İLERİ EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİGER KANSERLİ OLGULARDA PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN ARAŞTIRILMASI VE KLİNİK SEMPTOMLAR İLE METASTAZ ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL SÜREYYAPASA GÖGÜS HASTALIKLARI VE CERRAHİ EĞİTİM VE ARASTIRMA HASTANESİ VIII. GÖGÜS HASTALIKLARI KLİNİGİ Şef. Dr. Armağan HAZAR İLERİ EVRE KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI AKCİGER KANSERLİ OLGULARDA PROGNOSTİK FAKTÖRLERİN ARAŞTIRILMASI VE KLİNİK SEMPTOMLAR İLE METASTAZ ARASINDAKİ İLİŞKİ ( UZMANLIK TEZİ ) Dr. ZUHAL AKDAĞ İSTANBUL

2 ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım; hoşgörülü, sevecen sayın hocam Şef.Dr.Armağan HAZAR a Hastanemiz Bashekimi ve 7.Gögüs Hastalıkları Klinik Sefi Doç. Dr. Adnan Yılmaz a; Klinik seflerimiz Sef Dr. Hatice Türker e, Sef Doç. Dr. Turan Karagöz e, Sef Dr. Esen Akkaya ya, Sef Doç. Dr. Reha Baran a, Sef Doç. Dr.Haluk C. Çalısır a, Sef Doç Dr.Tülin Kuyucu ya, Sef Dr. Melahat Kurutepe ye, Sef Doç Dr. Attila Saygı ya; Şef Doc.Dr.Ali Atasalihi ne, Şef,Doç Dr.Asım Kutlu ya, Şef,Doç Dr İbrahim Yalçınkaya ya, Asistanlığımın başından itibaren bana destek olan,eğitimime katkıda bulunan kliniğimiz uzmanları Dr.Canan Öneş e, Dr Arzu Soyhan a, Dr. Dida Maraşlı ya, Dr.Ayşegül Eren e ve her türlü destek ve yardımlarını gördüğüm, tezimde büyük emeği geçen pratik zekası ve yardımseverliğini her zaman örnek aldığım Dr. Sibel Arınç a, Birlikte çalışmaktan zevk aldığım tüm asistan ve uzman meslektaşlarıma, Bu güne kadar gelebilmem için her türlü fedakarlığı yapan annem; 2 sene önce kaybettiğim ama her zaman benimle olduğunu hissettiğim babam, çok sevdiğim abla ve ağabeylerim ve zor günleri birlikte atlattığım, sevgisiyle her zaman yanımda olan, desteğini hiçbir zaman esirgemeyen sevgili eşim e teşekkürlerimi sunarım. Dr.Zuhal Kılıç Akdağ 2

3 İÇİNDEKİLER 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER... 2 Akciğer kanserlerinde epidemiyoloji...2 Akciger Kanserlerinde Tanı. 2 Semptom ve Bulgular 2 Patolojik Sınıflandırma.. 7 Akciger Kanserinde Radyolojik Görünüm. 9 Akciger Kanserinde Evreleme GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTISMA SONUÇ KAYNAKLAR..39 3

4 GİRİŞ VE AMAÇ Küçük hücre dışı akciğer kanserli (KHDAK) hastalarda toraks dışı görüntülemenin amacı; adrenal bezler, karaciğer, beyin, iskelet sistemi gibi metastazların sık görüldüğü alanlarda metastatik hastalık araştırması yapmaktır. Böylece hastalara gereksiz cerrahi müdahale yapılması önlenmiş olur. KHDAK li hastaların başlangıç klinik değerlendirilmesinde, anormal semptomlar, fizik muayene bulguları ve rutin kan testlerinin, yaklaşık %50 gibi bir oranda anormal görüntüleme bulguları ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (1). Daha da fazlası, bazı çalışmalarda anormal klinik faktör sayısı ile anormal görüntüleme sonuçları arasında yarı kantitatif bir ilişki olduğu gösterilmiştir. Diğer yandan tüm klinik faktörlerin yokluğunda, görüntüleme bulguları ile uzak metastaz saptanma oranı daha düşüktür (1,2) Hücre tipi ile asemptomatik metastaz insidansı hakkında bazı çelişkiler mevcuttur. Birçok çalışmada adenokarsinom hastalarında skuamöz hücreli kanserlere oranla beyin metastaz insidansının yüksek olduğu gösterilmiştir(1,2). Ülkemizde yapılan bir çalışmada da, hücre tipi ile metastaz sıklığı arasında anlamlı ilişki olmadığı gösterilmiştir (3). Bu prospektif ve retrospektif çalışmamızda, 6 aylık sürede küçük hücre dışı akciğer kanseri tanısı konan hastalardaki metastaz oranı ve metastaz bölgelerinin dağılımı, metastaz ile ilişkili olarak hücre tipi, fizik muayene ve laboratuvar bulguları, organ spesifik ve nonspesifik klinik ve laboratuvar bulgularının metastaz varlığını öngörmedeki değerinin araştırılması amaçlanmıştır. 4

5 Epidemiyoloji GENEL BİLGİLER Akciğer kanseri, 20. Yüzyılın başında nadir görülen bir hastalık iken, sigara içme alışkanlığındaki artışa paralel olarak sıklığı giderek artmış ve dünyada en sık görülen kanser türü haline gelmiştir (4).Her yıl dünyada yaklaşık 1 milyon kişinin bu hastalık nedeniyle öldüğü tahmin edilmektedir (5) Erkeklerde kansere bağlı ölümlerden % 31.1 i, kadınlarda % 22 si akciğer kanserine bağlıdır. Akciğer kanseri diğer en sık görülen üç kanserin toplamından (kolon, meme ve prostat kanseri) daha büyük oranda ölüm nedenidir (6) yılları arasında mortalite hızına bakıldığında erkeklerde artış hızı yılda % 1.4 kadar azalmış,kadınlarda sigara içiminin artışına bağlı olarak % 1.7 artmıştır (7). Ülkemizde Sağlık Bakanlığı nın, tüm sağlık kuruluşlarında tanı alan kanser olgularının kaydedildiği pasif kanser kayıt sistemi verilerine göre, akciğer kanseri insidansı 11.5/ dir (8). Sağlık Bakanlığı nın şimdiye kadar kuşkuyla bakılan verilerine karşılık, 2001 yılında İzmir ölçeğinde ilk defa topluma dayalı olarak hesaplanan yaşa standardize insidans, erkeklerde 61.6/ , kadınlarda 5.1/ dir (9). Yine sağlık Bakanlığı nın 1999 da yaptığı araştırmada, akciğer kanseri erkeklerde 4707 vaka(%29.38) ile birinci sırada, kadınlarda 404 vaka(% 4.07) ile 6. sıradadır (10). 5

6 Risk faktörleri a) Tütün kullanımı: Akciğer kanseri gelişiminden %94 sigara sorumludur. Pasif içicilikte bu risk %3.5 kadardır. Sigaraya başlama yaşı, süresi, içilen sigara sayısı ve sigara tipi bu riski etkiler. Her iki cinste de adenokarsinomlar sigara içmeyenlerde çok daha sıktır; fakat sigaradan bağımsız olarak skuamöz hücreli karsinom erkeklerde, adenokarsinom ise kadınlarda daha sıktır. Sigara ile en fazla ilişkili histolojik tipler skuamöz hücreli karsinom ve özellikle kadınlarda olmak üzere küçük hücreli karsinomdur. a) Yaş(50-70) b) Irk (Zencilerde daha sık) c) İnhale partiküller ve kimyasal ajanlar(arsenik, asbest, nikel, uranyum, krom) d) Organik gazlar(dimetilnitrozomin, benzen, benzopren) e) Mesleksel karsinojenler(arsenik, asbest, klorometileter, kromiyum, nikel, polisiklikaromatik bileşenler, vinil klorid) f) Radyasyon g) Viral infeksiyonlar h) Beslenme i) Geçirilmiş akciğer hastalığı j) Genetik Kanserli hastaların 1. Derece yakınlarında risk 2.4 kat artmaktadır. 6

7 P-450 enzim sisteminde yer alan aril hidrokarbon hidroksilaz enzim aktivitesi artışı akciğer kanseri riskini 8 kat arttırır. Glutatyon -5- transferaz polimorfizmi %10-60 oranında risk arttırır (11). AKCİĞER KANSERLERİNDE TANI Akciger kanseri çogunlukla gögüs radyografisinde anormal bir gölgelenme ile ya da ortaya çıkan veya önceden var olup karakter degistiren klinik bulgu veya semptomlar ile kendini gösterir. Akciger kanserli olguların % 90 ından fazlası tanı döneminde tümörün lokal, bölgesel, metastatik veya sistemik etkileri nedeniyle semptomatiktir (Tablo I) (12). Akciger kanserli olgularda herhangi bir fizik bulgu olmayabilir. Fizik muayenede periferik lenfadenopati, Horner sendromu bulguları, plevral sıvı birikimi, lokalize ronküs, hepatomegali, kaseksi, lokalize kemik duyarlılıgı, periferik motor ve /veya duyusal nöropati bulguları, nörolojik bulgular görülebilir. Tablo I: Akciger kanserinde baslangıç ve bulguların sıklıgı Semptom ve bulgular Yaklasık görülme sıklığı % Öksürük 75 Kilo kaybı 68 Nefes darlıgı Gögüs agrısı Hemoptizi Kemik agrısı 25 Çomak parmak 20 Ates Kuvvetsizlik 10 Süperior vena kava sendromu 4 Disfaji 2 Wheezing, stridor 2 7

8 Primer Tümörün Büyümesine Baglı Semptom ve Bulgular a) Öksürük: Özellikle santral yerlesimli tümörlerde sıklıkla rastladığımız bir semptomdur. Yeni ortaya çıkmış olabileceği gibi kronik bronsit-amfizem nedeniyle daha önceden var olan öksürügün karekter degistirmesi klinisyen için uyarıcı olmalıdır. b)hemoptizi Hastayı hekime yönlendiren en dikkat edici semptomlardan biri olan hemoptizi, gögüs radyografisi normal olan bir olguda tek ipucu olabilir. Kırk yaşın üzerindeki hemoptizi semptomu varlığı durumunda olgular akciger radyografisi ve fiberoptik bronkoskopi ile araştırılmalıdır. c)nefes darlığı Endobronşial tümörün majör atelektaziye neden olması, kitlenin büyüyerek yer kaplaması veya büyük hava yollarına, ana damarlara ya da kalbe bası yapması, artan plevral /perikardiyal sıvı nefes darlığını ortaya çıkarabilir veya var olan nefes darlığını artırabilir. Hava yollarına bası ve tıkanıklık da nefes darlığını arttırabilir. d)ateş Hava yollarına bası veya tıkanıklık sonucunda tekrarlayan veya rezolüsyonu gecikmiş pnömoniler meydana gelebilir. Pnömoni döneminde tabloya ateş eklenebilir. Neoplastik kitlenin nekrozu sonucu gelisen abse de ateşten sorumlu olabilir (13). 8

9 Akciger Kanserinin İntratorasik Yayılımına Baglı Semptom ve Bulgular Akciger kanserinin intratorasik yayılımı direkt genişleme ya da lenfatikler yoluyla sinir, organ, diafragma ve gögüs duvarı tutulumuna, bu da çesitli semptom ve bulgulara neden olmaktadır. a) Ağrı Superior sulkus tümörü, üst lob apeksinin arka bölümüne ve brakiyal pleksusa yakın yerlesir. Omuz ağrısı, ulnar sinirin koldaki dağılımı boyunca ağrı, radyolojik olarak birinci ve ikinci kosta dekstrüksiyonu görülmektedir. Ağrı nedeniyle uzun süre ortopedi, fizik tedavi ve rehabilitasyon kliniklerinde takip ve tedavi edilen olgular vardır.. Gögüs duvarı tutulumunda, genellikle künt, gelip geçici, sızlayıcı tarzda, dakikalardan saatlere kadar sürebilen, tümör ile aynı tarafta ya da orta hatta lokalize ağrı ortaya çıkar. Plevral sıvı birikimi, gögüs ağrısı ve nefes darlıgı yakınmalarına neden olabilir. b) Kas atrofisi Süperior sulcus tümörlerinin brakial plexusa yakınlığı sonucu ulnar sinir dağılımı boyunca kas atrofisi görülmektedir. Fizik muayenede kolun abdüksiyonu ile ağrının ortaya çıkması, kas güçsüzlüğü,el kaslarında atrofi ve triseps refleksinin kaybı uyarıcı olmalıdır. c) Horner sendromu Tek taraflı enoftalmi, pitozis, myozis ve aynı taraf yüz ve ekstremitede anhidrozis Horner sendromu olarak bilinmektedir (14).Süperior sulcus tümörlerinde görülür. d) Vena-cava süperior sendromu Üst lob yerleşimli tümörlerde superior veva cava obstrüksiyonu, primer tümör sağ tarafta ise daha sıktır. Küçük hücreli dısı akciger kanserinde (özellikle skuamöz hücreli) obstrüksiyon yavaş gelistiği için fizik muayenede saptanabilen 9

10 kollateral venöz genişlemeler olusur. Yüz, boyun ve göz kapaklarında ödem, ektremite ve gögsün üst bölümleri, omuz ve boyunda genislemiş venler izlenmektedir. Bu bulgulara baş ağrısı, baş dönmesi, uyuşukluk, bulanık görme, gögüs agrısı, nefes darlıgı, öksürük ya da disfaji eslik eder (13,15,18). e) Ses kısıklığı Rekürren larengeal sinir felci nedeniyle olusan ses kısıklığı, genellikle sol üst lob tümörlerinde daha sık görülür. Frenik sinir felcinde, tutulan hemidiyafragmada yükseklik ve paradoksal hareket gözlenebilir. Bu sinirlerin tutulumu nefes darlığı olusumuna katkıda bulunabilir. Oluş mekanizması ne olursa olsun sitolojik incelemede malign hücreler saptanmasa bile plevral sıvı birikimi kötü prognoza işarettir. Plevral sıvı genellikle hemorajiktir. Primer akciger kanserlerinde perikardın ve miyokardın tutulumu nedeniyle ani baslangıçlı aritmi, kalp yetmezliği, kalp tamponadı veya akciğer radyografisinde kalp boyutlarında artıs ortaya çıkabilir. Posterior mediastendeki büyümüs lenf bezlerinin özafagusu etkilemesi ya da özafagus duvarının tümörle invazyonu sonucu disfaji görülebilir (17-18). Akciger Kanserinin Ekstratorasik Yayılımına Baglı Semptom ve Bulgular Otopsi serilerinde ekstratorasik metastaz sıklıgı, skuamöz hücreli karsinomda % 54, adenokarsinomda % 82, büyük hücreli karsinomda %86 dır (2). Hasta hekime basvurdugunda olguların çogunda elimizdeki evreleme yöntemleri saptanmasa bile toraks dısına yayılım vardır. Bazı durumlarda ise ekstratorasik metastazlara ait semptomlar klinik görünüme hakim olabilir (15-19). Akciger kanserinin neden oldugu uzak metastazlar ve sıklıgı tablo II de gösterilmistir. 10

11 Tablo II: Akciger kanserinin neden oldugu uzak metazlar ve sıklıgı Tutulan Bölge Sıklık % Santral sinir sistemi 0-20 Kemik 25 Kalp, perikart 20 Böbrek Gastrointestinal sistem 12 Plevra Adrenal 2-22 Karaciger 1-35 Deri yumasak doku 1-3 Paraneoplastik Sendromlar Çoğunlukla küçük hücreli akciğer kanserinde olmak üzere diğer akciğer kanseri tiplerindede görülebilir. Sıklıkla tümörün kendisinden veya metastazlarından uzak bölgelerde görülen, kansere bağlı gelişen bir grup ve semptomlara ait oluşan bulgulardan oluşmaktadır. Polipeptid hormonlar, hormona benzer peptidler, antikorlar, immun kompleksler, prostaglandinler ya da sitokinler gibi tümörün olusturdugu sistemik faktörlerin ürünleriyle olusurlar. Paraneoplastik sendromların tanınması altta yatan akciğer kanserinin erken tanı ve tedavisine olanak sağlayabilir (20). 11

12 PATOLOJİK SINIFLANDIRMA Günümüzde sigara içme sıklığı ve alışkanlıklardaki değişiklikler tüm dünyada akciğer kanseri insidansını ve mortalitesini büyük ölçüde değiştirmektedir. Bu değişikliklerin akciğer kanserinin histolojik tipleri ve bunların görülme oranlarına etkiside olmaktadır. Tümörlerin sınıflandırılması, hastaların tedavisinde uyum sağlanmasının yanı sıra epidemiyolojik ve biyolojik çalısmaların temelini oluşturması açısından oldukça önem taşımaktadır. DSÖ nün önceki akciğer tümörleri sınıflaması 1981 yılında yapılmıştır. Bu tarihten sonra patolojik tanı yöntemleri ve kriterlerinde belirgin değisiklikler gerçeklesmiş, bunun üzerine sınıflama DSÖ tarafından 2004 yılında yeniden düzenlenmiştir (Tablo 3) (21). 12

13 Tablo III: Malign akciger tümörlerinde histolojik sınıflama (DSÖ, 2004) Malign Epitelyal tümörler Skuamöz hücreli korsinom Papiller Berrak hücreli Küçük hücreli Bazaloid Küçük hücreli karsinom Kombine küçük hücreli karsinom Adenokarsinom Adenokorsinom,mikst tip Asineradenokorsinom Papiller adenokorsinom Taslıyüzükadenokarsinom Bronkioloalveoler Non-müsinöz Müsinöz Miks müsinöz ve non-müsinöz Müsin salgılayan solid adenokarsinom Fetal adenokarsinom Müsinöz(kolloid) karsinom Müsinöz kistadenokarsinom Berrak hücreli adenokarsinom Büyük hücreli karsinom Büyük hücreli nöroendokrin karsinom Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinom Bazaloid karsinom Lenfoepitelyoma benzeri karsinom Berrak hücreli korsinom Rabdoid fenotipinde büyük hücreli karsinom Adenoskuamöz karsinom Sarkomatoid karsinom Pleomorfik karsinom İg hücreli karsinom Dev hücreli karsinom Karsinosarkom Pulmoner blastom Karsinoid tümörler Tipik karsinoid Atipik karsinoid Tükrük bezi tipindeki karsinomlar Mukaepidermoid karsinom Adenoid kistik karsinom Epitelyal-miyoepitelyal karsinom Mezenkimal Tümörler Malign Epiteryal Tümörler Epiteloid hemanjionendotelyoma Anjiyosarkom Plöropulmoner blastom Kondroma Konjenital peribronsiyal miyofibrastik tümör Diffüz pulmoner lenfanjiyomatozis İnflammatuar miyofibroblastik tümör Lenfanjiyoleiyomiyomatozis Sinovyal sarkom Bifazik Monofazik Pulmoner arter sarkoması Pulmoner ven sarkoması Benign Epitelyal tümörler Papillomalar Skuamöz hücreli papillom Ekzofitik Ters yerlesimli Glandüler papilloma Adenomalar Alveoler adenoma Papiller adenoma Tükrük bezi tipi adenom Mükoz gland adenomu Pleomorfik adenomu Digerleri Müsinöz kistadenom Lenfoproliferatif tümörler MALT tipi B hücre lenfoması Diffüz büyük B hücreli lenfoması Lenfomatoid granülomatosiz Langerhans hücreli histiyositozis Çesitli tümörler Hamartoma Sklerozan hemanjiom Berrak hücreli tümör Germ hücreli tümör Teratom, matür İmmatür Diger germ hücreli tümörler İntrapulmoner blastom 13

14 AKCİĞER KANSERLERİNDE RADYOLOJİK GÖRÜNÜM Tümör tanısının konulması ve operabilitenin değerlendirilmesi, radyolojik görüntülemenin ana amaçlarındandır. İlk seçilecek radyolojik yöntem iki yönlü AC grafisidir. Akciğer kanserinin özelliklede küçük boyutta olanların, radyolojik olarak saptanmasında yerine getirilmesi gereken baslıca üç şart vardır; iyi teknik, hastanın önceki filmleriyle karşılaştırma ve grafide kör noktaları bilmek. Genel ilke olarak her akciğer filmi eğer varsa eski filmleri ile kıyaslama yapılarak değerlendirilir ve aradaki fark kolayca görülebilir. Akciğer kanserinin radyografik bulguları direkt ve indirekt olarak ikiye ayrılır. Direkt bulgular; kitle, nodül veya infiltratif lezyonlardır. Buzlu cam görünümündeki lezyonlar sıklıkla erken evre bronkoalveolar karsinomda görülmektedir. İndirekt bulgular ise tedaviye cevap vermeyen pnömoni veya atelektazi, tek taraflı hava hapsi, plevral efüzyon, diyafragma felci gibi bulgulardır. Akciğerde çapı 3 cm ye kadar olan yuvarlak veya oval sekildeki dansitelere nodül, 3 cm den büyük olanlara ise kitle adı verilir (22). Soliter pulmoner nodüllerin ayırıcı tanısına oldukça geniş grupta lezyonlar girmesine ragmen, özellikle 2 cm den büyük nodüllerin çoğu malign karekterde olma egilimindedir. Malign lezyona sahip hastalarda beş yıllık yaşam şansı nodülün çapı ile ters orantılı olarak azalmaktadır. Spiral BT, 1cm den küçük nodüllerin tespit edilmesinde konvansiyonel BT den daha üstündür. Bir nodülün kanser yönünden kesin tanısı sitolojik ya da histolojik konulabilmekle birlikte şekil, kenar, iç yapısı, kalsifikasyon içerip içermemesi ve büyüme hızı gibi radyolojik özellikleri malign ve benign lezyon ayrımında yardımcı olabilir. Pulmoner nodüllerin BT ile değerlendirilmesinde nodülün lokalizasyonu (parenkimal, fissüral veya plevral), dansitesi, kontrastla boyanma paterni ve morfolojisi mutlaka tanımlanmalıdır (22-24). Nodül dansitesinin ölçümü ayırıcı tanı 14

15 açısından önemlidir. Diffüz kalsifikasyon veya nodülün HU üzerinde olması benignite lehinedir. Çapı 1-3 cm arası, sferik, homojen soliter pulmoner nodüller ayırıcı tanı yönünden mutlaka dinamik spiral BT ile değerlendirilmelidir. Saptanan nodülün kanser olma olasılığı çap ile orantılı olarak artmaktadır. 1 cm ve altındaki nodüllerin yaklasık % si, 2 cm veya altındaki nodüllerin yaklasık % i kansere bağlı iken, 3 cm ve üstündeki nodüllerin ise % i kansere bağlıdır (24). Büyüme hızı nodülün değerlendirilmesinde önemli kriterlerden biridir. Tümörlerin hacminin ikiye katlanma zamanı sıklıkla 4.2 ile 7.3 ay arasındadır. Bir aydan kısa sürede ikiye katlanma süresi abse, pnömoni gibi nedenlerle olmaktadır. Onsekiz aydan uzun sürede hacimde büyüme olmaması yine çok yüksek olasılıkla lezyonun benign olduğunu gösterir (22). Periferik karsinomların % sinde kavitasyon gözlenir. Skuamoz hücreli karsinomlar en fazla kavitasyon gösteren tümör tipini oluşturur. Kavitasyon en iyi bilgisayarlı tomografi ile gösterilebilir. Klasik olarak tümör kavitasyonları eksantrik yerlesimli, kalın ve düzensiz kenarlıdır. Duvar kalınlığı ortalama 8 mm kadardır, ancak 4 mm den ince duvarlı kavitelerde görülebilir. Kavitelerde 15 mm yi asan duvar kalınlıgı sıklıkla malign olarak kabul edilmelidir (22). Kalsifikasyonlar genelde granülom, hamartom gibi benign lezyonlarda görülmekle birlikte diffüz, santral, lameller ve popcorn kalsifikasyonlar sıklıkla benign, eksantrik, noktasal ve amorf kalsifikasyonlar akciğer kanserlerinde de görülebilir (25-27). Santral yerlesimli akciğer tümörleri sıklıkla segmental veya subsegmental bronşlardan köken alır. Ve bunların çoğu skuamoz veya küçük hücreli karsinomlardır. En belirgin radyolojik bulguları; lezyonun periferinde kollaps ve obstriktif pnömoni ile tek basına ya da bu bulgularla birlikte olabilen hiler büyümedir. Hilüsta vasküler genislemeler akciğer grafilerinde ve daha nadiren de BT de yanıltıcı olarak hiler kitle olarak yorumlanabildiği tersine, hiler kitleler vasküler kaynaklı olarak yorumlanabilir. Böyle durumlarda ayırıcı tanıda kontrastlı, eğer mümkünse anjio protokolü ile 15

16 çekilen spiral BT kullanılır. Hava hapsi olması, santral yerlesimli tümöre bağlı olarak meydana gelen değişikliklerin daha nadir görülen bir formudur. Evrelemede en sık kullanılan görüntüleme yöntemi spiral BT dir. Daha nadir olarak magnetik rezonas görüntüleme (MRG) de kullanılmaktadır. Radyolojik olarak tümör saptanan olgularda evrelendirmede; primer tümör, hiler ve mediastinal lenf bezleri, mediastinal invazyon, göğüs duvarı invazyonu, plevral tutulum ve uzak metastazlar göz önünde bulundurulur (28 ). Primer Kitle Periferik veya santral kitlenin radyolojik olarak saptanması ve özelliklerinin belirlenmesi en iyi olarak spiral BT ile mümkündür (28). Hiler ve Mediastinal Lenf Bezleri Lenfadenopati değerlendirilmesinde, BT de genelde lenf bezi çapının 1 cm nin üzerinde olması patolojik olarak kabul edilmektedir. Ancak küçük çaplı lenf bezleri metastatik olabileceği gibi, oldukça büyük lenf bezleri benign olabilmektedir. Özellikle obstiktif pnömoni ile birlikte olan primer tümörlerde patolojik boyutta olan lenf bezlerinin reaktif olabilecegi göz ardı edilmemelidir. Lenf bezi için BT ile kalsifik lenf bezleri dışında benign-malign ayırımı yapılamamaktadır. Kalsifik lenf bezleri (osteosarkom metastazı basında) benign natürdedir (28). Mediastinal İnvazyon Konvansiyonel radyolojik yöntemlerle mediasten invazyon bulgularının ortaya çıkması için frenik sinir felci ya da özofagusta obstrüksiyon gibi ileri bulguların oluşması gereklidir. Oysa mediastene direkt uzanım, BT ve MRG ile daha kolay saptanmaktadır. Mediastinal yayılımın en güvenilir bulgusu; bronşlar, büyük damarlar ya da özafagusun tümör dokusu tarafından sarıldığının görülmesidir. Atelektazi ve sekonder pnömoni ile birlikte olan tümörlerde mediasten ile ilişkisinin mevcut olup olmadıgını ayırt edebilmek zordur. BT ile mediasten invazyonu %60 ile %90 arasında değişen oranlarda dogru sonuçla gösterilebilmektedir (28). 16

17 Göğüs Duvarı İnvazyonu Kemik dekstrüksiyonu olmadan BT ile göğüs duvarı invazyonunun varlığını doğru olarak söyleyebilmek güçtür. Göğüs duvarının kavis yaptığı apeks ve diyafragma bölgelerinde, koronal ve sagittal düzlemde görüntüleme ve ince ekstraplevral yağ çizgisini daha iyi gösterme özelliklerinden ötürü MRG, konvansiyonel BT den üstündür (28-29). Sagittal ve koronal düzlemlerde kesitler alabilme özelligi olan MRG ile Pancoast tümörlerinin yumuşak dokuya uzanımını değerlendirmek daha kolay ve doğru olmaktadır. Ekstraplevral yağ dokusu, kaslar, brakiyal pleksüs, komşu damarlar ve vertabra invazyonu MRG ile daha iyi gösterilebilirken kosta harabiyeti BT ile daha iyi ortaya konabilir. Ultrasonografi, uygulanabildiği lokalizasyonlarda plevral devamlılığın kaybı, yumusak doku invazyonu ve solunum sırasında tümörün göğüs duvarına fiksasyonu gibi duvar invazyonu bulgularını daha iyi ortaya koyabilmektedir (28-29). Plevral Tutulum Hem periferal hem de santral yerleşimli tümörler plevraya yayılım gösterebilirler. Plevral kalınlaşma ve sıvı birikimi plevral tutulum açısından en önemli bulgulardır. Sadece plevral kalınlaşmanın mevcut olduğu durumlarda, birçok benign olayda da plevral kalınlasma görüldügü için, olayı invazyon olarak degerlendirmek zordur. Pariyetal plevra invazyonu; ultrasonografiyle solunuma eşlik etmeyen ve hareketsiz lezyonun görülmesi ile tanınabilecegi gibi yine spiral BT ile inspiryum ve ekspiryumda alınan kesitlerde, lezyonun hareketine baglı hacim ve sekil değişiklikleri incelenerek de değerlendirilebilinir. Son yöntem daha çok göğüs duvarı invazyonu için yapılmaktadır. Plevral sıvı birikimi en fazla adenakorsinomlarda görülmektedir. BT ve MRG ile plevral sıvının özelliklerini belirlemek mümkün degildir (29). Uzak Metastazlar 17

18 Uzak metastazlar, evrelemede en önemli kriterlerden biri olup tümör varlığında belki de önce metastazların olup olmadığı saptanmalıdır. Primer tümör büyüklüğü ile metastaz arasında bir ilişki yoktur. Yani büyük kitlelerde metastaz görülmezken küçük kitlelerde yaygın metastazlar görülebilir. Hemotojen metastazlar sık olup beyin, karaciğer, sürrenal bezler, kemikler, karşı akciğer (hemotojen ve/veya lenfanjitik yolla) ve böbrekler akciğer kanserinin en sık metastaz yaptıgı organ ve bölgelerdir, ancak vücudun her yerine metastaz olabilir (29). Diğer Görüntüleme Yöntemleri Günümüzde hızla gelisen teknoloji ile spiral BT lerden daha hızlı çekim yapabilen, daha kaliteli ve multiplanar görüntülemeye izin veren multislice CT yaygınlaşmaya başlamıstır. Çok kesitli BT lerin geliştirilmesi hastalıkların teşhisi ve uygulanacak olan tedavi yaklaşımlarında büyük avantaj sağlamıştır. Bu teknoloji ile inceleme zamanının süresi çok kısalmaktadır. Ayrıca daha geniş anatomik hacimleri araştırmak kolaylasmaktadır. Diğer avantajlı yönleri ise, rutin olarak incelenen kesit kalınlıklarının 0.5 ve 1 mm ye kadar azalması, kontrast maddenin intravasküler konsantrasyonunu daha iyi göstererek arteriyel yada venöz fazların daha iyi saptanmasıdır (29-31). Pozitron Emisyon Tomografisi Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), invovo biyolojik, fizyolojik ve patolojik süreçlerin görüntülenmesine dayanan invaziv olmayan bir yöntemdir. Bu yöntemle pozitron yayan Cyclotron ürünü Flor-18 (F-18), Karbon-11 (C-11), Oksijen-15 (O-15) ve Azot-13 (N-13) gibi radyonüklidler kullanılarak görüntüler elde edilmektedir. PET in onkoloji, nöropskiyatri ve kardiyoloji gibi alanlarda kullanılma endikasyonu bulunmaktadır. Onkolojide yaygın olarak çalısılan alanlardan biri de akciğer kanserleridir. Akciger kanserlerinde gerek toraksın ve gerekse tüm vücudun tomografik görüntülemesi yapılabilmektedir (32). 18

19 Akciğer kanserlerinde çalısmalar daha çok KHDAK da yoğunlasmaktadır. En sık kullanılan radyofarmasötik, F-18 isaretli florodeoksiglukozdur. (FDG). Ancak C-11 Methionin ile de yapılan çalısmalar bulunmaktadır. F-18 FDG, tümör hücrelerinde glukoz kullanımının görüntülenmesini sağlayan bir radyofarmasötiktir (32-33). F-18 FDG ile yapılan çalısmalarda, PET in KHDAK inde kullanım endikasyonları şu sekilde sıralanmaktadır: *Soliter pulmoner nodülün benign-malign olarak ayırıcı tanısı, *Evreleme, *Tedaviye yanıtın değerlendirilmesi, *Tekrarlayan kanser odağının gösterilmesi, *Prognostik bilgi edilmesi, F-18 FDG kullanılarak yapılan çalısmaların temel alındığı meta-analizlerde; soliter pulmaner nodüllerin ayırıcı tanısında duyarlılık % 96,özgüllük % 70-80, dogruluk % 91 olarak bildirilmektedir. Mediastinal ve hiler lenf nodlarının invazyonunun gösterilmesinde genel olarak duyarlılık % 98, özgüllük % 92 ve % 91 olarak bildirilirken; BT de normal büyüklükte lenf nodu olan olgularda duyarlılık ve özgüllük sırasıyla % 73 ve 97, BT de normalden büyük lenf nodu olanlarda bu değerler % 95 ve %76 olarak rapor edilmektedir (33). Toraks dışı uzak metastazların gösterilmesinde duyarlılık ve özgüllük % 93 ve % 98 gibi yüksek oranlardadır. Sürrenal bez metastazlarının saptanmasında ise % 96 ve % 99 degerleri bu yöntemin duyarlılık ve özgüllük degerleri olarak sunulmaktadır (32-33). Laboratuvar Testleri Tüm hastalara tam kan sayımı ile birlikte alkalen fosfotaz, albumin, ALT, AST, GGT, total bilirübin, üre, kreatinin, LDH, Na, K, Ca içeren biyokimyasal testler ile elektrokardiyografi yapılmalıdır. Diğer testlerin rutin olarak yapılmasına gerek yoktur (19). 19

20 Çok çesitli moleküler ve biyolojik madde (CEA, sialik asit, Beta HCG, nöron spesifik enolaz, pro-grp gibi), akciğer kanserinin varlıgı, evrelemesi yada progresyonunu gösterebilmek amacıyla klinik çalışmalarda arastırılmıştır. Günümüzde akciğer kanserlerini erken evrede saptayabilecek yada hastalığın takibini etkileyebilecek özgül ve duyarlı bir tümör belirleyicisi ortaya konamamıstır ve rutin kullanımda önerilmemektedir (19,33,34). AKCİĞER KANSERLERİNDE EVRELEME Kanserli hastaları prognoz özelliklerine göre gruplayıp, tedavilerini planlama ihtiyacı bir evreleme sisteminin gelismesine yol açmıştır. İlk kez 1946 da Denoix tarafından önerilen TNM sistemi 1966 da International Unıon Aganist Cancer (UICC) ve1973 de American Joint Committee on Cancer (AJCC) tarafından akciger kanserlerine uyarlanmıştır. Bu iki farklı yaklaşım 1986 da AJCC ve UICC nin yıllık toplantılarında yeniden gözden geçirilip Uluslar arası Akciğer Kanseri Evreleme Sistemi adı altında tek bir sistem haline getirilmiştir (35). On yıldan beri kullanılmakta olan bu evreleme sisteminde Evre I, II ve IIA içindeki TNM alt gruplarının prognoz açısından oldukça heterojen oldugu gözlenmiştir. Evreleme sisteminin daha özgül hale getirilmesi amacıyla AJCC ve UICC nin 1996 yıllık toplantılarında da onaylanan yeni bir düzenleme yapılmıstır. (Tablo IV) Evre I ve II, T nin durumuna göre A ve B olarak ikiye bölünmüş, T3N0M0, T2N1M0 ile benzer prognoz özelliklerine sahip olması nedeniyle IIB ye alınmıstır. T4 kavramı içine yeni bir tanımlama (tümörle aynı lobda satelitlezyon) sokulmuş, tümörden farklı lobdaki satelit lezyon ise M1 içine dahil edilmiştir.(35) Evreleme sistemin skuamöz hücreli, adenokarsinom (bronkoalveoler dahil) büyük ve küçük hücreli olmak üzere akciğer kanserinin 4 ana tipinin yanısıra spesifik alt grubu belirlenmemiş indiferansiye karsinomlara da uygulanması önerilmiştir. Akciger kanserli hastaların evrelendirilmesinde, tedavinin planlanmasında ve etkinliğinin değerlendirilmesinde bölgesel lenf 20

21 bezlerinin durumu önemli bir faktördür. Lenf bezlerinin durumunu daha standart bir sekilde değerlendirmek amacıyla haritalar geliştirilmiştir. İlk olarak 70 li yıllarda Naruke ve arkadaşları tarafından geliştirilen harita, AJCC tarafından da kabul edilmiş; 1983 de American Thoracic Socity tarafından geliştirilen ikinci bir harita daha sonraki yıllarda Nort American Lung Cancer Study Group tarafından yeniden düzenlenerek yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Aslında birbirine oldukça benzeyen bu iki harita, çalısmaların sonuçlarını yorumlamada karışıklıklara yol açmıştır. AJCC ve Prognostic Factors TNM Committee of the UICC nin 1996 yıllık toplantılarında bu iki harita birleştirilmiş ve tek bir bölgesel lenf bezi haritası kullanılması önerilmiştir.(36) Evrelemede Özel Durumlar Multi-sentrik dağılım gösteren bronko-alveoler karsinomun evrelmesinde lezyonlar bir lobla sınırlı ise T4 den, birden fazla loba dağılmış ise M1 olarak değerlendirilir. Rekürren laringeal sinir invazyonu T4 kabul edilirken, rekürren laringeal sinir ayrıldıktan sonra vagus invazyonu (nadir bir durumdur ve genellikle semptom vermez) T3 olarak tanımlanır. Süperior sulkus tümörleri (sempatik ganglionların invazyonundan kaynaklanan Horner sendromu dahil) T3 kapsamında değerlendirilirken, brakiyal pleksusun rezeke edilemeyecek kadar geniş bir şekilde tutulmasından kaynaklanan gerçek Pancoast sendromu (Horner sendromu + C8-T1 düzeyinde agrı + kol, el ve parmak kaslarında atrofi) T4 kapsamına girer. Diyafragma veya toraks duvarının direkt olarak invazyonu T3 iken, tümörle komşuluk olmadan ortaya çıkan tutuşlar M1 olarak değerlendirilir. Visseral plevranın direkt invazyonu T2, pariyetal plevranın (malign sıvı olmadan) ise T3 olarak evrelendirilir. Eğer tümörle direkt komşuluk olmadan visseral veya pariyetal plevra tutuluşu varsa (malign sıvı olsun veya olmasın) T4 olarak değerlendirilir. 21

22 Tümörün diafragmayı da geçerek batın organlarını direkt olarak invaze etmesi T4 kapsamında değerlendirilir. Vertabraya komşu olan tümörlerde korteks ya da kostotransvers foramen invazyonu T4 olarak evrelendirilir. Radyolojik olarak vertebrada tümöre bağlı erezyon gösterilmediğinde, invazyon sadece çevre yumuşak dokuya (plevra, prevertebral fasiya veya periost) olabilir. Bu durumda tümör T3 kapsamında ele alınmalıdır. Ancak cerrahi ile periost invazyonu kanıtlanırsa lezyon patolojik T4 olarak evrelendirilir. Senkron tümör olarak değerlendirilen lezyonlar birbirinden bağımsız olarak ayrı ayrı evrelendirilir. Mediastene derin invazyon olmadan frenik sinir invazyonu T3 kapsamına girer. Mediastinal organlar tutulmadan sınırlı düzeyde sadece mediastinal plevra ve yağ dokusu invazyonu T3 olarak tanımlanır. Azigos veni invazyonu T3 olarak değerlendirilir.(37-40) 22

23 Tablo 4: TNM SINIFLAMASI PRİMER TÜMÖR (T) Tx: Primer tümörün belirlenememesi veya balgam ya da bronş lavajında malign hücrelerin tespit edilip görüntüleme teknikleri ya da bronskopi ile tümörün gösterilmemesi T0: Primer tümör belirtisi yok Tis: Karsinoma in situ T1: En genis çapı< 3 cm, akciger veya visseral plevra ile çevrili, bronskopik olarak lop bronsundan daha proksimale (ana bronşa) invazyon göstermeyen tümör. (örnegin: ana bronşda olmayan) T2: Tümörün aşağıdaki özelliklerden en az birine sahip olması: - En geniş çapı> 3 cm, - Ana bronş invaze ancak ana karinaya uzaklık>2 cm, - Visseral plevra invazyonu - Hiler bölgeye ulaşan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi yada obstrüktif pnömoni T3: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup göğüs duvarı (süperior sulkus tümörleri dahil), diyagrafma, mediastinal plevra, perikard gibi yapılardan herhangi birine direkt invazyon göstermesi; veya karinaya 2cm den daha yakın ancak karinayı tutmayan ana bronstaki tümör; veya bütün bir akciğeri kapsayan atelektazi veya obstrüktif pnömoni ile birlikte olan tümör T4: Tümörün herhangi bir büyüklükte olup mediasten, kalp, büyük damarlar, trakea özofagus, vertebral kolon, karina gibi yapılardan herhangi birini invaze etmesi; veya malign plevral veya perikardiyal sıvı ile birlikte olan tümör; veya tümörle aynı lob içinde satellit tümör nödül ve nödülleri 23

24 BÖLGESEL LENF NODU (N) Şekil 1: Bölgesel lenf nodu haritası (Mountain ve Dresler tarafından 1997 de yayınlanmıştır (20). American Thoracic Society ile National Cancer Institute North American Cooperative Lung Cancer Study Group tarafından Naruke nin 1978 deki haritasından uyarlanmıştır.) Nx: Bölgesel lenf bezlerinin degerlendirilememesi N0: Bölgesel lenf bezi metastazı yok N1: Aymı taraf peribronsiyal ve/veya aynı taraf hiler lenf bezlerine metastaz ve primer tümörün direkt yayılması ile intrapulmoner bezlerin tutulması N2: Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf bezlerine metastaz. 24

25 N3: Karsı taraf mediastinal, hiler, aynı veya karsı taraf supraklavikular veya skalen lenf bezi metastazı UZAK METAZTAZ (M) Mx: Uzak metastaz varlıgının degerlendirememesi M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var Tablo V. TNM ye göre evreleme EVRE 0 : T_S NO EVRE IA : T1N0M0 EVRE IB : T2N0M0 EVRE IIIB : T4NOM0 EVRE IIA : T1N1M0 T4N1M0 EVRE IIB : T2N1M0 T4N2M0 EVRE IIIA : T3N1M0 T1N3M0 T1N2M0 T2N3M0 T2N2M0 T3N3M0 T3N2M0 T4N3M0 EVRE IV : Herhangi bir T Herhangi N ve M1 Tüm bunlarla birlikte AJCC ve IASLC tarafından geniş uluslar arası veri tabanı baz alınarak akciğer kanseri evreleme sisteminde 2009 itibarı ile yeni düzenlemeler uygulandı. Yeni düzenlemeler TNM evreleme sistemindeki survi farklarına dayanarak yapıldı. Bu değişiklikler Tablo VI ve Şekil I de özet olarak verilmiştir(41). 25

26 Table VI T, N, M tanımlamaları Tanımlama altgrupları* T Primer tumor T0 : :Primer tümör belirtisi yok T1 : Tümör 3 cm,akciğer veya visseral plevrayla çevrili, lob bronşundan daha proximale invazyon bulgusu yok T1a :Tümör 2 cm T1a T1b: Tümör 2-3 cm T1b T2 : Tümör 3-7 cm veya : visseral plevra invazyonu, karinadan en az 2cm uzakta ana bronş tutulumu, hiler bölgeye uzanan ancak tüm akciğeri kapsamayan atelektazi/obstrüktif pnomoni T2a :Tümör 3-5 cm T2a T2b :Tümör 5-7 cm T2b T3: Tümör >7 cm; veya Gögüs duvarı, diyafragma, frenik sinir, mediastinal plevra veya pariatal perikarda direkt İnvazyonu Karinaya 2cm den daha yakın karinayı tutmayan tümör Tüm akciğeri kaplayan atelektazi/obstrüktif pnomoniyle birlikte olan tümör T4:Tümörle aynı lob içerisinde satellit nodul varlığı Tümörün herhengibir büyüklükte olup,kalp, büyük damarlar, trakea, rekürren larengeal Sinir, özefagus, vertebra cismi veya karina invazyonu göstermesi. Veya tümörle aynı tarafta fakat farklı lobda nodul varlığı N Bölgesel lenf nodları N0 :Bölgesel lenf nödu metastazı yok N1 :Aynı taraf peribronşial ve/veya perihiler lenf nodlarında metastaz ve tümörün direkt invazyonuna bağlı intrapulmoner lenf nodları tutulumu N2 : Aynı taraf mediastinal ve/veya subkarinal lenf nodu metastazı N3 :Karşı taraf mediastinal, hiler,karşı veya aynı taraf skalen veya supraklavikular lenf nodu metastazı M Uzak metastaz M0 :Uzak metastaz yok M1a :Karşı akciğerde nodül Veya plevral nodül veya malign plevral yayılımla birlikte olan tümör M1b :Uzak metastaz M1b Special situations 26

27 TX, NX, MX T, N, veya M durumu değerlendirilmemiştir. Tis :in situ kanser Plevral effüzyonlar eğer sitolojik olarak negatif,nonhemorajik, transuda vasfında ise tümorün yayılımına bağlı olduğu düşünülmez. 27

28 28

29 29

30 30

31 Şekil I:KHDAK evrelemesi KHDAK de UZAK METASTAZ ARAŞTIRMA ENDİKASYONLARI Akciğer kanserli hastaların yaklaşık 1/3 ü uzak metastaza bağlı semptomlar gösterir. Beyin, karaciğer, sürrenal bezler, kemikler, kemik iliği, karşı akciğer(hematojen ve/veya lenfanjitik yolla) ve böbrekler en sık metastaz görülen organ ve bölgeler olmakla birlikte, vücudun her yerine metastaz olabilir (42). Metastatik hastalığın araştırılması ayrıntılı öykü, fizik inceleme ile uygun laboratuar testlerini gerektirir. Spesifik bulguların varlığı klinisyeni daha ileri testlerin yapılması konusunda yönlendirebilir. Belirgin kilo kaybı (%10 dan fazla), ciddi anemi,ecog performans durumunun 2 veya daha kötü olması gibi özgül olmayan bulgular da metastatik hastalık şüphesini uyandırmalıdır (1,43). İki metaanalizde yeni tanı almış akciğer kanserli olgularda klinik bulgular ile rutin beyin BT, abdominal BT ve kemik sintigrafisi sonuçları karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada da kapsamlı klinik değerlendirmenin negatif olduğu durumlarda ileri evreleme testlerinde metastatik hastalık bulma olasılığının düşük olduğu saptanmıştır. Pozitif klinik bulguların varlığı ise ileri incelemelerin yapılmasını gerektirmektedir (1). ACCP nin bu konudaki önerileri ise; (44) Öneri 1 Bilinen veya şüpheli akciğer kanseri olan ve tedaviye uygun hastalarda; üst abdomeni de içeren (karaciğer ve sürrenal bezleri) kontrastlı toraks BT çekilmelidir. Öneri 2 Kontrastlı BT de kısa çapı 1 cm den büyük lenf bezi olan ve operasyon düşünülen olgularda primer tümörün kesin tedavisinden önce mediasten değerlendirilmelidir. Öneri 3 Klinik IA akciğer kanserli hastalarda mediastinal değerlendirme ve ekstratorasik evreleme için PET taraması düşünülmelidir. 31

32 Öneri 4 Klinik IB IIIB akciğer kanserli hastalarda mediastinal değerlendirme ve ekstratorasik evreleme için PET taraması yapılmalıdır. Primer tümörün cerrahi rezeksiyonundan önce, mediastendeki PET pozitif lenf nodlarına ileri tetkik uygulanmalıdır. Öneri 5 Primer tümörün cerrahi rezeksiyonundan önce, mediastendeki PET pozitif lenf nodlarına ileri tetkik uygulanmalıdır. Öneri 6 Bilinen veya şüpheli akciğer kanseri olan ve tedaviye uygun hastalarda; mediasten evrelemesi için Toraks MR rutin olarak kullanılmamalıdır. Öneri 7 Bilinen veya şüpheli akciğer kanseri olan ve tedaviye uygun hastalarda klinik değerlendirme yapılmalıdır. Kilo kaybı (>%10), lokal kemik ağrısı, kemiklerde hassasiyet, nörolojik semptomlar ya da bulgular (başağrısı, senkop, epileptik atak, ekstremite güçsüzlüğü v.b), 1 cm periferik LAP, Ses kısıklığı, vena kava süperior sendromu (VCSS), hepatomegali, yumuşak doku kitlesi, önceden olmayan anemi, Ca, ALP, AST, ALT, GGT yüksekliği. Öneri 8 Anormal klinik bulguları olan hastalar ekstratorasik metastaz için taranmalıdır. En uygun yöntem semptomlara yönelik tarama yapılmasıdır (ör: Beyin BT/MR, tüm vücut PET taraması veya kemik sintigrafisi ve Batın BT). Öneri 9 Klinik evresi IIIA ve IIIB olan hastalarda negatif klinik değerlendirme olsa bile rutin ekstratorasik metastaz taraması yapılmalıdır. Birisi randomize kontrollü olan, iki yeni çalışmada, metastatik hastalığa ait semptom ya da bulgusu olmayan yeni tanı almış KHDAK li hastalarda metastaz araştırmasının rutin olarak yapılmasının birçok gereksiz torakotomiyi önleyebileceği saptanmıştır (3,45). 32

33 Adrenal bez metastazı: Adrenal bez metastazlarının çoğu semptomsuz olmaları nedeniyle toraks BT adrenal bezleri de kapsayacak şekilde çekilmelidir. Genel populasyonda adrenal adenomlar % 2-10 oranında görülür ve tipik olarak homojen, iyi sınırlı, çapı 3 cm den küçük lezyonlardır. BT de yağ içeriğine (<-10 HU) bağlı olarak düşük atenüasyonları ile tanınabilirler. Magnetik görüntüleme (kimyasal shift / opposed phase imaging) ve PET tekniğindeki yeni gelişmeler ile adrenal adenomların metastazlardan ayrımı perkütan biyopsiye gerek kalmadan sağlanabilir (1,43). Ancak BT veya MR da yağ içermeyen kuşkulu adrenal kitlelerde BT veya USG eşliğinde ince iğne aspirasyon biyopsisi uygulanmalıdır (1, 42). Preoperatif KHDAK li hastalarda yapılan bir çalışmada genişlemiş adrenal bezlerin metastatik hastalıktan çok adenoma bağlı olduğu gösterilmiştir (1). Akciğer kanserinin tüm evre ve hücre tiplerini içeren 1000 den fazla hastadan oluşan bir meta-analizde metastaz sıklığı (% 6.9) adenomlardan (%2.1) daha fazla bulunmuştur. BT de adrenal bezlerin dahil edilmesi minimum ekstra zaman, BT kesiti ve radyasyon dozu gerektirmekte olup, kontrast madde uygulaması gerekmektedir (43). Karaciğer metastazı: Akciğer kanserlerinde karaciğer metastazları genellikle hastalığın ilerlemiş dönemlerinde ve %1-35 oranında görülür. Semptom ve bulguları iştahsızlık, epigastrik ağrı, sertleşmiş ve sıklıkla nodüler yüzeye sahip karaciğer büyümesidir. Sarılık ve asit daha az sıklıkta görülür. Karaciğer enzimleri (AST, ALT, ALP ve LDH) genellikle ileri dönemlerde artar (46). Toraks BT çekilirken adrenal bezlere kadar kesit alındığında karaciğer de kısmen taranmaktadır. Eğer toraks BT, karaciğer ve adrenal bezleri tam olarak kapsamıyorsa, üst batın BT ya da USG çekilmelidir (47). Çoğu karaciğer lezyonları benigndir (kist, hemanjiom gibi) ve bu lezyonların metastatik tümörden ayırt edilmesinde kontrast madde kullanımı gerekmektedir. Standart kontrastlı BT daha fazla tarama zamanı ve daha çok radyasyon dozu gerektirdiğinden, klinik değerlendirme negatif ise önerilmemektedir. Bununla 33

34 birlikte helikal ya da spiral BT toraks ve tüm karaciğerin daha kısa tarama süresinde değerlendirilmesini sağlar. Bir seride klinik bulgu ve semptomu olmayan KHDAK olgularının %3 ünde BT de karaciğer metastazı saptanmıştır. Diffüz izodens metastatik tutulumda BT yalancı negatif olabilir. Bu olgularda USG ve MR yardımcı olmaktadır(48). Metastatik hastalık şüphesi olan karaciğer lezyonlarında klinik endikasyon varsa perkütan biyopsi önerilmektedir (49). Beyin metastazı: Tanı aşamasında akciğer kanserli olguların %10 unda santral sinir sistemi metastazları bulunmaktadır ve % lik diğer bir grupta da hastalık seyri sırasında gelişmektedir. Beyin metastazları sıklıkla kafatası, leptomeninksler ve beyin parenkiminde görülür.batı ülkelerinde popülasyondaki sıklığından dolayı akciğer kanserleri, beyin parenkiminde yer alan kitlelerin % a varan oranlarıyla en sık karşılaşılan primer tümör odağıdır. Beyin parenkim metastazlarının yaklaşık %80-85 i supratentorial bölgede, sıklıkla da frontal loblarda görülmektedir. Serebellar metastazlar ise olguların % inde saptanmaktadır. Beyin metastazı saptanan akciğer kanseri olgularının çoğunluğu küçük hücreli karsinom olup bunu büyük hücreli karsinom, adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom izler. Beyin metastazları en sık radyolojik olarak apikal ve periferik yerleşimli kanserlerde saptanır (46). Santral sinir sistemi metastazlarından kaynaklanan semptomlar ve bulgular; baş ağrısı, bulantı, kusma, mental durumda bozulma, halsizlik, jeneralize epilepsi ve genel düşkünlük halidir. Daha az sıklıkla tek taraflı hemiparezi gibi fokal nörolojik bulgular, fokal epilepsi, kraniyal sinir patolojileri, serebellar fonksiyonlarda bozulma veya afazi saptanır (46). Çeşitli çalışmalardan elde edilen verilere göre klinik değerlendirmenin negatif olduğu durumlarda beyin metastazı hastaların %3 ünden azında bulunmuştur. Buna rağmen bazı araştırmacılar evrelemede rutin beyin BT çekilmesini önermektedir, çünkü asemptomatik bir hastada pozitif BT bulgusu gereksiz torakotomiyi önleyebilir (50, 51). Ancak beyin BT, beyin sapını çok iyi görüntüleyememektedir ve beyin BT de özellikle tek lezyon saptanan olguların %11 inde BT nin yanlış pozitif sonuç verdiği bildirilmiştir 34

35 (1, 48). BT de birden çok, çevresel kontrast tutan lezyonların metastaz için daha yüksek pozitif prediktif değeri vardır (52). Bu nedenle beyin BT sadece pozitif klinik bulgusu (baş ağrısı, nöbet) olan yeni tanı almış KHDAK li hastalara ya da başka bir yerde metastatik hastalık saptanmamış ancak yaygın hastalığı düşündüren nonspesifik bulguları (belirgin kilo kaybı, ciddi anemi) olan hastalarda önerilmektedir (1). Belirgin nörolojik bulgulara rağmen BT nin normal olduğu durumlarda kontrastlı MR en duyarlı yöntemdir. Beyin MR özellikle gadolinium kontrast infüzyonu ile çekildiğinde, küçük metastatik lezyonları göstermede BT den daha hassastır (48). Spinal kord basısı bulguları olan hastalarda direkt grafi çekilmeli, buradaki bulgulara ve lokalizazyona göre MR, tercih edilecek yöntem olmalıdır (42). National Comprehensive Cancer Network ün (NCCN) algoritminde kombine tedavilerin gündeme geldiği lokal ileri hastalarda asemptomatik olsa da (özellikle N2 olmak üzere Evre III te) rutin kraniyal MR ve kemik sintigrafisi çekilmesi önerilmektedir (42). Fakat bazı çalışmalarda bu, sağkalım bağlamında klinik olarak anlamlı bir fark değildir(53). Çalışmalar MR ın metastazlı hastalarda ek lezyonları tanımladığını gösterse de MR ın BT ye göre beyin metastazı olan daha çok hasta tanımladığına dair bir çalışma yoktur. Bu yüzden beyin BT, beyin metastazını değerlendirmede kabul edilebilir bir modalitedir. Eğer primer lezyon T1N0M0 dan daha ileri evrede ise kontrastlı kranial MR, KHDAK li ve cerrahi olarak rezektabl torasik hastalıklı hastaların %22 sinde beyindeki asemptomatik ve kanıtlanabilir metastazları tanımlayabilir (54). Fakat negatif klinik değerlendirme bulguları olan KHDAK hastalarının evrelemesinde rutin MR kullanımı günümüze kadar henüz yeterli biçimde çalışılmamıştır (55). Kemik metastazı: Akciğer kanserlerinde, otopsi serilerinde kemik metastazı sıklığı %25 tir. Kemik metastazlarının %80 inden fazlası aksiyal iskelettedir. Vertebralar, pelvis,kostalar ve femur en sık tutulan kemiklerdir. Kemik metastazları akciğer kanserinin ilk bulgusu olabilir. Kemik invazyonu ile ağrı 35

36 arasındaki ilişki belirsizdir, birden fazla kemik lezyonu bulunan olgularda ağrı bulunmayabilir, aksine radyolojik yöntemlerle metastaz saptanmayan olgularda ciddi ağrı bulunabilir (46). Akciğer kanserleri, solid tümörlere bağlı kemik metastazları sonucu oluşan kırıkların %10 undan sorumludur (46). Kemik metastazlarının en sık klinik bulguları kemik ağrısı, patolojik kırık ve/veya serum alkalen fosfataz ve kalsiyum düzeyi yüksekliğidir. Bu bulgulardan herhangi birinin KHDAK li hastalarda saptanması kemik sintigrafisi için kesin endikasyondur. Ek olarak metastaz odağı saptanmayan, nonspesifik metastatik hastalık bulgusu olanlarda da kemik sintigrafisi çekilebilir. Sintigrafide birden fazla metastaz ile uyumlu belirgin aktivite artışı saptanırsa, daha ileri bir inceleme yapılmasına gerek kalmaz (1). İzole ve kuşkulu alanlar direkt grafiler ile doğrulanmalıdır. MR, sintigrafinin pozitif, direkt grafilerin negatif olduğu olgularda metastazları ortaya koyabilmektedir. MR ile malign lezyonları enfeksiyon,osteoporotik vertebra kolapsı, dejeneratif kemik değişiklikleri gibi benign olaylardan ayırt etmek mümkündür. Yapılan çalışmalarda sintigrafinin negatif olduğu durumlarda bile MR ile vertebra metastazları saptanabilmektedir (42). Kesin tanıyı koymak için biyopsiye nadiren ihtiyaç duyulur (1). Yeni tanı almış KHDAK li hastalarda negatif klinik değerlendirme durumunda metastatik hastalık bulunma olasılığı düşüktür ve ileri inceleme gerekmemektedir. Fakat klinik değerlendirmede anormal bulgular saptanırsa ileri inceleme gereklidir. Son yıllarda kullanımı yaygınlaşan PET-BT, kemik sintigrafisine tercih edilmeye başlanmıştır. PET ile gösterilemeyen semptomatik kemik ağrısı varsa kemik sintigrafisi yapılması çeşitli rehberler tarafından da önerilmektedir. Akciğer kanserli 53 hastada yapılan nonrandomize bir çalışmada PET incelemesinin kemik sintigrafisine üstün olduğu bulunmuştur. PET ile yanlış negatiflik ortaya çıkmıştır. Cerrahi olarak rezeke edilebilecek bir akciğer kanseri varlığında, kemik sintigrafisi veya PET ile bulunan kemik lezyonlarının histolojik veya diğer radyolojik incelemelerle (direkt grafi, BT, MRG gibi) doğrulanması gerekir (56, 57). 36

37 MATERYAL VE METOD Çalışmamız Ocak 2008 Haziran 2009 tarihleri arasında, Süreyyapasa Gögüs Hastalıkları ve Gögüs Cerrahisi Egitim Araştırma Hastanesinde yapıldı.çalışmaya akciğer kanseri tanısı konulan 117 hasta alındı. Çalışma retrospektif ve prospektif olarak planlandı ve uygulandı. OLGU SEÇİMİ Merkezimiz Gögüs hastalıkları klinikleri ve onkoloji kliniginde yatan hastaların klinik dosyaları incelenerek KHDAK tanısı alan olgular saptandı. Bunlardan metastaz taraması yapılarak organ metastazı olan olgular seçilerek çalımaya alındı. Akciğer kanserli olgular alınırken: -ileri evre metastaz yapmış KHDAK li olgular alındı. Çalışma dışı bırakılan hastalar: Genel durum bozukluğu, ailesi veya hastanın kendisine bağlı nedenlerle, klinik ve radyolojik olarak akciğer kanseri düşünüldüğü halde tanı konulamamış hastalar, küçük hücreli akciğer kanseri tanısı alanlar, hastanede tanı için yatışı sırasında ölenler, daha önce akciğer kanseri öyküsü olanlar, primeri başka bir organ olarak değerlendirilen, metastatik akciğer tümörü tanısı alan hastalar, çalışmaya alınmadı. 37

38 ÇALISMA PLANI Çalışmaya alınan tüm hastalara, akciğer kanseri tanısı aldıktan sonra, aynı hekim tarafından olmak üzere klinik olarak metastaz ile ilişkili semptom ve bulgular sorgulandı, fizik muayenesi yapıldı.hastanın, tam biyokimyası alındı, uzak metastaz taraması istendi. Tablo 7 de tanımlanan şekilde organa spesifik bulgular ve tablo 8 de tanımlanan şekilde organ spesifik olmayan bulgular sorgulandı. Bu veriler hastalar için hazırlanan ayrı ayrı dosyalara kayıt edildi. Hemen sonrasında tarama amacı ile kemik sintigrafisi, kontrastlı beyin MR veya BT, batın ultrasonografisi, daha önce çekilmemiş ise kontrastlı toraks BT ve/veya hastaların bir kısmına da yapılabiliyor ise PET-BT çektirildi. Sonuçlar birbirinden habersiz olan radyolog ve nükleer tıp uzmanları tarafından değerlendirildi. Herhangi bir lokalizasyonda metastaz saptanan hastalar onkolojiye sevkedildi. Potansiyel operabl olarak değerlendirilen tüm hastalar cerrahi konseyde görüşülerek operabilitesi için karar verildi. Hastaların ctnm i kontrastlı toraks BT ve FOB ile, uluslararası TNM evreleme sistemi kullanılarak en az iki hekim gözetiminde belirlendi. BT de kısa çapı 1cm ve üzerinde olan lenf nodları patolojik kabul edildi. Tüm olgularda sorgulanan organ spesifik klinik bulgular tablo 7 de gösterilmiştir. Laboratuar sonuçlarının normal referans değerleri aralığı esas alınmıştır. 38

39 Tablo 7: Organ spesifik klinik faktörler (bulgular, semptomlar, laboratuar bulguları) Organ Beyin Abdome n (Karaciğ er adrenal için ) Kemik ve Semptomlar Nörolojik semptomlar (baş ağrısı, baş dönmesi, yürürken denge bozukluğu,kişilik değişikliği) Karın ağrısı veya hassasiyeti, hepatomegali, artmış AST (>40), ALT (>60),GGT(>50), Alkalen fosfataz (>126) Lokal kemik ağrısı, kemik hassasiyeti, patolojik fraktür, serum ALP (>126) ve Ca yüksekliği (>10.3) Tablo 8: Organ nonspesifik klinik faktörler Nonspesifik >%10 kilo kaybı, ECOG performans durumu Olguların 65 ve üzeri olgular yaşlı 65 yaş ve altı olgular ise genç olarak sınıflandırıldı. Hastalar yaş, sigara içimi, T, N evresi, histolojik tip, performans, metastaz yerlerine açısından sınıflandırıldı. İstatistiksel Çalışmalar Sonuçların değerlendirilmesinde SPSS 11.0 versiyon programı kullanılmıştır. Yaşam analizi için Kaplan Meier testi oranların karşılaştırılmasında ise Ki kare testi kullanılmıştır. 39