesteraz inhibitörü! Dikkat ve sözel bellekte düzelme-yürütücü işlevlerde etki yok (RKC). Losifescu ve ark 2009

38 Kognitif bozukluk-tedavi mümkün mü? Donepezil 12 hasta, 12 hafta takip! Dikkat ve kognitif fonksiyonlarda bir düzelme yok Gildengers et al., 2008 N-asetil Sistein 21 NAC, 21 Kontrol, 6 ayılık izlem çalışması! Faydalı etkisi yok. Dean et al 2012

39 Pramipexol 24 ilaçlı, 21 kontrol, 8 hafta izlem.! Etkinik yok Burdick et al., 2012 İnsülin 24 intranazal insülin, 28 plasebo, (RKC)! Etkinlik yok McIntyre et al., 2012

40 239 ötimik bipolar hasta 1 yıllık takip çalışması 5 ay fonksiyonel remediasyon veriliyor! Fonksiyonel remediasyon grubunda işlevsellik düzelmiş

41 Cognitive training