YDUS İÇİN TARİHİ FIRSAT

Transkript

1 YDUS İÇİN TARİHİ FIRSAT İnternet Üzerinden Canlı Yayınlarla YDUS Hazırlık Programları

2 Bu kitabın tüm hakları e-tus UZAKTAN EĞİTİM VE YAYINCILIK LTD.ŞTİ. ne aittir. Hangi amaçla olursa olsun, kitabın tamamının veya bir kısmının elektronik, mekanik, fotokopi ya da herhangi bir kayıt sistemiyle çoğaltılması, yayımlanması ve depolanması yasaktır. Bu yasağa uymayanlar cezai sorumluluğu ve kitabın hazırlanmasındaki mali külfeti peşinen kabullenmiş sayılırlar. Deneyimli Eğitmen Kadrosu İkinci Baskı EYLÜL / 24 Offline Dersler Ücretsiz Ders Notları Online Soru Kampı ISBN Online Deneme Sınavı Dizgi-Sayfa Tasarımı Şuayip ATAK Kapak Tasarımı Şuayip ATAK Online Dersler Baskı Genel Dağıtım GÖKTUĞ OFSET YAYINCILIK TİC. ANKARA NOBEL LTD. ŞTİ KİTABEVLERİ LTD. ŞTİ. İstanbul Cad. Sedef Sok. No: 1/3 Sağlık 1. Sok No: 17/D İskitler / ANKARA Sıhhiye/ ANKARA Sertifika No: Ziya Gökalp Caddesi 20/12 Kızılay/ANKARA

3

4 E-TUS UZAKTAN EĞİTİM VE YAYINCILIK YANDAL EĞİTMENLER KOMİSYONU TARAFINDAN HAZIRLANMIŞTIR. EDİTÖR Doç.Dr.Mine Şebnem Karakan

5 Ön Söz Bilgiyi belleğe sağlıklı olarak yerleştirebilmek için en çok bilinen güvenilen yöntem sık tekrar yapmaktır. Kısa süreli bellekteki bir bilginin uzun süreli belleğe kaydolup geri çağırımının gerçekleşebilmesi için sistemli bir şekilde tekrar yapmak şarttır. Bu kitap Dahiliye uzmanlarına, asistanlarına, doçentlik sınavına hazırlanan hekimlerimize ve başasistanlık sınavına hazırlanan hekimlerimiz ile bilgilerini güncellemek isteyen tüm doktorlarımıza yönelik hazırlanmıştır. Kitabımız textbookların analizleri yapılarak ve yandal sınavlarında sorulmuş soruların tamamı incelenerek amacına uygun şekilde hazırlanmıştır. Kitabımızı referans alacak değerli hekimlerimizin başarıyı yakalaması en büyük isteğimiz ve hedefimiz. Sevgi ve Saygılarımızla...

6 Gastroenteroloji Endokrinoloji Kardiyoloji Nefroloji İçindekiler

7 Endokrinoloji

8 2 DAHİLİYE ENDOKRİNOLOJİ Genel bilgiler Organizmanın tümünde veya bir bölümünde üretilen kimyasal haberciler (hormonlar) yoluyla, organizma içinde gerçekleşen iletişim ve kontrolü inceleyen bilim dalıdır. Endokrin sistem büyüme, gelişme, üreme, sıvı dengesi ve metabolizma üzerine etklidir. Bu etkilerini endokrin bezler ve hormonlar ile sağlar. Hormonlar Otokrin etki: Hormonunu salıp aynı hücrede yer alan reseptörlerde etki göstermesi. Parakrin etki: Hormonun salgılandıktan sonra kendine komşu hücrede etki göstermesi. İntakrin etki: Hormon salınmadan aynı hücrede etkisini göstermesi. Hemokrin etki: Salgılanan hormonun kan dolaşımı yoluyla uzaktaki hedef hücreleri etkilemesi. Jukstakrin etkilemesi: Hormonun hücre membranına bağlanıp reseptörlerle etkileşime girmesidir. Hormonlar Molekül Yapılarına Göre 3 Gruba Ayrılır; 1. Protein yapıda olanlar - Glikoprotein yapı: FSH, LH, hcg, TSH - Peptid yapı: ACTH, PTH, ADH, Glukagon, İnsulin, - Prolaktin, TRH, CRH, GnRH, GHRH 2. Steroid yapıda olanlar: Aldosteron, kortizol, estradiol, progesteron, testesteron, vitamin D 3. Amin yapıda olanlar: Epinefrin, norepinefrin, tiroksin, dopamin Reseptörlerinin Hücredeki Lokalizasyonuna Göre Hormon Grupları İntrasellüler reseptörü olanlar: - Kortizol, aldosteron, testesteron, östradiol, progesteron, kalsitriol, retinoik asit, tiroid hormonları Membran reseptörleri: - ACTH, ADH, FSH, LH, PTH, TSH, hcg, kalsitonin, glukagon, ANP, insülin HİPOTALAMUS HORMONLARI Hipotalamusdan salınan hormonlar; 1. GHRH 2. TRH 3. CRH 4. GnRH 5. Somatostatin 6. Dopamin

9 ENDOKRİNOLOJİ 3 1. GHRH (Growth hormon relasing hormon): Büyüme hormonu ve prolaktin salgısını arttırır. GHRH etkisi için pulsatil salgılanması gerekir. GHRH GH, PRL, IGF-1 ve GH GHRH (negatif feedback) 2. TRH : TSH, Büyüme hormonu, FSH ve prolaktin salınımını arttırır. Prolaktin salgısını arttırabildiğinden primer hipotiroidiye bağlı olarak hiperprolaktinemi gelişebilmektedir. TRH TSH, PRL (Primer Hipotiroidi), T4, T3 TRH (Negatif feedback) 3. CRH (Kortikotropin releasing hormon veya faktör, kortikoliberin) : Hipotalamusun paraventriküler nükleusundan salgılanan peptid yapıda bir hormondur. Hipotalamusa ek olarak periferik T hücrelerinden ve plasentadan da salgılanmaktadır. CRH nın gestasyon süresi ile ilişkili olduğu belirtilmektedir ve doğum sırasında pulsatil CRH salgılanmasının doğum indüklenmesine yardımcı olduğu kabul edilmektedir. ACTH, beta endorfin, beta lipoprotein ve MSH salınımın uyarmaktadır. Artmış CRH etkisi Alzheimer hastalığı ve majör depresyonla ilişkili bulunmuştur. CRH POMC (ACTH, MSH, b-endorfin, b-lipoprotein), Kortizol ve ACTH CRH (negatif feedback) 4. GNRH (Gonodatropin relasing hormon) : FSH ve LH salınımını arttıran hipotalamik nöronlardan salgılanan peptid yapısında bir hormondur. Testisin sertoli ve overin granüloza hücrelerinden salınan inhibin negatif feedback ile GnRH salınımmı inhibe etmektedir. Hipogonodotropik hipogonodizmde pulsatil verilen GnRH analogları tedavide kullanılır. Uzun etkili GnRH agonistleri ise sürekli etki sağladığından down regülasyon ile GnRH reseptörlerini baskı altına almaktadır. Bu nedenle; başta yüksek riskli ve metastatik prostat kanseri olmak üzere, meme kanseri, puberte prekoks, ve endometriozis tedavisinde kullanılmaktadır. GnRH FSH ve LH, İnhibin GnRH, pulsatil salgılanması önemli, GnRH sürekli uygulanması ters etkiyle FSH-LH sentez ve salgısını azaltır. 5. SOMATOSTATİN (Somatotropin inhibitor relasing factor): Büyüme hormonu ve TSH salınımını inhibe eder. İnsülin, glukagon, kolesistokinin, gastrin, sekretin, VİP ve diğer gastrointestinal hormonların salınımını da inhibe eder.

10 4 DAHİLİYE Somatostatin mide asit salımmını, mide boşalmasını, safra kesesi kasılmasını ve splenik kan akımını azaltır. Hipotalamus (en çok), pankreas (D), tiroid, parafolliküler (C), barsak mukozasında en sık reseptörleri bulunur. Somatostatin GH, TSH (genel inhibitör) 6. DOPAMİN Prolaktinin esas düzenleyicisidir. Dopamin salgılanması veya artışı prolaktin salgılanmasını inhibe etmektedir. (Prolaktin releasing faktörü inhibe ederek) HİPOFİZ BEZİ ve HORMONLARI Anterior (adenohipofiz) ve posterior (nörohipofiz) segmentlerden oluşur. Hipofiz 15x10x6 mm boyutlarındadır. Ağırlığı mg dır. Hipofiz hacmi gebelikte %30 ile 2 kat arası büyür. Adenohipofiz internal karotis arterden beslenir (üst, orta, alt hipofizer arter dallarından). Venöz kanalları kavernöz sinüse oradan alt-üst petrozal sinüse dökülür. Sonra juguler vene direne olur. Hipofizde en fazla somatotrof (GH), en az tirotrof (TSH) hücreler bulunur. Anterior hipofiz (Rathke kesesinden köken alır) gebeliğin 10.Haftasından itibaren hormon salgılar. Anterior hipofiz GH, ACTH, PRL, TSH, LH ve FSH sekrete eder. Posterior hipofiz ise supraoptik nükleusta sentezlenen ADH (vazopressin) ve paranükleer nükleusta sentezlenen oksitosini depolar. Ön Hipofiz Hormonları ACTH 39 amino asitten oluşan peptid yapıda bir hormondur. ACTH yanısıra Proopiomelanokortikotropin (POMC) adı verilen bir prekursörden MSH, lipoprotein, enkefalinler ve endorfinler ile beraber salınır. ACTH sekresyonunun arttığı durumlarda bu maddelerin de serum düzeyleri artar ve hiperpigmentasyon (MSH; melanokortin reseptörler artışı ile) gibi ilave klinik değişiklikler oluşabilir. ACTH salınımının primer uyarıcısı CRH dır. ACTH (ve dolayısıyla CRH) strese yanıt olarak artan ilk hormondur. Fonksiyonları; adrenal korteksten glukokortikoid, mineralokortikoid ve androjenik steroid salgısını arttırır. ACTH fazlalığında bu 3 hormonun artışı olur. ACTH, CRH yı kısa feed back ile, kortizol ise uzun feed back ile azaltır.

11 ENDOKRİNOLOJİ 5 ACTH, c-amp üzerinden etki gösterir (adrenal korteks üzerindeki reseptörlere bağlanır). Diurnal varyasyonu vardır; gece seviyesi azalır, sabah uyanmadan önce artar. ACTH Yüksekliği Yapan ve Hiperpigmentasyona Neden Olan Hastalıklar; Cushing hastalığı, Ektopik Cushing sendromu, Nelson sendromu ve Addison hastalığı. GH, Growth Hormon (Somatotropin): 191 aminoasitli polipeptid yapıdadır. EEG de derin uykuda ve yavaş dalga döneminde salgılanır. Esas olarak Somatomedinler yolu ile (SMC/IGF-I) etki gösterir. IGF-1 en çok karaciğer olmak üzere tüm dokularda sentezlenebilir. GHRH, GH nun salınımını artırır. Somatostatin ise GH salınımını azaltır. GH nin IGF-1 den bağımsız direkt etkisi ile hücrelerin glukoz alımı azalır, insülin direnci meydana gelir. Adipositlerden yağ asitlerinin mobilizasyonu ve hücrelerce kullanımı artar. Renal 1-alfa hidroksilazı uyararak kalsitriolü artırır. IGF-1:GFR artırır, böbrekten Sodyum ve fosfor geri emilimini artırır. Tablo 1.1: Büyüme hormonunun sistemik etkileri Growth Hormon (GH) IGF-1 Üzerinden 1. Protein sentezinde artış 2. Aminoasit alınımında artış 3. mrna transkripsiyon ve translasyonunu artırır 4. Kas kitlesinde artış 5. Kartilajda büyüme 6. Kemikte büyüme 7. DNA, RNA sentezinde artış 8. Hücre proliferasyonunda artış Doğrudan Etki 1. Periferde insülin resistansı 2. Hiperinsülinizm 3. Lipoliz 4. Yağ asidi mobilizasyonunu ve kullanımını artırır 5. Ketojenez 6. KH kullanımını azaltır, hücrelerin glukoz alımını azaltır 7. Hiperglisemi 8. Na ve su tutulumu

12 6 DAHİLİYE Tablo 1.2: Büyüme hormonu sentezini uyaran ve inhibe eden faktörlerin incelenmesi GH Stimulasyon Inhibisyon Hipotalamik Aminler Hormonlar Metabolik Diğer GHRH 1. a - agonist (NA, (clonidine) 2. b bloker (propranolol) 3. DA agonistler (L-Dopa, Bromokriptin, apomorfin) 4. Serotenerjik uyarı (L-triptofan) 5. GABA agonistleri 1. IGF-I/SM-C azalma 2. Estrojen 3. Vazopressin(ADH) 4. Glukagon (muskarinik) 5. İnsülin 6. ACTH 1. Hipoglisemi 2. FFA azalma 3. Aa artışı (arjinin) ( muskarinik) 4. K+ infüzyonu 1. Eksersiz ( alfa adr. uyarı) 2. Stres (alfa adr. uyarı) 3. Uyku (muskarinik) 4. Kolinerjik uyarı (pridostigmin) Somatostatin 1. a-2 adr. bloker (yohimbin) 2. b-adr. uyarı 3. DA blokerleri (klorpromazin) 4. Seratonin blokerleri (metisergide, siproheptatine) 1. IGF-I/SM-C artma (obesite) 2. Progesteron 3. Glukokortikoidler (akut) 1. Hiperglisemi 2. Tokluk 3. FFA artma 4. Anoreksia nervoza 1. Antimuskarinik uyarı (atropin) 2. Hipotroidi, 3. Akromegalide DA agonistleri++ PROLAKTİN : 198 aminoasitli bir polipeptiddir. En önemli fonksiyonu laktasyonu uyarmasıdır. Fazlalığı erkekte libido azalması, impotans ve infertiliteye, kadında amenore ve galaktoreye yol açar. Prolaktin eksikliğinin tek önemli sonucu postpartum laktasyon olmamasıdır. Hipofiz tümörleri tarafından en fazla salgılanan hormondur. Genel olarak hiperprolaktineminin en sık sebebi ilaç alımıdır. Non-REM döneminde (rapid eye movement) yüksek seviyelerde olduğu için sirkadien fluktuasyonlar gösterir. Hipotalamustan salgılanan PRF (prolactin releasing factor), PIF (prolactin inhibiting factor) ile salınımı kontrol edilir. Laktotroplar komşu hücreleden (parakrin) ve kendilerinden salgılanan (otokrin) PRF ve PIF ile de regüle edilir. Dopamin prolaktin sentez ve sekresyonunu D2 reseptörler aracılığıyla inhibe eder.

13 ENDOKRİNOLOJİ 7 Tablo 1.3: Prolaktin salınımını kontrol eden faktörler Prolaktin Artışı Azalması Fizyolojik 1. Gebelik 1. Somatostatin 2. Emzirme, meme başı uyarımı 3. Stres 4. Eksersiz 5. Hipoglisemi (test olarak) Farmakolojik 1. DA antagonistleri 1. DA agonistleri - Fenotiazinler - L-Dopa - Haloperidol - Bromokriptin - Metoklorpropamid - Apomorfin - Metil dopa - Pergolid - Rezerpin 2. GABA - Amokzapin 2. TRH (test olarak) 3. Estrojen 4. Morfin, Kokain, Opiatlar 5. Simetidin 6. Verapamil 7. MAO inh.leri 8. VIP 9. Antidepresanlar Patolojik 1. Hipofiz adenomu ve hast. 2. Hipofiz sapı lezyonları 3. Hipotalamus lezyonları 4. RT 5. Hipotroidi 6. KBY 7. Bazı Kc hastalıkları 1. Hipofiz lezyonları 2. Lenfositik hipofizitis 3. Hipofizin çıkarılması 4. Psodohipoparatroidi TSH (Tiroid stimulan hormon): Glikoproteindir. Bazofilik hücrelerden salınır. Alfa ve beta subünitlere ayrılır. Alfa subünit FSH, LH ve hcg ile aynıdır. Beta subünit farklıdır. TSH tiroid bezinin iyot alımını, organifikasyonunu, T3 ve T4 sentez ve salınımını arttırır. Tiroid bezinin boyutlarını ve kanlanmasını artırır. Periferde T4-T3 dönüşümüne etkisizdir. TSH sentez ve sekresyonu TRH ve periferik dolaşımdaki troid hormonları tarafından kontrol edilir.

14 8 DAHİLİYE TSH yı uyaranlar: TRH, Estradiol. TSH yı azaltanlar: Somatostatin, dopamin, T3, T4, glukokortikoidler Gonadotropinler (FSH, LH): Glikoprotein yapısındadırlar. Erkekte: LH: Leyding hücrelerinde spesifik memran reseptörlerine bağlanarak adenil siklazı aktive eder ve camp olışumunu sağlayarak testesteron sekresyonunu temin eder. FSH ile birlikte sperm matürasyonunu sağlar. FSH: Erkekte testis büyümesini sağlar. Sertoli hücreleri SHBG üretimini artırarak testis içi lokal testesteron sentezini artırır. Kadınlarda; LH: Kadında ovülasyonu sağlar. FSH: Kadında over follikül gelişmesini sağlar. Ovülasyon sırasında her ikisi de pik yapar. LH ve FSH GnRH nın pulsatif salgısı ile ayarlanır. FSH nın majör inhibitörü sertoli hücresinden salgılanan inhibin dir. Arka Hipofiz Hormonları Arka hipofiz ise oksitosin ve ADH(vazopressin) depolar ve sistemik dolaşıma aktarır, Nörofizinler ile arka hipofize aktarılır. 1. Antidiüretik Hormon (ADH) : ADH 1. ve 6. pozisyondaki sistein rezidüsünün disülfit bağları ile köprü yaptığı 9 aminoasitten oluşan peptid. Antidiüretik hormon hîpotalamustaki supraoptik (daha fazla) ve paraventriküier çekirdeklerden salınır. Nörofizîn II île hipofiz arka lobunda depo edilir. Dolaşımdaki ADH hepatik ve renal aminopeptidazlar tarafından hızlıca metabolize edilir. Yarılanma ömrü 18 dakikadır. Dolaşımdaki vasopressinaz ADH seviyesinin en önemli regülatörüdür. Özellikle gebelik boyunca seviyesi yüksektir ve bu yüzden artmış düzeyi gebelikteki gestasyonel diabetes insipitusa neden olur. ADH ın bağlandığı bilinen 3 reseptörü var V1a,V1b(v3) ve V2. ADH V1a ve V1b reseptörlerine bağlanması sonucu fosfolipaz C aktive olur, hücre içi Ca seviyesi artar sonucunda protein kinaz C uyarılır. ADH nın V2 reseptörine bağlanması adenilat siklazı aktive eder, hücre içinde C AMP artmasına neden olur. V1a subtipi vasküler düz kas, hepatosit, trombosit, beyin ve uterusta bulunur. Bu reseptör ADH ın kardiyovasküler sistem üzerine düz kasların kontraksiyonuna neden olması ile hipertansif etkiye neden olur.

15 ENDOKRİNOLOJİ 9 V1a reseptörü glukoneogenez, trombosit agregasyonu, myozit hipertrofisi, anksiyete ve stresi kontrol eder. V1b reseptörleri sıklıkla anterior hipofizde bulunur, uyarılması sonucunda ACTH salınır. V2 reseptörleri endotel hücrelerinde bulunur. Bu reseptörlerin aktivasyonu ile von Willebrand faktör salınır. Renal kolektör tübüllerin bazolateral membranında da bulunur, antidiüretik cevabı kontrol eder. V2 reseptörlerinin uyarılması intraselüler camp yi artırır, bu da kolektör tübüllerin luminal membranındaki aquaporin 2 (AQP2) su kanallarının sentezini artırır ve suyun pasif olarak renal piramidlerden hipertonik intersitisyumuna geçmesi sonucu idrar konsantre olur. ADH ın antidiüretik etkisi, epitelyal Na kanallarını ve üre geçişini artırarak medüller osmotik gradiyenti sağlamasına bağlıdır. Böylece kolektör tübüllerde Na ve üre geçirgenliği artmış olur. ADH reseptörleri %1 lik osmotik değişikliğe çok duyarlı iken hipovolemi insanlarda ADH sekresyonu için potansiyel non-osmotik bir uyarandır. Sonuç olarak ADH salınımı serum sodyumu ve osmolaritesîne parelel olarak artar ve azalır. 2. Oksitosin Oksitosin, hîpotalamusda paraventriküler çekirdeklerden salınır. Nörofizin I île arka hipofize taşınır. Özellikle doğum esnasındaki ve doğum sırasındaki rolü önemlidir. Doğum esnasında serviks ve uterusun gerilmesi ile çok miktarlarda salınır, rahim kaslarının kasılmasını arttırır ve doğumu kolaylaştırır. HİPOTALAMO HİPOFİZER SİSTEMİN DEĞERLENDİRİLMESİ Çoğu hormonun plazma yarılanma ömürlerinin kısa olması ya da pulsatil salgılanmaları nedeniyle genel olarak bir endokrin bezin hipofonksiyonu söz konusu olduğunda uyarı, hiperfonksiyonu olduğunda da baskılama testleri yapılır. 1. Endokrinolojik değerlendirme Hormonların bazal düzeyleri (güvenilir değil!) Stimülasyon ve supresyon testleri (gerekli) 2. Radyolojik değerlendirme İlk istenecek tetkik: Sella spot grafisi En iyi bilgi veren tetkik: MRG (nadiren normal olabilir) 3. Nörooftalmolojik değerlendirme Görme alanı (bitemporal hemianopsi) ve keskin.

16 10 DAHİLİYE 1. Endokrinolojik değerlendirme A) ACTH nın değerlendirilmesi: Homeostazın ve strese cevabın oluşturulmasında en önemli rol hipotalamus-hipofizadrenal aksıdır. Herhangi bir strese cevap oluştururken gereken enerjinin sağlanması, yağ metabolizmasının düzenlenmesi, bağışıklık ve kardiyovaskuler reaksiyonlardan bu aks sorumludur. ACTH ve beraberinde kortizol salgılanması sirkadien ritim göstererek sabaha karşı saat 04 gibi başlar ve 07 den önce pik yapar. Öğlen 11 den itibaren düşmeye başlar ve öğlenden sonra ve akşam en düşük düzeylere iner. ACTH gün içinde yaklaşık 40 kez pik yapmaktadır bu nedenle en ideal ACTH ölçümü sabah arasında istirahat halinde yapılan ölçümdür. Sabah 8 gibi normal plazma ACTH duzeyi 8-25 ng/l arasında değişmektedir. Sabah kortizol düzeyi <3 μg/dl ise ACTH yetersizliği vardır, 18 μg/dl ise normal ACTH rezervi vardır. ACTH eksikliği: Adrenokortikal yetmezlik Kortizol ve adrenal androjen sekresyonu azalmıştır. Aldosteron sekresyonu başlıca renin-anjiotensin aksıyla kontrol edildiği için genellikle değişmez. Bazal ACTH ölçülmesi epizodik salınım nedeniyle uygün değildir. ACTH eksikliğinin değerlendirilmesinde stimulasyon testleri (İnsülin-hipoglisemi testi; İTT, CRH stimulasyon testi, Metirapon testi gibi) kullanılır. Metirapon 11β-hidroksilaz enzimini inhibe ederek adrenal korteksten kortizol sentezini bloke eder. Böylece kortizolün ACTH üzerine olan negatif feedback etkisi ortadan kalkar ve kanda ACTH ve enzimatik kaskatta kortizolün öncülü olan 11-deoksikortizol kanda yükselir. Kısa (bir gecelik) ve uzun (24 saatlik) metirapon supresyon testleri yapılabilir. Kısa metirapon testinde gece yarısı tek doz 2-3 gram (<60 kg olan hastalarda 2gr, >60 kg olanlarda 3 gr) oral metirapon tablet hastaya verilir. Sabah 8 de ACTH, 11-deoksikortizol ve kortizol ölçülür. Testin geçerli olması için serum kortizolünün <10 μg/dl nin olması, yeterli ACTH rezervi var diyebilmek icin de 11-deoksikortizol 7 μg/dl ve ACTH ın da 200 ng/l ye kadar yükselmesi beklenir. Uzun metirapon supresyon testinde ise oral metirapon her 4 saatte bir 750 mg olmak üzere verilip 24. saatin sonunda ertesi sabah 08 de örnekler alınır. 24 saatlik testin daha duyarlı olduğu icin tercih edildiği bildirilmektedir İTT ile hipoglisemi sırasında kortizol düzeyi >18-20 μg/dl görülürse yeterli ACTH rezervi var demektir. CRH uyarı testi: Hipofizer ACTH salgısını uyarmak icin yapılır. Normalde 30. dakika örneklemede ACTH ın bazale göre 2-4 kat yükseldiği görülmelidir. Kortizol seviyesinin de 60. dakikada bazale göre 10 μg/dl den fazla artışıya da 20 μg/dl nin üzerine çıkması beklenir. ACTH yetersizliği tanısında yeterince duyarlı olmadığı kabul edilmektedir. ACTH uyarı testi: Uzun süre ACTH uyarısı almayan adrenal glandlar atrofiye uğrayabilir ve bolus ACTH uyarısına akut kortizol cevabı oluşamaz. Dolayısıyla hipofizer ACTH rezervi bakarken izlediğimiz kortizol cevabını da alamayız. Bir sentetik ACTH olan cosyntropin adrenal bezi uyarmak amacıyla kullanılır. Cosyntropin 250 μg intramuskuler ya da intravenoz yapılır. Bazal yani enjeksiyondan once 0. dakika,

17 ENDOKRİNOLOJİ 11 enjeksiyondan sonra 30 ve 60. dakikalarda kan alınıp kortizol bakılır. Normal bir adrenal glandın cevabı kortizolün bazal değerinin iki kat üstüne çıkması ya da >20 μg/ dl olmasıdır. Düşük ve yüksek doz cosyntropin testi hipofiz cerrahisi geçiren hastalarda postoperatif dönemde yalancı pozitif sonuclar verebilir. Bu hastalarda kortizol yanıtını değerlendirmede İTT kullanılmalıdır. ACTH fazlalığı: Cushing sendromu 1) 1 mg oral deksametazonla yapılan gecelik kortizol baskılama testi, 2) Ardışık 48 saat verilen oral deksametazonla yapılan düşük doz baskılama testi (4x0.5mg deksametazon 2 gün), 3) Günlük idrar serbest kortizol atım ölçümü (En az 2 kez), 4) Gece yarısı tükrük kortizolü ölçümü (En az 2 kez) kullanılabilir. Fenitoin, barbiturat, karbamazepin, rifampisin, alkol gibi deksametazonun hepatik klirensini artıran ajanların kullanımı söz konusu ise, deksametazon baskılama testleri tarama amaçlı kullanılmamalıdır. Kortizol bağlayıcı globulin duzeylerini artırarak total kortizol düzeylerini artıran OKS kullanımı varlığında da bu test, yalancı pozitif sonuç vermektedir. Deksametazonun hepatik klirensini artıracağı icin eşlik eden tirotoksikoz durumunda da deksametazon supresyon testi kullanımı uygün değildir. 24 saatlik idrar kortizol ölçümü endojen kortizol üretiminin doğrudan göstergesidir. Günlük 5 litrenin üzerinde sıvı alanlarda yalancı yüksek sonuç, glomeruler filtrasyon hızı 60 ml/dakika altına inmiş orta-ağır şiddette renal yetmezlikli olgularda da yalancı negatif sonuç alınabilmektedir. Gece saat civarı tükrük kortizolu normal kişilerde 4nmol/L nin altındadır. Tablo 1.4: Cushing Sendromu nda tanısal testleri etkileyebilecek ilaçlar Cyp3A4 indüksiyonu ile DXM metabolizmasını artıran ilaçlar Fenobarbital Fenitoin Karbamazepin Primidon Rifampin Rifapentin Etosuksimid Pioglitazon Cyp3A4 indüksiyonu ile DXM metabolizmasını bozan ilaçlar Aprepitant/fosaprepitant Itrakonazol Ritonavir Fluoksetin Diltiazem Simetidin Kortizol bağlayıcı globulini artıran ve kortizol düzeylerini yalancı yüksek gösteren ilaçlar Östrojenler Mitotan İdrar serbest kortizol düzeylerini artıran ilaçlar Karbamazepin Fenofibrat Bazı sentetik glukokortikoidler

18 12 DAHİLİYE B) Büyüme Hormonunun (GH) Değerlendirilmesi Erişkinde büyüme hormonu (GH) eksikliği tespiti icin uyarı testleri yapılmadan önce hastanın diğer hipofiz hormonları acısından yeterli replasmanı alıyor olması gerekir. GH epizodik olarak salgılandığı icin aslında ideal olan 24 saatlik devamlı olcum yapılmasıdır ancak bu hem zor hem de pahalı bir yöntemdir ve uyarı testlerine üstünlüğü gösterilememiştir. GH eksikliği Büyüme hormonu da pulsatil salgılandığı için eksikliğinde bazal düzeyler kullanılmaz. Stimulasyon testleri (İnsülin hipoglisemi testi, L-dopa testi, glukagon testi, GHRH-arginin testi, GHRH testi, egzersiz testi, uyku testi) ile IGF-1 düzeyine bakılır. İTT; Arjinin, klonidin ya da L-dopa ile yapılan uyarılardan cok daha güçlü bir GH uyaranıdır. Ancak arjinin + GHRH ya da GHRH + GHRP (growth hormon releasing peptide) gibi kombinasyonlar büyüme hormonu salgısını İTT den daha fazla uyarır. Günümüzde GH salgılanmasını değerlendirmekte kullanılan altın standart İTT dir. ITT nin diğer bir avantajı da ACTH-kortizol aksını da değerlendirebilmesidir. İTT Koroner arter iskemisi olanlarda, serebral iskemisi olanlarda, epileptik hastalarda ve gebelerde kontrendikedir. Normal sağlıklı bir bireyde insulin ile geliştirilen hipoglisemiye (kan glikozu <40 veya <50 mg/dl) pik GH cevabı 5 μg/l uzerinde iken GH yetmezliği durumunda bu cevap 3 μg/l altında kalır. GH seviyelerini değerlendirmekte kullanılan IGF1, IGFbinding protein 3 (IGFBP3) ve IGFBP asit-labil subunitesidir. Ancak IGF 1 dışındakilere bakmanın herhangi bir avantajı yoktur. Ancak IGF1 malnutrisyon, kontrolsüz diyabet, karaciğer yetersizliği ve hipotiroidi gibi hastalıklarda ve yaşlılarda dümektedir. Bu nedenle yaşa göre belirtilmiş aralıklarda değerlendirilmelidir. GH fazlalığı Oral glukoz ile GH süpresyon testi ile IGF-1 ölçümü yapılır. C) Prolaktin seviyelerinin değerlendirilmesi Hipotalamus-hipofiz hastalıklarında en sık görülen hormonal değişiklik Prolaktin artışıdır. Bazal düzeylerinin ölçülmesi yeterlidir. Prolaktin eksikliği sadece postpartum dönemde laktasyonun olmaması şeklinde kendini gösterir. D) TSH değerlendirilmesi: TSH ile periferik tiroid hormonları arasında çok hassas bir feedback mekanizma olması sayesinde bu sistemdeki çoğu bozukluk bazal TSH ve tiroid hormonu ölçümleri

19 ENDOKRİNOLOJİ 13 ile tanınabilmektedir. Ancak santral hipotiroidide bazal TSH ölçümü tanı icin yeterli olmamaktadır. Tiroid fonksiyonları normal bir kişide TSH sekresyonu yeterli demektir. TSH eksikliğinde; T3, T4 düzeyleri düşüktür. Laboratuvar taraması olarak hipotiroidi varsa TSH ın düşük veya normal olması hipotalamik-hipofizer disfonksiyonu gösterir. Hipotalamik ya da hipofizer hipotiroidide hastalarda T4 düzeyi düşük iken eş zamanlı TSH düşük/normal/hafifce yüksek bulunabilir. Hatta aynı tablo hipofizer bir yetersizlik olmaksızın ciddi hastalıklar halinde gelişen hasta ötiroid sendromda da görülebilir. TRH stimulasyon testinde; TRH yapılmadan önce 0.dakikada bazal kan örneği alınır ardından intravenöz olarak μg TRH yapılır. Enjeksiyonu takip eden 20. ve 60. dakikalarda TSH bakmak üzere yine kan alınır. 20. dakikada TSH da beklenen normal artış 5-30 mu/l dir. TSH artışının olmaması hipofizer hipotiroidiyi, Hipotalamik hastalıklarda ise gecikmiş yanıt beklenir. Ötiroid hasta sendromunda gece TSH artışı beklendiği kadar olmasa da genellikle TRH ya TSH yanıtı normal sınırlardadır. Primer hipotiroidi de ise TRH a abartılı TSH yanıtı izlenirken, primer hipertiroidi tanısı olan hastalarda negatif feedback nedeniyle yanıt beklenmez. E) LH, FSH değerlendirilmesi: Erkeklerde testosteron, kadınlarda östradiol düzeyleri düşük iken FSH, LH düzeyleri düşük veya normal ise sekonder hipogonadizm denir ve hipotalamo hipofizer hastalıklar düşünülür. Erkek hipogonadizmi değerlendirilirken testesteron düzeyine sabah saat arasında bakılmalıdır. Eğer normal ise ileri tetkike gerek yoktur. Ancak düşük işe 1-2 kez daha bakılmalı yine düşük ise LH da bakılmalıdır. Testosteron ile birlikte LH düzeyi de düşük ise bu sekonder hipogonadizmdir. Kadında düzenli menstrüel siklüsün olması hipotalamus-hipofiz-gonad aksının sağlam olduğunu gösterir. Seçilmiş bazı hastalarda GnRH (LHRH) testi ve Klomifen testi yapılabilir. 2. Nöroradyolojik Değerlendirilmesi Hipofiz hormonu eksikliği veya fazlalığı semptomları ile başağrısı ve görme bozukluğu olan bir hastada hipotalamus-hipofiz hastalığı düşünülür. Kesin tanı için sella tursikanın nöroradyolojik değerlendirilmesi direk sella grafisi (ilk olarak), yüksek rezolüsyonlu BT ve MRG (en iyi) gerekir. Klinik ve biokimyasal olarak hipofiz fonksiyonları değerlendirilmeden radyolojik incelemeler yapılmaz. Çünkü genel popülasyonda %10-20 oranında nonfonksiyonel, asemptomatik hipofiz mikroadenom vardır. Hipofiz bezini değerlendirmede en iyi radyolojik yöntem MR görüntülemedir.

20 14 DAHİLİYE 3. Nörooftalmolojik Değerlendirme Suprasellar büyüme gösteren hipofiz tümörlerinde optik sinir etkilenmesine bağlı bitemporal hemianopsi şeklinde görme alanı defektleri olur. Görme alanı muayenesi konfrontasyonla kabaca yatak başında veya Goldmann perimetre ile yapılır. Lateral olarak kavernöz sinüse doğru genişleyen hipofiz tümörleri 3., 4. ve 6. kafa sinirlerinin fonksiyonlarını bozabilir. HİPOTALAMUS HASTALIKLARI Klinik olarak tümöre bağlı nörolojik değişiklikler (başağrısı, görme alanı defektleri gibi) bu bölge tümörlerine bağlı olarak gelişir. Ön hipofiz hormonlarındaki anormallikler ve hipotalamik fonksiyonlardaki bozukluklar (ısı, iştah, susama ve davranış değişiklikleri gibi) görülebilir. Çocuk ve genç erişkinde hipotalamus fonksiyon bozukluğunun en sık primer sebebi Kraniofaringioma dır (veya suprasellar uzanan hipofiz tümörleridir). Yetişkinlerde sarkoidoz, Tbc, viral ensefalitler, histiositosis X, çeşitli tümörler, subaraknoid kanama ve vasküler malformasyonlar ile Wernike hastalığı hipotalamus disfonksiyonuna sebep olabilir. Santral sinir sistemini etkileleyen hidrosefali, nörosarkoidoz bir çok hastalıkta da hipotalamus etkilenir. Bundan başka birçok sistemik ve psikiyatrik hastalıkta hipotalamik hormonal aksta değişiklik olur. Hipotalamusun bazal bölümünde (median eminensiya) birçok hormon bulunur. Bu bölge hasarında prolaktin hariç diğer tüm hipofiz hormonlarının düzeyi azalır. Hipotalamus hastalıklarında en fazla etkilenen hormon büyüme hormonudur. Panhipopituitarizm tanısı konulan bir hastada diabetes insipitus ve hiperprolaktinemi varsa panhipopitiutarizm hipotalamiktir. Hipotalamik diabetes insipitusta susama merkezide etkileneceği için dehidratasyon bulguları vardır. Hipotalamus patolojilerini değerlendirmede en iyi yöntem MR dır. Kallman sendromu: X e bağlı geçer. Hipotalamustan GnRH salınımı yetersizdir. Anosmi-hiposmi ve Onikoid görünüm, geçikmiş puberte, yarık damak, orta hat defektleri tipiktir. MR da olfaktor bulbusta hipoplazi veya aplazis vardır. Hipogonodotropik hipogadizm ile karakterizedir. FSH, LH ve seks steroidleri düşüktür.

21 ENDOKRİNOLOJİ 15 GnRH verilecek olursa FSH ve LH artışı görülür. GnRH tedavisi ile fertil hale gelebilirler. Hipotalamus Tümörleri: Hipotalamusu en fazla etkileyen tümörler hipofiz tümörleridir. Bası belirtisi, diabetes insipidus, hipopitiutarizme neden olur. Hipotalamusun en sık primer tümörü ise Kraniofarenjiomadır. Diğer tümörleri ise suprasellar disgerminom, hamartom ve metastatik tümörlerdir. Kraniofarenjioma Çocuk ve genç erişkinde hipotalamus fonksiyon bozukluğunun en sık sebebidir. Hipofizin embriyonal gelişimi rathke kesesi olarak adlandırılan bir doku parçasından olmaktadır. Kraniofarenjiomalar, rathke kesesi kalıntılarından koken alan oldukça nadir tümörlerdir. Rathke kesesi tümörü veya adamantinoma olarak da adlandırılır. Görülme sıklığı yılda, bir milyonda 1-2 yeni olgudur. Benign olan bu tümörler solid, kistik (kolesterol kristalleri içeren yoğun bir sıvı ile dolu) veya miks solid-kistik olabilir ve kalsifikasyon sık görülür. Ancak kraniofarenjiomaların çoğunda tek büyük bir kist veya çok sayıda kistik oluşuma rastlanır. Görülme sıklığı özellikle yaşamın iki döneminde artış gösterir. Bu dönemlerden biri 5-15 yaş dönemi, diğeri ise 5. dekaddır. Çocuklarda beyin tümörlerinin %9 unu oluştururken, erişkinlerde bu oran %1 dir. Yavaş büyüyen tümörlerdir, büyümeleri semptomların ortaya çıkışından önceki birkaç yılı kapsayabilir. Kraniofarenjiomalar sıklıkla hipofiz sapının suprasellar kısmından ve optik kiyazmaya yakın bölgeden gelişirler ve oldukça büyük boyutlara ulaşabilirler. Bu nedenle hipofiz sapına, çevre dokulara, suprasellar sisterne doğru büyüyerek bu bölgelerde basıya yol açarlar. Konjenital hipopitiutarizmin en sık sebebidir. Klinik belirtiler sıklıkla hormon değişikliklerine bağlıdır. Erişkinde anterior hipofiz hormon eksikliklerine bağlı endokrin yetmezlik bulguları sıktır. Buna bağlı olarak, çocuklarda buyume ve gelişme geriliği, puberte gecikmesi, adet düzensizliği, halsizlik, yorgünluk, cilt kuruluğu, soğuğa tahammülsüzlük, kabızlık, hipotansiyon ve galaktore görülebilir. En sık Growth hormon eksikliği görülür. Hastaların yarısında boy uzaması yetersizdir. Gonadotropin eksikliğine bağlı puberte gecikmesi veya duraklaması görülür. Diabetes insipidus yapabilir. Tanı koydurtan semptomlar sıklıkla nörolojik ve bası belirtileridir. Çocuklarda genellikle KİBAS a neden olur.

22 16 DAHİLİYE İntrakranial basınç artışına bağlı başağrısı, bulantı, kusma görülür. Erişkinlerde görme bozukluğu sıktır. Görme alanı defekti olabilir. Basıya bağlı olarak bitemporal hemianopsiden tam görme kaybına kadar bozukluklar görülebilir. Direkt grafilerde intrasellar, suprasellar kalsifikasyon çocuklarda %80 oranında görülür. MRG veya BT ile tanı konur. Hipotalamus fonksiyon bozuklukları görülebilir Bilinç değişiklikleri, davranış bozuklukları, susama, iştah ve vücut sıcaklığı regülasyonunda bozukluklara neden olabilir. Obezite, anoreksi gibi hipotalamik semptomlara neden olur. Kraniofaranjioma hem hipotermi, hemde hipertermi yapabilir : Poikilotermi Tedavisi cerrahidir. Ancak tamamının çıkarılması zordur. Sadece cerrahi ile rekürrens %80 Cerrahi ve RT ile rekürrens %20 dir. Hastalar tedavi sonrasında tümör büyüme olasılığı nedeniyle yıllık olarak BT ile takip edilmelidirler. Tedavi sonrası nüks olasılığının özellikle cerrahi tedaviyi takip eden ilk 3 yıl icinde fazla olduğu, ancak bunun daha sonraki yıllarda da olabileceği unutulmamalıdır. Diabetes İnsipidus (DI): ADH (Vazopressin:AVP) yetmezliğidir. AVP idrar konsantrasyonunu sağlayarak su tutar. Kollektör kanallarda distal tubuler epitelin kontraluminal yüzeyindeki V2 reseptörlerine bağlanır. Normalde plazma osmolalitesi 287mmol/kg dır. %1 artış da susama uyarılır ve AVP salınır. Gebelikte ADH salınım eşiği düşer. Poliüri, polidipsi, hipotonik idrar (tatsız, tuzsuz) ve normal serum sodyum ile karakterizedir. Ancak bilinç kaybı ya da yaşlılarda susama hissi bozukluğu ile agreve olur ve hipernatremi ve buna bağlı konfüzyon ve koma gelişebilir. Poliüri ile gelen hastada idrar dansitesi <1005, osmolaritesi <300 mosm/kg ise Dİ olabilir. Santral (hipotalamik): - Primer: Organik bir lezyon yoktur. OD veya X e bağlı geçişli familyal, - İdiopatik: DİDMOAD (wolfram )sendromu - Sekonder: Cerrahi (en sık), travma, primer tümör, metastatik CA (en sık meme ve Akc), histiositoz, infeksiyon, granülamatöz bağ doku hastalıkları, anoksik beyin zedelenmesi ve immunolojik Nefrojenik diabetes insipidus:

23 ENDOKRİNOLOJİ 17 - Distal tüp ve tolayıcı kanallarda ADH a yanıtsızlık vardır. - Vazopressin 2 reseptörleri veya aquaporin-2 (vazopressine bağlı su kanalları reseptörü) reseptöründe defekt vardır. - Herediter veya akkiz olabilir. - Herediter nedenler X e bağlı resesif geçer. - Vazopressin reseptörleri Xq28 bölgesinde bulunmaktadır. - Kronik pyelonefrit, Hipokalemi, Hiperkalsemi, Orak hücreli anemi, Sjögren hastalığı, Lityum, demeklosiklin, Konjenital, ailevi (erkekte sıktır). Psikojenijk (potomani, istemli su içme, primer polidipsi). Gestasyonel Dİ: - Hamilelikte 3. trimesterde ADH yıkılımı artar. (plasentedan salgılanan vazopressinaz enzimi ile) - Dİ gelişir. - Doğum sonrası spontan düzelir. - Hasta yeterince su içerse problemsiz seyreder. - Sadece polidipsi ve poliüri vardır. Laboratuvar - Poliüri: 6-10 L /gün (90 cc/kg/gün) - Polidipsi: 7-10 L/gün (120 cc/kg/gün) - İdrar Dansitesi: 1010 veya altında (hipostenüri) - İdrar osm: 260 mosm altında( genellikle ) (düşük) - Plazma osm: 295 mosm üzerinde (yüksek) - Santral ve nefrojen DI da serum ozmolaritesi yüksek, idrar ozmolaritesi düşüktür. Oysa primer polidipside serum ozmolalitesi hafif düşüktür. --Santral Dİ da serum vazopressin düzeyleri düşük nefrojenikde yüksektir. --Primer polidipside nokturnal diürez gözlenmez. - Psikojenik veya susama regulasyonunun (osmotik veya nonosmotik) değişikliğe uğramasına bağlı susama bozukluğudur. Günde 5 L yi geçen aşırı su içimi vardır. ADH baskılanır ve poliuri olur. - Serum ürik asit düzeyi, hipotalamik DI da yüksektir, primer polidipside ise düşüktür. - Hipofizer DI hastalarda MR da arka hipofizde normalde olan parlak spot görünümü yoktur. Su kısıtlama testi: - Hasta 8-12 saat süre ile susuz bırakılır. Normalde bu süre içinde idrar D: 1040 (artar) ve idrar Osm: 300 mosm/kg (artar). - İdrar dansitesi < 1008 ve idrar osmolaritesi < 300 mosm ise santral Dİ vardır. - Santral ve psikojenik Dİ ayırımında kullanılır. - Başlangıçtaki kilosundan %3-5 kayıp varsa veya arka arkaya ölçülen idrar osmolaritesinde 30 mosm/kg veya %10 fark yoksa test sonlandırılır. --Komplet Santral DI idrar osmolaritesi desmopressin sonrası %50 den fazla artar, parsiyel santral DI %10 dan fazla, primer polidipside en fazla %9 artar. Hipertonik NaCl testi (%3NaCl) - Normalde idrar D artar. DI ise idrar dansitesinde artma olmaz (D:1012 altındadır)

24 18 DAHİLİYE Vazopressin testi: - İntranazal vazopressin verilir. İdrar D ölçülür. - İdrar dansitesi ve osmolaritesi artar ise santral Dİ, artmazsa nefrojenik Dl dur (Nefrojenik DI da ise değişiklik olmaz). Diabetes İnspidus Tedavi Santral diabetes insipidus: Desmopressin oral 0.1 mg veya 0.2 mg/gün Nazal sprey formları mikrogram/gün Günlük doz 12 saatte bir verilir. Nefrojenik diabetes insipidus: Klorpropramid, Klofibrat, Karbamazepin Tiazid grubu diüretikler ve ibuprofen, indometasin gibi NSAİİ kullanılır. Tuz kısıtlaması kullanılabilir. Bazen yüksek doz DDAVP ye cevap verir. Psikojenik: Su kısıtlaması yapılır. Uygünsuz ADH Sendromu (UADHS; SIADH)): ADH ın bağlandığı bilinen 3 reseptörü var V1a,V1b(v3) ve V2. ADH V1a ve V1b reseptörlerine bağlanması sonucu fosfolipaz C aktive olur, hücre içi Ca seviyesi artar sonucunda protein kinaz C uyarılır. ADH nın V2 reseptörine bağlanması adenilat siklazı aktive eder, hücre içinde C AMP artmasına neden olur; V1a subtipi vasküler düz kas, hepatosit, trombosit, beyin ve uterusta bulunur. Bu reseptör ADH ın kardiyovasküler sistem üzerine düz kasların kontraksiyonuna neden olması ile hipertensif etkiye neden olur. V1a reseptörü glukoneogenez, trombosit agregasyonu, myozit hipertrofisi, anksiyete ve stresi kontrol eder. V1b reseptörleri sıklıkla anterior hipofizde bulunur, uyarılması sonucunda ACTH salınır. V2 reseptörleri endotel hücrelerinde bulunur; Bu reseptörlerin aktivasyonu ile von Willebrand faktör salınır. V2 reseptörleri aynı zamanda, renal kolektör tübüllerin bazolateral membranında da bulunur, antidiüretik cevabı kontrol eder. V2 reseptörlerinin uyarılması intraselüler camp yi artırır, bu da kolektör tübüllerin luminal membranındaki aquaporin 2(AQP2) su kanallarının sentezini artırır ve suyun pasif olarak renal piramidlerden hipertonik intersitisyumuna geçmesi sonucu idrar konsantre olur. ADH ın antidiüretik etkisi, epitelyal Na kanallarını ve üre geçişini artırarak medüller osmotik gradiyenti sağlamasına bağlıdır. Böylece kolektör tübüllerde Na ve üre geçirgenliği artmış olur.

25 ENDOKRİNOLOJİ 19 UADHS da Plazma sodyum ve plazma osmolaritesi düşük, idrar sodyum ve osmolaritesi yüksek. UADHS da HT beklenmez, poliüri ve ödem görülmez. Deneysel çalışmalarda Uygünsuz ADH sendromu(uadhs) da kan volümünde hafif artış olsa da, plazma renin düzeyinin baskılanması ve plazma natriüretik peptidin artması sonucunda ekstraselüler volüm artışı klinik olarak tespit edilmez, ödeme neden olmaz. UADHS nin laboratuvar ve klinik özellikleri; - Hipoosmolalite; plazma osmolalitesi <275 mosm/kg veya plazma Na<134 mmol/l - Uygün olmayan idrar ozmolalitesi (> 100 mosm/kg) --İdrar sodyumu genellikle 40 meq/l, (normal tuz ve su alımında) - Klinik övolemi - Normal tiroid ve adrenal işlevleri ile ilerlemiş böbrek, karaciğer ve kalp hastalığının yokluğu - Diüretik kullanımı olmaması Tanıya Yardımcı Tetkikler: - Azalmış serum ürik asid (<4 mg/dl) - Azalmış BUN (<10 mg/dl) - Fraksiyone sodyum atılımı >1%; fraksiyone üre atılımı >55% --İki saatlik isotonik infüzyonuna rağmen hiponatreminin düzelmemesi - Sıvı kısıtlaması ile hiponatreminin düzelmesi - Klinik övolemi ve hipotonisiteye rağmen artmış plazma ADH seviyesi Etyoloji - Endojen, Eksojen, İdiyopatik olarak sınıflandırılır --Endojen nedenler: 1- Posterior pitüter bez tarafından ektopik non-osmotik ADH salınımı a. SSS hastalıkları: Ensefalit, menenjit, beyin apsesi, Gullian-Barre sendromu, HIV b. Nöropiskiyatrik, Piskoz c. Vasküler nedenler; Tromboz, subaraknoid veya subdural kanama, inme d. Post-pituiter cerrahi e. Aşırı ağrı, bulantı f. Akut intermitant porfiri g. Kemoterapötikler, antipiskotikler, Trisiklik antidepresanlar, SSRI 2- ADH nın ektopik üretimi a. Malign hastalıklar; En sık UADHS neden b. Akciğer, duodenum, pankreas, lenfoma, SSS tümörleri c. Küçük Hücreli Akciğer kanseri en sık nedendir. d. Pulmoner hastalıklar; e. Pnömoni, akciğer apsesi, tüberküloz, aspergilloz 3- ADH nın böbrekler üzerine olan etkisini artıran faktörler a. Klorpromide

26 20 DAHİLİYE b. Tolbutamide c. Karbamazepin d. Siklofosfamide 4- V2 reseptör gen mutasyonlarına bağlı a. Nefrojenik Uygünsuz ADH salınımı Eksojen nedenler. ADH veya analoglarının(desmopressin) aşırı verilmesi İdiyopatik Eksojen ve endojen nedenlerin ekartasyonu ile tanı konur. Patogenez Normalde plazma osmolaritesi düştüğü zaman ADH salınımı durur. Uygünsuz ADH sendromunda plazma osmolaritesi düşmesine rağmen ADH salınmaya devam eder. Aşırı salgılanan ADH vücutta suyun tutulmasına (vucut sıvıları dilüe olur) ve idrarla sodyum atılmasına neden olur. İdrarla sodyum atılmasının nedeni salgılanan atriyal natriüretik peptittir. Sonuçta plazma ozmolaritesi ve sodyum miktarlarında düşer. İdrar sodyumu artar (idrar osm > 300 mosm/l). Hipervolemi RAA sistemini süprese eder ve idrar sodyum miktarı artar (genellikle 20 mmol/l nin üzerindedir). Konsantre idrar (idrar osm>300 mosm/l) oluşumuna yol açar. Hipervolemiye rağmen ödem ve hipertansiyon beklenmez. Laboratuvar Plazma ADH düzeyi yüksektir (5 pg/ml üzerinde). (plazma osm ile uyumsuz olarak artar). Hiponatremi (Övolemik hiponatreminin en sık sebebidir). Serum osm<285 mosm altında (Övolemik hipoosmolaritenin en sık sebebidir). İdrar osm >300 mosm üzerinde( idrar osm>serum osm de 100 mosm dan daha fazla) İdrar Na>20 meq/l üzerindedir. Hipoürisemi. Böbrek, Adrenal, troid fonksiyonları normal olmalı,ve son zamanlarda diüretik kullanımı dışlanmalı. Klinik Hiponatremiye bağlı beyin ödemi bulguları vardır. İştahsızlık, bulantı, kusma, irritabilite, konfüzyon, koma görülebilir. Klinik semptomlar hiponatreminin derecesi ile korelasyon gösterir. Tanı Kesin tanı su yükleme testi ile konur.

27 ENDOKRİNOLOJİ 21 Normalde yüklenen suyun en az %90 ı 4 saat içinde atılır. UADH sendromunda ise atılamaz. Su tutulur. Tedavi İlk basamak su kısıtlanmasıdır (çıkardığı idrardan < 500 ml az sıvı vermeli) Demoklosiklin ADH etkisini engelleyen en önemli ilaçtır. Serum sodyum < 125 meq/l ise sodyum verilir(%3 lük NaCL). Sodyum 24 saatte 12 meq/l den fazla artırılmaz. Hızlı sodyum artışına bağlı ponsta demiyelinizasyon meydana gelir. V2-Reseptör Antagonisti-Vaptanlar Bu ilaçlar böbrekten solüt atılım yapmadan su atılımını selektif olarak arttırırlar. (Aquarez) Böylece serum sodyum düzeyini artırmaktadırlar. İyi tolere edilmişlerdir. Yan etkisi: Susama hissi ve ağız kuruluğudur. Tolvaptan; Lixivaptan, Conivaptan, Mozavaptan, Satavaptan. HİPOFİZ HASTALIKLARI Hipopituitarizm Hipopituitarizm (hipofiz bezi yetersizliği) bir veya daha fazla hipofiz hormonunun yetersiz yapımı ve salınımı sonucu gelişen bir klinik sendromdur. Bir veya birkaç hipofiz hormonun eksikliği kısmi (parsiyel) hipopituitarizm, tum hipofiz hormonlarının eksikliği ise panhipopituitarizm olarak bilinir. Bir hipofiz hormonun eksikliğine izole hipopituitarizm adı verilir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada, non-sekretuar hipofiz adenomları en sık, Sheean sendromu ise 2. en sık hipopituarizm nedenidir. Kraniofaregioma konjenital hipopitiutarismin en sık sebebidir. Yer kaplayan oluşumlar hipofiz glandında veya hipotalamusta destrüksiyona yol açarak veya hipotalamohipofizer portal venöz sistemi etkileyerek hipopituitarizme neden olurlar. Makroadenomlar hipopituitarizme neden olabilirken mikroadenomlar genellikle yol açmaz. Klinik bulgular eksik olan hormona, hormon eksikliğinin derecesine ve ortaya çıkış zamanına göre değişir. Hipofiz kompresyonuna bağlı gelişen hipopituitarizmde hormon yetmezliği sıralaması zaman icinde genellikle GH (en sık eksiklik), FSH, LH (en sık bulgular gonadotropin eksikliğine bağlı), TSH ve ACTH yetmezliği şeklinde gercekleşir. Tiroid, gonad veya adrenal yetersizlik saptanan bir hastada TSH, FSH, LH ve ACTH nın artmamış olması hipotalamus-hipofiz disfonksiyonunu düşündürür. Kesin tanı için provakatif testlerin yapılması gerekir.

28 22 DAHİLİYE Ancak lenfositik hipofizitte izole ACTH veya TSH ilk eksilen hormonlar olabilir. Kafa travmasına bağlı hipopituitarizmde de izole hormon eksiklikleri daha sık görülmektedir. Hipopituitarizmli hastalar genellikle hafif obezdirler. Büyük sellar kitlesi olanlarda nörooftalmolojik anormallikler eşlik edebilir. Semptom ve bulgular eksilen ön hipofiz hormonun tipine göre değişmektedir. Sadece Prolaktin eksikliğine bağlı klinik semptom ve bulgular henüz tanımlanmamıştır. Semptomlar; ACTH eksikliği (sekonder adrenal yetmezlik) - Akut: Güçsüzlük, baş dönmesi, bulantı, kusma, ağır eksikliklerde vasküler kollaps, hipotansiyon, hiponatremi, erişkinde nadiren hipoglisemi - Kronik: Güçsüzlük, solukluk, iştahsızlık, kilo kaybı, hipotansiyon, hiponatremi - Minerokortikoid sentezi ACTH ile regüle edilmediği icin sekonder adrenal yetmezlikte aldosteron eksikliği görülmez. Bu nedenle hastada hiponatremi ile birlikte hiperkalemi olması primer adrenal yetmezliği düşündürmelidir. TSH eksikliği Halsizlik, soğuk intoleransı, kabızlık, saç dokulmesi, kuru cilt, kognitif bozukluklar, mental yavaşlama, kilo alımı, bradikardi GH eksikliği Çocuklarda: Büyüme ve gelişme geriliği görülürken Erişkinlerde: Anormal vucut kompozisyonu, azalmış kas kitlesi ve gücü, halsizlik, visseral obezite, azalmış kemik mineral yoğunluğu, hayat kalitesinde azalma, kognitif bozukluklar, hafıza problemleri, dislipidemi ve artmış kardiyovaskuler risk faktörleri Gonadotropin (FSH/LH) eksikliği Çocuklarda: Gecikmiş puberte Kadınlarda: Menstrüel bozukluklar (oligo/amenore), meme atrofisi, infertilite Erkeklerde: Erektil disfonksiyon, kas kitlesinde azalma, libido kaybı, infertilite, seksüel kıllarda azalma Her iki cinste de kemik mineral yoğunluğunda azalma tespit edilir. Tanı: Hipopituitarizm genellikle yavaş bir gelişim gösterir. Subklinik formlar kolaylıkla gözden kacabilir. Tanıda, hormon eksikliklerine ait belirti ve bulguları olan hastalarda şüphelenmek ve hipotalamo-hipofizer hastalıklar açısından nedene yönelik hikaye en önemli basamaklardır. Santral hormon eksikliklerinin (sekonder veya tersiyer eksiklikler) tanısında hem bazal hipofiz hem de hedef bez hormon düzeylerinin duşuk saptanması gereklidir. Ancak özellikle ACTH ve GH eksikliklerinin tanısında bazal hormonlar genellikle yeterli olmaz ve kesin tanı icin stimulasyon testlerine ihtiyac vardır.

29 ENDOKRİNOLOJİ 23 Primer adrenal yetmezlikte olan hiperkalemi bu hastalarda görülmez. Laboratuvar Statik Hormonal değerlendirme - Adenohipofiz hormonları ve hedef gland hormonları araştırılır. - LH, FSH ve Estradiol, testesteron seviyeleri; - TSH ve T3, T4; - ACTH ve plazma kortizolü veya 24 saatlik idrarda serbest kortizol; - Growth hormon ve somatomedin C - Prolaktin seviyeleri Dinamik hormonal değerlendirme - En iyi test insulin hipoglisemisine (insulin tolerans testi) GH, ACTH ve plazma kortizol yanıtı ile hipofiz rezervinin belirlenmesidir. Görüntüleme yöntemleri Tedavi: Hipopituitarizmde hormon replasman tedavisi fizyolojik hormon salgısını taklit edecek ve homeostazı sağlayacak şekilde verilmelidir. ACTH eksikliği ile birlikte TSH eksikliği de olan hastalarda, adrenal kriz gelişmemesi için, öncelik ACTH eksikliğinin tedavisi (Hidrokortizon) verilmelidir. Dikkat edilmesi gereken bir husus tiroid hormon replasmanı sırasında adrenokortikal yetmezlik belirtileri agreve olabileceği için öncelikle glukokortikoid tedavinin başlanmasıdır.

30 24 DAHİLİYE Gelişimsel neden Tablo 1.5: Hipopituitarizmin kalıtsal nedenleri Genetik KAL mutasyonu Pradcr-Willi senti romu Lawrencc-Moon-Bictll sendromu Reseptör Mclanokortin reseptörü GHRH reseptörü CRH reseptörü GııRH reseptörü Leptin ve leptin reseptör defekti Yapısal Pituiter aplazi Pituiter hipoplazi SSS kitleleri, ensefalosel Transkripsyon faktör defekti PITX2 Prop1 Pit-1(POU1F1) HESX1 LH3 DAX1 Hormon mutasyonu GH-1 Bioinaktiv GH FSHβ LHβ POMC TSHβ Eksik olan hormon FSH. LH FSH, LH FSH, LH GH ACTH FSH, LH LH, FSH Herhangi biri Herhangi biri Herhangi biri GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH PRL GH, TSH GH, PRL, TSH, LH, FSH, ACTH GH, PRL, TSH, LH, FSH Adrenal, LH, FSH GH GH FSH LH ACTH TSH

31 ENDOKRİNOLOJİ 25 Tablo 1.6: Hipopituitarizmin edinsel nedenleri Travmatik (Beyin Hatırı): Cerrahi rezeksiyon Kafa travmaları (travmatik beyin hasarı, spora bağlı tekrarlayan kafa travmaları) Radyoterapiye bağlı hasar Subaraknoid kanama, strok Neoplastik: Hipofiz adenomları Parasellar kitle Rathke kisti Dermoid kist Meningioma Germinoma Ependimoma Glioma Kranyofaringioma Hipotalamik hamartoma, gangliositoma Pitüiter metastazlar Hematolojik maligniteler Lösemi Lenfoma Vasküler: (Gebelikle ilişkili (Shechan sendromu) Anevrizma Apopleksi Diyabet Hipotansiyon Arteritis Orak hücre hastalığı İnfeksiyon ile ilişkili: Tüberküloz Bakteriyal menenjit/ensefalit Viral menenjit/ensefalit Prömosistis karini Fungal (histoplazmosis, aspergilosis) Parazitler (toksoplazmosis) İnfiltratif/İnflamatuvar: Primer hipofizit Lenfositik Granülomatöz Ksantomatöz Sekonder hipofizit Sarkoidozis Histiositozis X İnfeksiyonlar Wegener granülomatosis Takayasu hastalığı Hemokromatosis Fonksiyonel: Nütrisyonel Kalori kısıtlaması Malnütrisyon Aşırı egzersiz Kritik hastalıklar - Akut kritik hastalıklar (sepsis, kafa travması akut faz) - Kronik böbrek yetmezliği - Kronik karaciğer yetersizliği İlaçlar Anabolik steroidler Glukokortikoid fazlalığı GnRH agonistleri Estrojen Dopamin Somatostatin analogları İdiyopatik

32 26 DAHİLİYE Tablo 1.7: Hipopituarizmde hormon replasman tedavisi özeti Hormon eksikliği Replasman Doz GH ACTH GH Hidrokortison veya Prednisolon mg s.c. akşam 10 mg sabah, 5 mg öğle, 5 mg akşam üstü 5 mg sabah (gerekirse 2.5 mg aksam) TSH L-tiroksin µg / gün Gonadotropinler Kadın Konjüge estrojen veya Estradiol valerate Transdermal estradiol mg /gün oral 1-2 mg/gün oral µg/24 saat Erkek Testosteron 250 µg i.m. 2-3 haftada bir veya mg/gün transdermal jel gün transdermal jel İnfarktüs: Sheehan Sendromu: Gebelik sırasında kitlesi ve metabolik ihtiyacı arttığı için hipofiz glandı hipoksemiye daha duyarlıdır. Doğum sırasında aşırı kanaması olan bir kadında hipofiz arterlerindeki vazospazm postpartum nekrozise (Sheehan Sendromu) neden olur. Hastaların %32 sinde hipopituitarizm gelişir. İlk belirtiler doğum sonrası laktasyonun olmaması ve menstrüel siklusların tekrar başlamamasıdır. Uzun süreçte halsizlik, iştahsızlık, anemi ve hipotansiyon yakınmaları ile de araştırılmalı. Ayırıcı tanıda lenfositik hipofizitis yer alır. Bazı hastalarda ACTH eksikliğine bağlı hipotansiyon, hipoglisemi, aksiller, pubik kıllarda dökülme ve TSH eksikliğine bağlı hipotiroidi kliniği gelişir. Hipofiz tümörlerinde spontan hemorajik nekroz (hipofizer apopleksi) da hipopituitarizme yol açabilir. Boş Sella Sendromu (Empty Sella Sendromu) Kafa içinde olduğu halde sella tursika içinde BOS dolanımı yoktur. Diafram sellada bir hasar olursa sella tursika içine BOS girer. Bu durum sella tursika genişlemesine ve hipofiz bezinin sıkışmasına neden olur Etiyoloji; - Primer: Diafram sellanın konjenital yetersizliğidir. Sella büyüklüğünün en sık sebebidir. - Sekonder: Hipofiz cerrahisi, RT, pituiter infarkt (Sheehan sendromu), hipofizer adenom içine kanama. Klinik - Genellikle asemptomatiktir.

33 ENDOKRİNOLOJİ 27 - Tesadüfen saptanır. - Çok az bir kısmında hipopituitarizm veya hiperprolaktinemi gelişebilir. Tanı - BT veya MR ile konur. - Sella içinde BOS varlığına dikkat edilmelidir. --Tedavi; Primer boş sella endokrin disfonksiyon gelişmedikçe tedavi gerektirmez. Endokrin eksiklik geliştiğinde ise eksik hormon yerine konmalıdır. Şekil 1.1: Sheehan Sendromu Klinik Bulguları Hipofiz nekrozu, Solukluk (MSH azalma) Hipotiroidizm (TSH azalma) Laktasyon yetmezliği (prolaktin azalma) Adrenal yetmezlik (kortikotropin azalma) Over yetmezliği ve amenore (FSH, LH azalma) Lenfositik Hipofizitis Otoimmün inflamatuar bozukluktur. İnflamatuar safhada hipofizde kitle görüntüsü verir. Sıklıkla kadınlarda gebelikte veya postpartum dönemde gelişir. Hipofizde karakteristik olarak diffüz lenfosit (T ve B lenfosit) ve plazma hücre infiltrasyonu vardır ve hipofiz adenomunu andırmaktadır. Birçok hasta kitle etkisine bağlı bası semptomları ile başvurmaktadır. Otoimmün hastalıklara eşlik edebilir.

34 28 DAHİLİYE Hipofiz MR da adenomdan ayırd edilmesi oldukça güçtür, bu nedenle postpartum dönemde gelişen semptomlarda öncelikle lenfosittik hipofizit düşünülmelidir. Laboratuvar - Sedimentasyon yüksektir. - Dolaşan anti-pituiter antikorlar tarif edilmiştir. - Hipopütiarizm gelişebilir. Tedavi: En önemlisi steroid replasmanıdır, Cerrahi girişimden kaçınılmalıdır. Kendiliğinden regresyona uğrayabilir. İzole GH Eksikliği Sporadik veya familyal olabilir. Erken dönemde ortaya çıkan transkripsiyon faktörlerindeki mutasyonlar genellikle çoklu hormon yetersizliklerine yol açar iken, diğer nedenler izole yetersizliklere neden olabilir. Erişkinde 3 alt grupta incelenebilir. 1. Çocuklukta başlayıp erişkin dönemde devam eden büyüme hormon eksikliği 2. Yapısal lezyon veya travmaya sekonder gelişen büyüme hormon eksikliği 3. İdiopatik büyüme hormon eksikliği Boy kısalığının diğer nedenleri ile ayırıcı tanısının yapılması gerekir. Erişkinde büyüme hormon eksikliğine yol acan en sık neden hipofizer adenom veya adenomun cerrahi ya da radyoterapi ile tedavi edilmesidir. Bebekliklerinde açlık hipoglisemileri olabilir aylıktan itibaren boy gelişimi yetersiz olur. Diğer hipofiz hormonlarında eksiklik yok iken BH nun provakatif testlere cevabının olmaması ve düşük İGF-1 düzeyleri ile tanı konur. Laron dwarfizminde ise İGF-1 düşük ama GH yüksektir (GH ya duyarsızlık). Pigme tipi cücelikte GH normal, IGF-1 düşüktür. IGF-1 yetersiz oluşturulur. Yetişkinlerde GH eksikliğinin belirtileri silik olduğu için ilk belirtiler sıklıkla hipogonadizme aittir. Klinik Yağ kitlesinde göreceli artış (trunkal obezite, bel-kalca oranında artış) - Kas kitlesinde göreceli azalma - Enerjide azalma, halsizlik, terlemede azalma - Yaşam kalitesinde azalma - Emosyonel bozukluk, depresyon - Yüzde, dudaklarda wrinkling denilen ince kırışıklıklar görülür. - Pubik ve aksiller kıllar ile vücut kıllarında dökülme olur. - Postural hipotansiyon, bradikardi, kas gücünde azalma vardır. Tanı: Stimülasyon testleri (İnsülin hipoglisemi testi, L-dopa testi, glukagon testi, GHRH-arginin testi, GHRH testi, egzersiz testi, uyku testi) ile ve IGF-1 düzeyine bakılarak konulur.

35 ENDOKRİNOLOJİ 29 Tedavi: Erişkin GH replasman tedavisinde, dozlar pediatrik hastalardan düşüktür. Dozlar bireyselleştirilmeli ve düşük dozda başlayıp klinik yanıt, yan etkiler ve IGF-1 yanıtına göre doz titrasyonu yapılmalıdır. Düşük doz başlanıp IGF-1 in yaşa göre normal değerleri kriter alınarak yan etkilere de dikkat edilerek doz arttırılabilir ( μg / gün, 1-2 ayda bir) mg/hafta gibi uygulanan düşük dozlar ile yan etkilerin daha az olduğu gözlenmiştir. Tablo 1.8: Erişkinde büyüme hormon eksikliği nedenleri Konjenital - Genetik -Transkripsiyon faktör defektleri (PIT-1, PROP-1, LHX3/4, HESX-1, PITX-2) -GHRH reseptör gen defektleri -GH sekretogog reseptör gen defekderi -GH gen defektleri -GH reseptör/post reseptör defektleri - Beyin yapısal defektleri ile birlikte -Korpus kallozum agenezisi -Septo-optik displazi -Empty sella sendromu -Holoprosensefali -Ensefalosel -Hidrosefali -Araknoid kist - Orta hat yüz defektleri ile birlikte -Yarık dudak/damak -Tek santral kesici Kazanılmış -Travma (Perinatal/postnatal) -Santral sinir sistemi enfeksiyonları -Hipotalamus veya pituiter tümörler -Pituiter adenom -Kraniopharyngiom -Rathke kleft kisti -Gliom/astrositom -Germinom -Metastatik Infiltratif/granulomatöz hastalıklar -Langerhans hücreli histiositoz -Sarkoidoz -Tüberküloz -Hipofizit -Kranial radyoterapi -Hipofiz ya da hipotalamus cerrahisi -İnfarktüs (Spontan ya da Sheehan) -İdiopatik

36 30 DAHİLİYE Tablo 1.9 ; Hipofiz Hormonlarının Araştırılmasında Kullanılan Testler Hipofiz Hormonlarının Araştırılmasında Kullanılan Testler IGF-I Üzerinden Aşırı Sekresyon Eksikliği GH Glukoz supresyon testi IGF-I düzeyi İnsülin tolerans test IGF-I düzeyi PRL 1. Bazal PRL düzeyi 1. TRH uyan testi TSH 1. ST3, st4 ve TSH Gonadotropinler FSH, LH, testesteron ST3, st4 ve TSH TRH uyarı testi ACTH 1. İdrar serbest kortizol 2. Dxm supresyon testi 3. Metirapon testi İnsülin tolerans testi Metirapon testi CRH uyan testi ADH(Vp) Su yükleme testi Su kısıtlama testi HİPOFİZ ADENOMLARI Hipofiz adenomlarının %60 ını prolaktinomalar, %20 sini GH sekrete eden adenomlar, %10 unu ACTH sekrete eden adenomlar, %10 unu nonfonksiyone adenomlar teşkil eder. TSH, gonadotropin ve alfa subunit sekrete eden adenomlar ise çok nadir görülür. MEN-1 sendromuna eşlik edebilir. MEN-1 sendromuna eşlik eden en sık pituiter adenom Prolaktinomadır. McCune Albright Sendromu, Carney sendromu ve Herediter akromegali de (11q143 mutasyonu) de hipofizer adenomları saptanabilir. Büyüklük: Mikroadenom <1 cm den küçük Makroadenom > 1cm den büyük Klinik Adenomun ürettiği hormon fazlalığına ait bulgular ile birlikte, Baş ağrısı: Diafragma sellaya yaptığı basıya bağlı, Bitemporal hemianopsi: En sık görülen görme bozukluğudur. Optik kiazmaya yaptığı basıya bağlıdır. Kranial sinir hasarı olabilir. Kavernöz sinüse yakın komşuluğu nedeniyle 2, 3, 4, 5 ve 6. kafa çiftleri tutulumuna bağlı bulgular olabilir. En sık 3. sinir tutulur. Hipopitiutarizme neden olabilir. Diğer hormon salgılayan hücrelerin baskı altına alınması bağlı atrofi sonucu görülür. Rinore: Burundan BOS gelmesidir. Bu hastalarda pnömokoksik menenjit sıklığı artmıştır. Tümör içi kanamaya bağlı olarak ani baş ağrısı ve şok ile gelebilir.

37 ENDOKRİNOLOJİ 31 Tedavi Cerrahi, RT veya medikal (hipersekresyonu ve tümör gelişimini suprese eden ilaçlar) Prolaktinomada birinci tercih medikal, diğer adenomlarda cerrahidir. Hipofiz adenomlarının tedavisindeki amaç; - Hipersekresyonu engellemek, - Varsa diğer hipofiz hormonlarındaki eksikliği düzeltmek ve - Adenomun komplike büyümesini kontrol etmektir. 1. Cerrahi: Transsfenoidal mikrocerrahi tercih edilir. Suprasellar massif yayılımı olanlarda transfrontal kraniotomi gerekir. Mikroadenomlarda cerrahi tedavi başarısı %90 dır. Komplikasyon: - En sık komplikasyonu geçici diabetes insipidustur. - Burundan BOS gelmesi (rinore), menenjit, görme bozuklukları ve hipopituarizm görülebilir. 2. Radyoterapi: Büyük hipofiz tümörlerinin inkomplet rezeksiyon yapılanlarında uygulanır. Komplikasyon olarak 5-10 yılda %50-60 olguda hipopituitarizm gelişir. 3. Medikal tedavi: Prolaktinomalı hastalarda 1. tercih medikal tedavidir. Prolaktinoma, Akromegali ve Cushing hastalığında dopamin agonistleri, Akromegali ve TSH sekrete eden adenomlarda somatostatin analogları kullanılır. PROLAKTİNOMA Hipofiz bezinin prolaktin sekrete eden tümorleri prolaktinoma olarak adlandırılır ve hipofiz adenomları içinde en sık görülen hipofiz adenomudur (%40). İnsidansı milyonda 27, prevalansı milyonda 500 dur. En erken klinik bulgu veren hipofiz adenomdur. Çoğu hastada mikroadenomdur. Serum prolaktin düzeylerinde artışa eşlik eden bir hipofiz kitlesi varlığında bu kitlenin insidental bir kitle olabileceği ve hiperprolaktineminin sekonder bir nedeni olabileceği de akla gelmelidir. Adenomların en sık salgıladığı hormondur. Genellikle hipofizin lateralinden köken alır, Kromofobdurlar. Erkeklerde ve postmenepozal dönemde ise makroadenomdur. Diğer hormon salıgılayan adenomlara en sık eşlik eden hormon yükseliği hiperprolaktinemidir. Mikroadenomların %93 ü 4-6 yıllık izlemde stabil kalmaktadır. Makroadenomlar mutlaka tedavi edilmedilir. Gebede mikroadenomlar genelde büyümez iken makroadenomlar büyüyebilmektedir (%25).

38 32 DAHİLİYE Klinik Hiperprolaktinemi, premenopozal kadınlarda hipogonadizme, infertiliteye, oligomenore/amenoreye ve galaktoreye neden olur. Oligomenore/amenorenin (gebelik haric) %10-20 sini, galaktore ve infertiliteli hastaların %30 unu hiperprolaktinemili hastalar oluşturur. Hiperprolaktinemiye bağlı hipogonadizmde semptomlar prolaktin seviyesi ile koreledir. Prolaktin >100 ng/ml ise subnormal östradiol sekresyonu ve buna bağlı amenore, sıcak basmaları ve vajinal kuruluk meydana gelmesi beklenir. Erken belirtiler nedeniyle kadınlarda genellikle mikroadenom döneminde teşhis edilir. Erkeklerde libido azalması, impotans, jinekomasti ve infertilite ve nadiren de galaktoreye neden olabilir. Testosteron düzeylerindeki düşüklüğe bağlı olarak halsizlik, kas kuvvetinde azalma, vücut kıllarında azalma, osteopeni/osteoporoz oluşabilir. Bu belirtilerin hasta ve hekim tarafından psikososyal nedenlere bağlanması tanı gecikmesine neden olur. Bu nedenle erkeklerde makroadenom sıktır ve baş ağrısı, görme bozuklukları (bası belirtisi en sık), hipopituitarizm gibi geç dönem belirtiler görülür. Prolaktin GnRH salınımını inhibe eder. Buna bağlı erkeklerde testosteron, kadınlarda ise östrojen eksikliği meydana gelir. Östrojen eksikliğine bağlı kadınlarda libidoda azalma, vajinal kuruluk meydana gelir. Erkeklerde testosteron azalmasına bağlı impotans görülür. Östrojen eksikliğine bağlı prolaktin artışı ile giden tüm durumlarda osteoporoz gelişebilir. Erkeklerde testosteron azalmasına bağlı olarak cinsel fonksiyon bozuklukları yanında nadiren jinekomasti ve galaktore görülebilir. Tanı Prolaktinin normal aralığı 5-20 ng/ml(μg/l) dir. Prolaktin değeri kadınlarda erkeklerden biraz daha yuksektir, ama 25 ng/ml nin altındadır. 1 ng/ml prolaktin, 21.2 miu/l ye eşittir. Prolaktin ölçümünün günün herhangi bir saatte yapılması genellikle yeterlidir, ancak arada kalınan vakalarda, ve hafif yüksekliklerde (21-40 ng/ml) dakika ara ile iki ölçüm ile konfirme edilmelidir. Uyku, egzersiz, emosyonel ve fiziksel stres, meme stimulasyonu, yuksek proteinli dietler prolaktinde hafif artışa neden olabilir. Prolaktini yükselten diğer sebeplerin ekarte edildiği ortamda, Prolaktin seviyesinin 200 ng/ml den yüksek olması tanı koydurur. Prolaktin yüksekliği saptanan üreme çağındaki kadınlarda gebelik ve laktasyon ekarte edilmelidir. Hiperprolaktinemi ile gelen veya galaktoresi olan bir hastada amenore varsa ilk yapılacak olan gebelik testidir. Gebelik dışı prolaktin yüksekliğinin en sık nedeni ilaçlardır. 2. sıklıkta hipofiz adenom 3. sıklıkta ise hipotiroididir. Makroprolaktin ; Prolaktinin 3 farklı formu vardır. - Monomerik prolaktin (23.5 kda); Tüm prolaktin ölçümünün %85 ini oluşturur.

39 ENDOKRİNOLOJİ 33 Biyolojik olarak aktif olan kısımdır. - Big prolaktin: kda ağırlığındadır. Monomerik prolaktinin kovalan bağ ile birleşmesi ile oluşur. - Big big prolaktin: (Makroprolatin) >100 kda ağırlığındadır. Prolaktin ölçümünün çok küçük bir kısmını oluşturur (<%1). Prolaktin molekulunun kovalan bağlarla oluşturduğu polimerler ve prolaktin molekülünün IgG ile oluşturduğu immun kompleksler sorumlu tutulmaktadır. Molekul ağırlığı büyük olduğu icin kapiller endotelden gecemez, reseptörüne bağlanamaz. Bu nedenle biyolojik olarak etkin olmadıkları duşunulmektedir.prolaktin-immünglobülin kompleksi olup, serbest prolaktine göre daha uzun ömürlü olduğundan total prolaktin düzeylerinin yüksek çıkmasına neden olur. Fizyolojik olarak inaktiftir. Klinik olmayan olgularda akla gelmelidir. Polietilen glikol ile çöktürme yöntemiyle tesbit edilir (PEG). Serum prolaktin ölçümünün %40-60 makroprolaktin olmasına makroprolaktinemi denir. Makroprolaktin tayini icin en hassas yontem jel filtrasyon kromatografisidir.ancak en sık PEG yöntemi kullanılmaktadır. Normalde PEG cokturme sonrası prolaktin çöktürme öncesi değere gore %40 dan daha az oranda azalma gosterir. Eğer azalma oranı >%60 ise makroprolaktinemi denir. Hook effekt (Kanca etkisi): Antikor varlığı sebebiyle çok yüksek prolaktin düzeyleri düşük çıkar. Makroadenomlu hastalarda prolaktin seviyesinin normal veya hafif yüksek olması durumunda akla gelmelidir. Bu gibi durumlarda serum sulandırılarak (1:100) ve iki basamaklı inkübasyon yöntemi ile çalışılmalıdır. Eğer 1/100 dilusyon ile artefakt elimine edildiğinde prolaktin >200 ng/ml saptanırsa makroprolaktinoma, prolaktin <200 ng/ml saptanırsa hipofiz adenomunun yarattığı sap basısına bağlı ortaya çıkan hiperprolaktinemi akla gelmelidir. Dev Prolaktinoma: Tümör capı >4 cm olan tümörler veya >2 cm olup, suprasellar yayılımı olan prolaktinomalar dev prolaktinoma olarak adlandırılır. Serum prolaktin duzeyi yüksek saptanan, ancak asemptomatik olan hastalarda mutlaka makroprolaktin tayini yapılmalıdır. Asemptomatik ve makroprolaktin (+) olan hiperprolaktinemili vakalarda ilave tetkike gerek yoktur. İlaçlara bağlı hiperprolaktinemide genellikle Prolaktin seviyesi < 100 ng/ml dir. İlaç kesildikten 72 saat sonra prolaktin kontrolü yapılır. Non-fonksiyone tümörlere bağlı pituiter stalk basısında da prolaktin düzeyi genelde < 100 ng/ml dir. Prolaktin düzeyi >100 ng/ml ve MR da adenom varsa tanı prolaktinomadır. MRG veya BT de PRL yüksekliği ile adenom boyutları arasında ilişki vardır. Prolaktinin çok yüksek bulunmadığı adenomlu olgularda iki durum söz konusudur: Hipofiz Sapına bası: Adenom nonfonksiyoneldir. Bası sabebiyle prolaktin artmıştır. Prolaktin yükselten diğer sebeplerin ekarte edildiği ortamda, Prolaktin seviyesinin 200ng/ml den yüksek olması tanı koydurur. MRI ile tümör saptanabilir.

40 34 DAHİLİYE Tablo 1.10: Prolaktinomalı hastalarda görülebilen semptomlar Kadınlarda Erkeklerde Amenore/oligomenore İmpotans Gal aktöre Libido kaybı İnfertilite İnfertilite Seksüel disfonksiyon, vaginal kuruluk Güçsüzlük Kilo artışı Jinekomasti Hirsutizm Galaktore (nadir) Osteopeni/osteoporoz Osteopeni/osteoporoz Adenom basısına bağlı bulgular Görme alanı defekti Hipopituitarizm Hidrosefali

41 ENDOKRİNOLOJİ 35 Tablo 1.11: Hiperprolaktinemi nedenleri Fizyolojik nedenler -Egzersiz -Laktasyon -Gebelik -Uyku -Stres -Koitus İlaçlar -Antidepresanlar -Trisiklik antidepresanlar -SSRI -MAO inhibitörleri -Nöroleptikler/Antipsikotikler -Anestetikler -Antiepileptikler -Antihistaminikler -Antihipertansifler -Kolinerjik ilaçlar -Dopamin reseptör blokerleri -Dopamin sentez inbibitörleri -Östrojenler, oral kontraseptifler -Opiatlar -Kokain Hipotalamik nedenler - İnfiltratif hastalıklar (Tuberküloz, histiositoz, sarkoidoz) - Tümörler Kraniofarengioma Germinoma Menengioma Metastatik tümörler -Kranial radyoterapi Hipofizer nedenler -Prolaktinoma -Akromegali -Non fonksiyone hipofiz adenomu (sap basısı) -Rathke kleft kisti -Makroprolaktinemi -Lenfositik hipofizit -İnfiltratif hastalıklar (Tuberküloz, histiositoz, sarkoidoz) -Hipofiz cerrahisi -Kafa travmaları -Boş sella sendromu Sistemik hastalıklar -Primer hipotiroidi -Kronik böbrek yetmezliği -Karaciğer sirozu -Göğüs duvarı travması -Spinal kord lezyonları -Herpes zoster enfeksiyonu -Epileptik nöbet -Polikistik over sendromu

42 36 DAHİLİYE Tedavi Hem mikroadenomda hem makroadenomda primer tedavi medikal tedavidir. Mikroadenomda semptom yoksa tedavi şart değildir (özellikle postmenapozal hastalarda),makroadenomlar ise mutlaka tedavi edilmelidir. Medikal tedavi ile adenomların %50 sinde küçülme sağlanır, %90 hastada fertilite sağlanır. Tedavide dopamin agonistleri bromokriptin, kabergolin, pergolid veya quinagolid kullanılır.bunlar ile prolaktin düzeyleri kontrol altına alındığı gibi adenom boyutlarında küçülme de olur. Kabergolin daha etkili ve daha az yan etkiye sahiptir Bromokriptin hergün, kabergolin haftada 2 gün kullanılır. Bromokriptinin başlama dozu 1.25 mg akşam yemeği ile birliktedir, sonarında doz artırılarak 3x2.5mg çıkılır. maximum 20 mg/gün dozuna çıkılabilmektedir. Kabergolin hafatada 2 kez 0.25 mg başlanır. Maximum doz 7 mg/haftadır. Mikroadenomlu kadınlarda gebelik süresince tümor boyutunda artış pek beklenen bir bulgu değildir (%2.6). Bu hastalarda dopamin agonisti ile tedavi altında en az iki menstrüel siklus sağlanıncaya kadar bariyer yontemler ile kontrasepsiyon uygulanmalıdır. Herhangi bir gebelik şuphesi olduğunda hastaya ilacını kesmesi önerilmelidir. Gebelik isteyen olgularda bromokriptin tercih edilir. Gebelik öncesinde bromokriptin kısa süreli kullanılmışsa tümor volümünde reversibl küçülme; Uzun süre kullanıldığında ise nekroz, laktotrop hücrelerde vakuolizasyon, fibrozis ve inflamatuar hücre infiltrasyonu gelişir ve gebelikte tümörün büyüme ihtimali azalır. Makroprolaktinomada ise gebelik sırasında adenom boyutunda klinik olarak önemli olabilecek düzeyde artış görülebilir. Makroadenomlarda eğer gebelik öncesi operasyon ve/veya radyoterapi yapılmadı ise %31, yapıldı ise %2.8 vakada büyüme saptanmaktadır. Bu nedenle optik kiazmaya bası oluşturan bir tümör değilse; Dopamin agonistleri ile tumör küçülmesi pre-konsepsiyonel dönemde sağlanmalıdır. Yüksek doz kabergolin kullanımı kalp kapak hastalığıyla ilişkili bulunmuştur. İdiyopatik hiperprolaktinemi semptomatik ise medikal tedavi verilir, yoksa takip edilir. Psikotik ilaçlara bağlı hiperprolaktinemide Dopamin agonistleri genellikle tavsiye edilmez. Dopamin agonistleri tedavisinin kesilmesi: MR da tümor volümünde %50 den fazla azalma sağlanan, kavernöz sinus invazyonu göstermeyen, tümörü optik kiazmadan 5 mm den daha uzak olan hastalarda tedavinin kesilmesi düşünülebilir. Tedavi aniden değil, doz azaltılarak kesilmelidir. Tedavi kesildikten sonra nüks riski %26-69 dur. Nüksler en sık tedavi kesildikten sonraki bir yıl icinde olur. Nüksü belirleyen en önemli iki parametre; tedavi öncesindeki prolaktin değeri ve tümör boyutudur. Her 1 ml tumor dokusu, nuks oranında %18 lik artışla ilişkili bulunmuştur. İlaç kesildiğinde ilk bir yıl üç ayda bir, daha sonra yılda bir prolaktin ölçülmelidir. Takipte prolaktin düzeyinde artış saptanırsa hipofiz MR planlanmalıdır.

43 ENDOKRİNOLOJİ 37 Menopoz durumuna geçen mikroprolaktinomalı hastalarda dopamin agonistlerinin kesilmesi düşünülebilir. Cerrahi Endikasyonları Medikal tedaviye dirençli, progeresyon gösteren adenomlarda uygulanır. Pituiter apoplexi. Gebe kalmayı planlayan suprasellar uzanım gösteren makroadenomlarda düşünülebilinir. Medikal tedavi ile görme alanının düzelmemesi. Medikal tedavi altında gebelikte tümör büyümesi. Nörolojik semptomlara neden olan kistik prolaktinomalar (Dopamin agonisti ile küçülmezler). Gebelik sırasında görme alanında defekt ortaya çıkması Bazal prolaktin düzeyi 200 ng/ml üstünde ve 2 cm den büyük makroadenomlarda cerrahi başarı şansı düşer. Radyoterapi İnvazif makroadenomlu (postop prolaktin düzeyi yüksek ve dopamin agonsti direci olanlar) hastalara önerilebilir. Radyoterapi uygulananlarda takipte hipopituitarizm gelişebileceğinden fertilite isteyen hastalarda bu tedavi son seçenek olarak düşünülmektedir. Büyük tümörlerin gebelikte büyümesini engellemek için gebelikten önce radyoterapi yapılması önerilir. Agresif tümorlerde, malign prolaktinomada tümör kontrolünde radyoterapi faydalıdır.

44 38 DAHİLİYE Şekil 1.2: Hiperprolaktinemili hastaya yaklaşım Hiperprolaktinemi İlaç kullanımını sorgula TSH B-HCG AST/ALT, kreatinin Sekonder neden yok Sekonder neden var ise etyolojiye yönelik Hipofiz MR Mikroadenom Makroadenom Semptom (+) Semptom (-) Görme alanı muayenesi Dopamin agonisti veya OKS Tedaviye gerek yok Dopamin agonisti başla

45 ENDOKRİNOLOJİ 39 Şekil 1.3: Makroprolaktinomalı hastaya yaklaşım Makroprolaktinoma Görme alanı muayenesi Var Tedaviye devam et Normal Dopamin agonisti tedavi başla 3 ay sonra prolaktin tayini MR kontrolü Biyokimyasal yanıt Tümör volümünde azalma Biyokimyasal yanıt Tümör volümünde azalma Var Yok Dopamin agonist dozunu artır Yok Var Tedaviye devam et Cörme alanı defekti (+) Dopamin agonisti başla Görme alanında düzelme Tümör volümünde azalma Var Tedaviye devam et Yok Dopamin agonist dozunu artır Görme alanında düzelme Tümör volümünde azalma Yok Yanıt yok Bir başka dopamin agonistine geç Yanıt yok Tedaviye devam et Bir başka dopamin agonistine geç Transsfenoidal cerrahi- + RT AKROMEGALİ Akromegali GH aşırı salınımına bağlı vey GHRH artışına bağlı olarak gelişmektedir. A. GH aşırı salınımı: 1. Hipofiz adenomu: En sık sebep 2. Ektopik GH salınımı 3. Pankreas adenomu, Bronşial karsinoid tm, Paratiroid adenom

46 40 DAHİLİYE B. GH-RH aşırı salınımı: Karsinoid tümör, Akciğer kanseri, Pankreas adacık hücre tümörleri ve hipotalamik gangliositoma Akromegali hipofiz adenomlarından prolaktinoma sonrasında en sık ikinci sıklıkta görülenidir. İnsidansı milyonda 3-4/yıl olarak bilinir. Ortalama tanı yaşı yaşlara arasıdır. Hipofiz adenomlarının %10-15 ini oluşturur. Hastalığın başlangıcı ile tanı arasında en az 6-10 yıl süreç geçer. Olguların %80 ni makroadenomdur (sellayı deforme edecek kadar büyüktür). Somatotrop hücrelerden köken alır. Çoğunlukla asidofiliktir. GH fazlalığı yetişkinlerde akromegali, çocuklarda jigantizme neden olur. Olguların %40 ında adenom eşzamanlı olarak prolaktin üretir. Prolaktin dışında diğer glikopeptid hormonlarda eş zamanlı üretebilir (%10-30), nadiren TSH üretebilir. Growth hormon fazlalığı paraneoplastik olarak görülebilir. Bunlar olguların %1 inden daha azdır. Paraneoplastik büyüme hormonu salgılayan tümörler karsinoid tümörler, pankreas islet cell tümörlerdir. Olguların %60-65 inde Gs alfa subünitinde mutasyon saptanmıştır. Akromegali nadiren MEN-1, McCune Albright sendromu, ailesel akromegali ve Carney kompeksi gibi genetik sendromlar ile birlikte görülür. Son zamanlarda akromegali ve prolaktinomalı hastalarda aril hidrokarbon reseptor interacting protein (AİP) geninde mutasyon tespit edilmiştir. Özellikle 40 yaşın altında GH sekrete eden adenomu olan hastalarda AİP gen mutasyonu taraması yapılmalıdır. Tablo 1.12: Akromegali de etyoloji Hipofizde BH salgılayan adenom (%99) % i makroadenom % i mikroadenom % 40 da GNAS1 gen mutasyonu var. Bu mutasyon sonucunda BH salgılayan hücrelerden camp yolu ile aşırı BH sekresyonu olur Aril Hidrokarbon Reseptör Interacting Protein (AIP) Geninde mutasyon Diğer Nedenler (%1) Ektopik BH salınımı Karsinoidler (%60) (Bronş / GIS / Pankreas) Pankreas adacık hücreli tümör (%20) Küçük hücreli Akc. Ca (%7) Adrenal adenom (%3) GHRH artışına bağlı Klinik El ve ayaklarda akral büyüme, prognatizm, burun ve dudak büyümesi, frontal bombelik en erken dikkat çeken bulgulardandır. GH en fazla kemik dokusunu etkiler.

47 ENDOKRİNOLOJİ 41 Akral büyüme: - Uçlarda büyümedir. - Tipik yüz görünümü vardır. - Burun, alın, çene, dudaklar büyümüştür. - Alt çene daha fazla büyür. Buna progonatizm denir. Artrit: - Kartilaj büyümesine bağlı el, ayak, diz ve kalça ekleminde artrit, artralji ve karpal tünel sendromu görülebilir. - Deri kıvrımlarının artışı, yumuşak doku kalınlığının artışı, yağlı ve kalın deri, terlemede artış (hastalık aktivitesinin göstergesidir). Yumuşak dokularda büyüme: - Tükrük bezleri, tiroid bezi, dil, timus, kalp, akciğer, karaciğer ve dalak büyüyebilir. Ancak viseromegalinin kliniğe en sık yansıyan bulguları guatr ve tükrük bezlerinin büyümesidir. - Uyku apne sendromu: Sık görülür. Yumuşak doku artışına bağlıdır. Malokluzyon: Diş aralığı açılır. Hiperprolaktinemi, adenomun hipofiz sapını infiltre etmesine veya tümörün ek olarak prolaktin salgılamasına bağlı olabilir. Hiperprolaktinemik bulgular: - Prolaktin artışına bağlı galaktore ve cinsel fonksiyon bozuklukları, jinokomasti ve osteoporoz gelişebilir. Erkeklerde serum testesteron düşüklüğü, hipogondismin yanı sıra TBG sentezine GH nun inhibitör etkisini yansıtabilir. Hipertansiyon: - Vasküler tonüs artışına bağlı hipertansiyon vardır. Sekonder diabetes mellitus: - GH doğrudan glikozun hücre içine girişini engeller ve buna bağlı sekonder DM oluşabilir. - Akromegalide intrakranial anevrizma görülebilir. Kolonda polip: - Kolonda polip sıklığı artmıştır, bu polipler premaligndir ve hastaların %30 unda tespit edilmektedir. Retrospektif çalışmalarda ise kolon kanser gorulme riskinin arttığı gösterilmiştir. Kalp hastalığı: - Hipertansiyon, DM bağlı KAH ve KKY gelişme ihtimali yüksektir. - Yine bu hastalarda hipertrofik kardiyomyopati sıktır. - Aritmi (SVT) görülür. - Akromegalik hastalarda en sık ölüm kardiovasküler komplikasyonlara bağlıdır. Diğer bası belirtileri: - Büyük adenom vakalarında; Tümör hipofizi harap etmişse hipopitüitarizme bağlı hipotiroidi, hipogonadism ve görme bozukluğu (en sık bitemporal hemianopsi) olabilir.

48 42 DAHİLİYE - Uyku apne sendromu akromegalik hastaların %90 unda tespit edilmekte ve horlama ile birlikte seyretmektedir. Obez olmayan uyku apne sendromlu hastalarda akromegali mutlaka akla gelmelidir. - Synovial dokuda ve eklemlerde oluşan genişlemeler hipertrofik artropatiye neden olur. Karpal tünel sendromu akromegalik hastaların %20 sinde görülür. - Akromegali, GH aşırı sekresyonunun oluşturduğu metabolik etkiler ve hipofiz adenomunun oluşturduğu direkt kitle etkisi ile morbidite ve mortalitede artış ile seyreder. - Akromegalik hastalarda kardiyovasküler hastalıklar, solunum hastalıkları ve kansere bağlı olarak mortalitenin 2-4 kat kadar arttığı bilinmektedir. Şekil 1.4: Akromegalik hastada klinik AKROMEGALI- KLİNİK HORMON HİPERSEKRESYONUNA BAĞLI SEMPTOM VE BULGULAR: Çocuk ve gençlerde epifiz hatları kapanmadan önce gelişirse GİGANTİZM GH salgılayan adenomlar Epifiz hatları kapandıktan sonra gelişirse AKROMEGALİ

49 ENDOKRİNOLOJİ 43 Tablo 1.13: Akromegalik hastalarda semptom ve bulgular Organ Sistemi Semptom Bulgu Genel Cilt Halsizlik, terleme, kötü kokma, sıcak intoleransı, El-ayaklarda büyüme, yüzük ve ayakkabı olmaması, yüz hatlarında kabalaşma, yağlı deri, aşırı kıllanma (hipertrikoz), akne Kilo artışı Baş Baş ağrısı, burun ve dudak büyümesi Frontal bomboleşme Göz KBB Boyun SS Görme bozukluğu diplopi ve şaşılık (okulomotor sinir felci), fotofobi Sinüs konjesyonu, ses kalınlığı, malokluzyon Guatr ve tükrük bezlerinin büyümesi (viseromegalinin kliniğe en sık yansıyan bulguları) Horlama, Hava yolu tıkanıklığı, nefes darlığı Deri kıvrımlarının artışı, yumuşak doku kalınlığının artışı, terlemede artış, yağlı, kalın ve nemli deri, akontosis nigricans, ayak ölçülerinde artma Vizüel görme defektleri, en sık bitemporal hemianopsi Paratiroid büyümesi, Makroglossi, prognatism, dilde diş izleri, dişlerin arasının açılması Guatr, Uyku apnesi CVS KKY semptomları HT, kardiyomegali, Sol ventrikül kitlesinde artış, Asimetrik septal hipertrofi, Tipik EKO bulgusu; ventriküler dilatasyon olmadan kardiyak hipertrofi, Diyastolik fonksiyon bozuktur Abdomen Organomegali semptomları, kabızlık Kolonda polipler GUS Hipogonadism Böbrek taşı Nörolojik Parestezi, hipersomnolans, uykuya eğilim Karpal tünel sendromu Kas Güçsüzlük Proksimal myopati İskelet Atralji Osteoartrit Laboratuvar 1. GH ve SM-C (IGF-I) seviyeleri yüksekdir ve aynı zamanda gece piki bozulmuştur. 2. Hiperglisemi eşlik edebilir. 3. Hiperfosfatemi ve hiperkalsiüri ve hipokalsemi Hiperfosfatemi büyüme hormonunun doğrudan distal tübülüslerden fosfor emilimini arttırmasına bağlıdır. Fosfor emilirken kalsiyum atılır. Hiperkalsemi bulunduğu takdirde hiperparatrodizmi düşündürür. 4. Prolaktin seviyeleri adenom basısına bağlı olaral yüksek olabilir 5. Hiperlipidemi de çoğunlukla saptanır.

50 44 DAHİLİYE 6. Akromegali hastalarında tedavi sürecinde GH ve IGF-1 uyumsuzluğu %30-50 olguda görülebilir. Bu durumda yapılacak cok sayıda GH örneklemeleri (2 saat icinde 3-5 kez) yararlı olabilir. GH normal, IGF-1 yuksek ise aktif hastalık; GH yüksek, IGF-1 normal ise hastalık rekurrensinin gostergesidir ve yakın takip gereklidir. Tanı Akromegali tanısı klinik ve biyokimyasal sonuclar eşliğinde konulmalıdır. Akromegaliden şüphelenildiği zaman, serum IGF-1 değerinin ölçümü ilk basamak olmalıdır. IGF-1 düzeyi normalliği hastanın akromegali olmadığını gösteren kuvvetli bir kanıttır. IGF-1 değerleri yaş ve cinsiyete göre değerlendirilmelidir. IGF-1 düzeyleri aynı zamanda hipotiroidizm, malnutrisyon, kontrolsüz tip 1 diyabet, karaciğer ve böbrek yetersizliği ve östrojen kullanan hastalarda yalancı yüksek olabilir. Bazal IGF-I: Bazal değerlerinin yüksek olması tanı açısından anlamlı ama kesin tanı koydurmaz. Bazal growth hormonu: Ölçümünün tanı değeri yoktur. Çünkü pulsatil ve diurnal salınır. Aynı zamanda aclık,stres, uyku, egzersiz gibi pek cok faktörde salınımını etkilenmektedir. IGFBP-3 değerleri de akromegalik hastalarda yükselebilmektedir ancak tanıda kullanılmamaktadır. Glukoz süpresyon testi veya OGTT: - 75 gr glikoz verilir. GH düzeyi, 0., 30., 60., 90. ve 120. dk ölçülür. - Normalde GH baskılanır (<1 µg/l,hassas yöntemlerle <0.4). - Akromegalik hastalarda ise tersine GH düzeyi yükselir. --Akromegali hastalarında tanı koymak için en güvenilir dinamik testtir. - OGTT sırasında GH supresyonunun olmaması sadece akromegali icin spesifik değildir. Puberte, gebelik, karaciğer ve böbrek hastalıkları, anorexia nervosa ve diabetes mellitus ta yetersiz GH supresyonu görülebilir. DA agonistleri ile GH supresyon testi - Normalde GH seviyelerini arttırırlar (levodopa, bromokriptin). - Akromegalili hastalarda paradoksik olarak GH seviyelerini baskılar. Tümör lokalizasyonu: - GH ve IGF-1 değerleri ile klinik bulgular akromegali lehine ise hipofiz MR ile görüntüleme yapılmalıdır. MRG ile tümör kolayca tespit edilir. - %85-90 hastada makroadenom olduğu için 1 cm den büyüktür. Tedavi Primer tedavi tamamen rezeke edilebilecek tümörlerde transsfenoidal cerrahidir. Tedavi hedefleri; - Serum IGF-1 düzeyinin yaş ve cinsiyete uygün normal tutulması, - GH düzeylerinin OGTT sonrası <1.0 mcg/l altında tutulması, - Hipofiz adenomunun kitle etkisinin kaldırılması (başağrısı ve optik sinir baskısı gibi), - Hipofiz fonksiyonlarının korunması ve adenomun oluşturduğu endokrin yetersizliklerin ortadan kaldırılması, - Oluşan komplikasyonların ve DM gibi metabolik bozuklukların gerilemesi.

51 ENDOKRİNOLOJİ 45 - Hipofiz adenomunun rekürrensinin önlenmesi. Transsfenoidal cerrahi ile remisyon oranı mikroadenomlarda %82, makroadenomlarda %60, invaziv adenomlarda %24 tür. Post-operatif kür ün değerlendirilmesiiçin en uygün zaman cerrahiden sonraki 3. ay olarak kabul edilmektedir. Bu nedenle cerrahi sonrası post-operatif 3.ayda hasta değerlendirilir; Cerrahi tedavi sonrası serum IGF-1 düzeyleri normal ise ek ileri tedavi gerekmemektedir. IGF-1 yüksek, GH 2.5 mcg/l üstü, OGTT-GH 1 mcg/l in üstü ise medikal tedavi başlanır. Kontrolsüz DM, HT, KMP,KKY, solunum yolu problemi nedeni ile anestezi için yüksek risk taşıyan hastalar cerrahi için uygün olmayabilirler. Bu durumda medikal tedavi uygulandıktan sonra anestezi ve cerrahi riskleri azalan ve operasyon için uygün hale gelen hastalara cerrahi planlanır. Remisyondaki hastalara 6 ayda bir klinik ve laboratuvar değerlendirme yapılmalıdır. Tedavi kararı hastanın bireysel biyokimyasal ve klinik değerlendirilmesine gore yapılmalıdır. IGF-1 ve GH yuksekse, ek tedavi duşunulmelidir. Eğer IGF-1 ve GH uyumsuzsa klinik değerlendirmeye göre karar verilmelidir. Medikal tedavide ilk tercih somatostatin analoglarıdır. Oktreotid, oktreotid LAR, lanreotid, lanreotid autogel kullanılabilir. (SSTR 2 ve 5 e bağlanırlar) Yeni kullanıma giren pasireotide (SOM 230) dirençli olgularda özellikle önerilir. Primer tedavide % 51, sekonder tedavide % 20 tümör küçülmesi yaparlar. Somatostatin analoglarına bağlı en sık görülen yan etkiler bulantı, diyare, abdominal ağrı, safra kesesinde çamur, taş (% 25) genellikle ilk 2 yılda olur. CCK in inhibisyonuna ve safra kesesi paralizisi nedeni ile kolesterol supersaturasyonuna bağlı olabilir Dopamin agonistleri: Cerrahi sonrası seçilmiş hastalarda, somatostatin analogları ile kontrol sağlanamayan (kısmi cevap veren) ve/veya prolaktin yüksekliği eşlik eden hastalarda Kabergolin, Bromokriptin kullanılabilir. Parkinson lu hastalarda yüksek doz Cabergolin valvüler kalp hastalığı ile ilişkilidir, bu nedenle özellikle yüksek doz alanlarda kardiyak açıdan takip önerilmektedir. Pegvisomant: GH reseptör antagonistidir. IGF-1 i azaltır. GH unu etkilemez. Diğer tedaviler ile maksimum doza rağmen IGF-I yüksek olanlarda, somatostatin analoglarına cevapsızlarda veya tolere edemeyenlerde, DM i kötüleşenlerde düşünülebilir. Kombinasyon tedavisi, cerrahi sonrası biyokimyasal kontrolün sağlanamadığı hastalarda, ek doz GHRA e ihtiyaç duyan hastalarda efektif olabilir. Pegvisomant ile tümör büyümesi <% 2 (somatotroplarda IGF-1 in negatif feedback inhibisyonu kaybı nedeni ile) görülebilir. AST, ALT yüksekliği bazılarında tedavi sırasında enzimler normale gelirken bazılarında tedaviyi kesmekle normale gelir ilk 6 ay sıkı takip gerekir. IGF-1 düzeyleri normal alt sınırın altına inerse hipopituitarizm, GH eksikliği düşünülebilir.

52 46 DAHİLİYE Radyoterapi: Genellikle akromegali tedavisinde 3. bazen de 2.basamaktır. Cerrahi(rezidü kalan) ve / veya medikal tedavi ile tümör büyümesi kontrol altına alınamayan veya hormon düzeylerinin normalizasyonu sağlanamayanlarda, Diğer medikal tedavilere cevapsız olup, GHRA alanlarda tümör yayılım riski yüksek ise, Medikal tedaviye ek olarak kontrolü sağlayarak medikal tedavinin sonlandırılması/ azaltılması amacıyla verilebilir. Konvansiyonel RT ile hastaların % 60 da RT den yıl sonra GH düzeyleri azalır ve IGF-I normalizasyonu sağlanır. En hızlı düşme ilk 2 yılda olur. Bu süre içinde somatostatin analogları ile medikal tedaviye ihtiyaç duyulur. Stereotaktik teknikler, tümörü lokalize edebilmeleri, kritik nöral yapılardan ayırt edebilmeleri sebebiyle konvansiyonel RT e daha üstündür. Hipopituitarizm yıl içinde % hastada gelişir, gama knife verilen hastalarda ise bu oran %30 oranında görülür. Radyoterapiye bağlı; - Optik trakt hasarına bağlı görme bozukluğu, - Temporal lobda radyasyon hasarı, - Nörokognitif bozukluklar özellikle genç hastalardaki uzun süreli etkileri, - Serebrovasküler hasar, - Sekonder beyin tümörü gelişebilir. Şekil 1.5; Radyoterapi seçilecek teknik tümörün özelliğine bağlıdır; Büyük tümörlerde Optik kiazmaya yakın tümörlerde Konvansiyonel RT Küçük tümörlerde Stereotaktik RT

53 ENDOKRİNOLOJİ 47 Tablo 1.14: Akromegali tedavisinde kullanılan ilaçların özeti Octreotid Octreotide LAR Lanreotid Lanreotid autojel Pegvisomant Başlama dozu Maximum doz Yan ekiler Monitoriazyon Endikasyon 50 mikrog/8 saat subkutan 10 mg/4 hafta intramuskuler 60 mg/2 hafta intramuskuler 60 mg/4 hafta intramuskuler 10 mg/gün subkutan 200 mikrog/8 saat Bulantı, karın ağrısı, safta taşı 30 mg/4 hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı 120 mg/hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı 120 mg/4 hafta Bulantı, karın ağrısı, safta taşı 40 mg/gün Başağnsı, halsizlik, KCFT bozulma Kabergolin 1 mg/hafta oral 4 mg/hafta Bulantı, karın ağrısı başağrısı GH, IGF-1 USG (safra kesesi) GH. IGF-1 USG (safra kesesi) GH, IGF-1 USG (safra kesesi) GH, IGF-1 USG (safra kesesi) IGF-1 Her yıl MR Her ay KCFT (ilk 6 ay) sonra her 6 ayda bir KCFT GH, IGF-1 Somatostatin analogüna cevap veren adenom Somatostatin analogüna cevap veren adenom Somatostatin analogüna cevap veren adenom Somatostatin analogüna cevap veren adenom Somatostatin analogüna cevap vermeyen yüksek IGF-1 değerleri GH ve PRL salgılayan adenom TSH SEKRETE EDEN ADENOM Nadir görülür. Hipofiz adenomlarının %1-3 nü oluşturur. Daha önceden nonfonksiyone adenomların bazılarının TSH salgılayan adenom olduğu saptanmıştır. Hipertiroidizm varken TSH normal veya yüksek bulunur. Guatr vardır. Sıklıkla makroadenomdur ve görme bozukluğu yapar. Graves hastalığının ekstratiroidal belirtileri (oftalmopati gibi) yoktur. T3, T4 ve TSH yüksektir. Tanıda en güvenilir yöntem TSH alfa subünitelerinin ölçümü ile konur (tiroid homon direnci ile ayırıcı tanıda). SHBG yüksektir, TRH testine yanıt yoktur. Transsfenoidal mikrocerrahi yaklaşım ile adenom çıkarılır. Octreotid %70 olguda TSH ve T4 düzeylerini normale getirir. GONADOTROPİN SEKRETE EDEN ADENOM Nadir görülen hipofiz adenomudur. Gonodotropin salgılayan adenomların en fazla görülen şekli FSH salgılayan adenomdur. FSH ve LH salgılayan adenomlarda hormonun en fazla alfa subünitleri sentez edilmektedir.